口服降糖药治疗及进展.ppt

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1、糖尿病口服降糖药治疗进展 个体化治疗及安全性,糖尿病指南更新及变迁,1,降糖药的发展及作用靶点,2,2型糖尿病的个体化治疗及药物的合理应用,主要内容,3,3,2型糖尿病的病理生理学 对临床管理的影响,糖尿病的病理生理学和疾病管理历史沿革:,对诊疗指南的影响1 血糖控制和相关并发症1-3 认为血糖越低越好1,2,4,探讨最佳治疗方案5 探讨最佳治疗时机4,5 针对合并症的治疗5 平衡安全性和获益5,1980s-2000s: 严格控制血糖和治疗创新的时代,2013 及以后: 再探索治疗安全性和个体化治疗的时代,1. Handelsman Y, et al. Endocr Pract. 2011;1

2、7(Suppl 2):1-53. 2. Stratton IM, et al. BMJ 2000;321:405-12. 3. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72; 4.International Diabetes Federation (IDF). Available at: http:/www.idf.org/webdata/docs/ GGT2D%2006%20Glucose%20control%20levels.pdf. Accessed 9 March 2012. 5. American Diabet

3、es Association. Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11-S63.,支持标准化诊疗指南的应用,2005,2007,2008,2010,IDF ADA/EASD,CDS,CDS,ADA/EASD,强化治疗,强化治疗、个体化治疗,指南更新：从强化治疗到个体化治疗,2012,IDF ADA/EASD,二线并列选择,2012年ADA/EASD的2型糖尿病血糖管理联合立场声明,Inzucchi SE et al. Diabetologia. 2012 Jun;55(6):1577-96.,一线选择,AACE Comprehensive Diabetes Ma

4、nagement Algorithm, Endocr Pract.2013;19(No.2) Copyright 2013 AACE,2013 AACE血糖控制路径 DPP-4抑制剂成为一线选择,2019/2/14,CDS2010与2013指南治疗路径比较,2013版指南内容,2010版指南内容,二线备选,二 线,糖尿病指南更新及变迁,1,降糖药的发展及作用靶点,2,2型糖尿病的个体化治疗及药物的合理应用,主要内容,3,3,口服降糖药治疗,高血糖的药物治疗多基于纠正导致人类血糖升高的两个主要病理生理改变 -胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损,口服降糖药治疗,糖尿病的医学营养治疗和运动治疗 是控制 型糖

5、尿病高血糖的基本措施 在饮食和运动不能使血糖控制达标时 应及时采用包括口服药治疗在内的药物治疗,口服降糖药治疗, 型糖尿病是一种进展性的疾病。在 型糖尿病的自 然病程中，胰岛细胞功能随着病程的延长而逐渐下降， 胰岛素抵抗的程度变化不大。因此，随着 型糖尿病病 程的进展，对外源性的血糖控制手段的依赖逐渐增大。 临床上常需要口服药物及口服药和注射降糖药（胰岛素、 - 受体激动剂）的联合治疗。,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,12,降糖治疗: (美国国内批准的药物) 糖尿病治疗药物学上的里程碑,1982-5,1995,2001,1922,1950s,199

6、6,2003,磺脲类,人胰岛素,赖脯胰岛素,格列奈类 - AGI,甘精胰岛素,格列酮类,门冬胰岛素,2005,二甲双胍,2007,2009,2013 ,降糖治疗,组织效应,多组织,利格列汀,EQW,Data derived from http:/ from Cheng AY, Fantus IG.CMAJ. 2005;172:213226.,15,DPP-4抑制剂 选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平,SGLT2抑制剂 抑制葡萄糖重吸收，增加尿糖排出,双胍类药物,主要药物：盐酸二甲双胍 作用机制：减少肝脏葡萄糖输出 改善外周胰岛素抵抗 降糖效力：HbA1c 下降 1%-

7、1.5%,双胍类药物,其他作用： 减少肥胖 2型糖尿病患者心血管事件和死亡率 降低体重 不良反应: 胃肠道反应 乳酸酸中毒（罕见）,双胍类药物,注意事项 与胰岛素或促分泌剂联合使用可能增加低血糖的风险 禁用于肾功能不全*、肝功能不全、严重感染、严重缺氧或接受大手术的患者 使用碘化造影剂时，应暂时停用,肾功能不全：血肌酐水平男性133umol/L（. ） 女性124umol/L（. ） 或肾小球滤过率45ml.min-1.1.73m2),磺脲类药物,主要药物 格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲 作用机制：刺激胰岛细胞分泌胰岛素 降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.5%,磺脲类药物

8、,不良反应 使用不当可导致低血糖，特别在老年患者和肝、肾功能不全者 体重增加 注意事项 肾功能轻度不全者可选用格列喹酮 依从性不好者可选择每日一次服用的药物,噻唑烷二酮类药物,主要药物： 罗格列酮、吡格列酮 作用机制： 促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性 降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.5%,噻唑烷二酮类药物,不良反应: 体重增加、水肿 增加心衰风险 单独使用不导致低血糖，但与胰岛素或促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险 注意事项 与骨折和心力衰竭风险增加相关 有心力衰竭纽约心脏学会（）心功能 分级级以上、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限. 倍及严重骨质疏松和有骨折病史的患者应

9、禁用本类药物,格列奈类药物,主要药物 瑞格列奈、那格列奈 作用机制及特点 刺激胰岛素的早期分泌 吸收快、起效快和作用时间短 格列奈类药物可以在肾功能不全的患者中使用 降糖效力：HbA1c 下降 1.0%1.5% 不良反应: 可引发低血糖，但低血糖频率和程度较磺脲类药物轻,- 糖苷酶抑制剂,主要药物 阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇 作用机制 抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖 适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者 降糖效力：HbA1c 下降 0.5%0.8%,- 糖苷酶抑制剂,不良反应: 胃肠道反应 合用-糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡

10、萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差,GLP-1受体激动剂作用机制,肠道 GLP-1 释放,无活性 GLP-1 (9-36),进餐,活性 GLP-1 (7-36),GLP-1受体激动剂,26,二肽基肽酶-4（DPP-4）,GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用,GLP-1受体激动剂的作用,27,有胰腺炎病史的患者禁用此类药物,GLP-1多靶点作用，抑制食欲，延缓胃排空,GLP-1: 胰高血糖素样肽-1,食物摄入,胃肠道,GLP-1,Drucker DJ. Cell Metab 2006; 3:15365. Ludwig DS. J Am Med Ass

11、2002;287: 241423. Dunning BE, Gerich JE. Endo Rev 2007;28:253-83.,肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 经允许引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16

12、：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag.,29,ADA 艾塞那肽体重减轻*，昂贵，经验很少,ADA 由于临床数据有限 DPP-4抑制剂仅作为特定患者的特定选择,ADA/EASD共识 GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂与传统药物均为二线药物的选择,IDF餐后高血糖指南 新型降糖药物DDP-4抑制剂和GLP-1衍生物显著降低餐后血糖漂移和HbA1c,2007,2011,IDF的T2DM指南 DDP-4 抑制剂为二线选择，GLP-1受体激动剂为三线选择,AACE指南： GLP-1受体激动剂、DDP-4抑制剂为仅次于二甲双胍的优选药物； 绿色标识 副作用很少或可能有益,肠促

13、胰素在指南地位的历史变迁,*百泌达没有获得治疗肥胖的适应证，体重改变为临床试验中的次要终点,DPP-IV抑制剂,主要药物 西格列汀、沙格列汀、维格列汀、 利格列汀和阿格列汀 作用机制 通过抑制- 而减少- 在体内的 失活，使内源性- 的水平升高 - 以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌 降糖效力：HbA1c 下降 0.4%0.9%,列汀类药物抑制DPP-4酶提高活性GLP-1水平,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;

14、Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,肠道 GLP-1 释放,无活性 GLP-1 (9-36) GIP,进餐,活性 GLP-1 (7-36) GIP,DPP-4 抑制剂：列汀类药物,DPP-4,GLP-1 类似物,GLP-1 t1/2=1-2 分钟 GIP t1/2=5-7 分钟,葡萄糖浓度依赖性调节血糖,作用机制,DPP-IV抑制剂,注意事项: 单独使用- 抑制剂不增加低血糖发生的风险 - 抑制剂对体重的作用为中性或增加 沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病变、胰腺炎及胰腺癌发生的风险 在有肾功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应注意按

15、照药物说明书来减少药物剂量。在有肝、肾功能不全的患者中使用时利格列汀不需要调整剂量,肝糖 输出增加,DPP4抑制剂,1）DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40 2）Diabetes Care. 2006;29:26322637. 3) Diabetes Care. 1998;21:13011305. 4）Ann Intern Med. 2002;137:2533. 5）J Clin Invest. 2001;108:11671174,胰高糖素抑制不足 细胞功能异常,慢性细胞 功能衰竭,胰岛素分泌不足 细胞功能异常,

16、二甲双胍,胰岛素抵抗,胰岛功能异常,针对病理生理缺陷,DPP- 4抑制剂：2型糖尿病治疗新选择,DPP 4抑制剂（列汀类）,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40,胰岛素抵抗,胰高糖素 抑制不足 细胞 功能失调,胃肠道吸收 葡萄糖,慢性细胞 功能衰竭,胰岛素 分泌不足 细胞 功能异常,二甲双胍 格列酮类,磺脲类 格列奈类,-糖苷酶 抑制剂,36,常用列汀类药物比较,1.利格列汀片中文说明书 2.盐酸西格列汀片中文说明书 3.维格列汀片中文说明书 4.沙格列汀片中文说明书 5.阿格列汀片中文说明书,DPP-4抑制剂与

17、GLP-1类似物的差异,37,糖尿病指南更新及变迁,1,降糖药的发展及作用靶点,2,2型糖尿病的个体化治疗及药物的合理应用,主要内容,3,3,长期的血糖控制达标 降糖药物如何合理应用？,根据糖尿病患者的临床特点,1型、2型、LADA、其它类型？ 病情程度各异（FBS，PBS，HbA1C） 胰岛素抵抗程度不一（超重，肥胖） 胰岛素分泌缺陷程度不一（IRT） 病程不一（初发还是长程） 可能存在并发症（肾功能不全，肝损，CVD、DR、DPN）,2012年ADA-EASD立场声明： 药物选择考虑五大因素,Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Apr 20.,药物

18、选择考虑因素 疗效(HbA1c) 低血糖 体重 不良反应 花费,根据患者的血糖情况,空腹血糖升高主要是由于肝糖异生以及肝糖输出增加，而基础胰岛素可以有效降低肝糖异生以及肝糖输出，从而有效控制空腹血糖。 在空腹血糖得到有效控制后，可以根据患者餐后血糖水平的情况选择合适的方法进行餐后血糖的管理。,* 主要针对PPG管理的药物：-糖苷酶抑制剂、格列奈类、餐时胰岛素或短效GLP-1受体激动剂,2011中国成人T2DM HbA1c控制目标专家共识： 血糖控制目标应个体化,中华内分泌代谢杂志中华医学会内分泌学分会 2011,中国成人2型糖尿病HbA1c目标值建议,不主张笼统推荐成人2型糖尿病的HbA1c控

19、制目标， 根据病情分层，将患者分为6类，建议相对合理的HbA1c值,Ismael-Beigi F. Ann Intern Med. 2011;154(8):554-559.,诊疗指南2013 个体化控糖目标,HbA1c 目标,心血管疾病、低血糖风险、年龄是 个体化治疗考虑的关键因素,患者的态度和期望 的治疗结果,糖尿病病程,主要的合并症,资源及支持系统,严格,宽松,Inzucchi SE, et al. DIABETES CARE 2012. published online April 19,根据降糖药的作用靶点 -降糖药的选择应有针对性,47,Management of hyperglyc

20、emia in type 2 diabetes: a patient centered approach. Diabetes Care. 2012;35:1364-78.,2012ADA/EASD立场声明-强调联合治疗,* 胰岛素：通常是指基础胰岛素,常用口服降糖药疗效与安全性综合比较,Inzucchi SE, et al. Diabetologia 2012;55(6):1577-96 Brunetti L,et al. P T. 2012 Dec;37(12):687-96 .中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志.2012;28(4):261-265.,中国2型糖尿病防治指南（20

21、13年版）,新版指南对DPP-4抑制剂的推荐由“二线备选治疗路径”变化为“二线主要治疗路径”,中华糖尿病杂志2014年7月第6卷第7期447页,血糖控制疗效和安全性的平衡,有效性（高血糖） 疗效最大化,安全性（低血糖、体重、心血管）,不同作用机制 降糖药物联合,血糖控制,合理配伍,副作用最小化,安全与疗效间寻找支点,个体化联合,规避已知药物联合的风险,今后的方向,现今糖尿病治疗存在的问题及今后的发展趋势,目前的问题,餐后血糖控制不理想 体重增加 低血糖风险增加 各种药物各自的局限性 细胞功能的进行性丧失,持久有效控糖 低血糖风险小 不增加或减轻体重 改善细胞功能，延缓糖尿病并发症进展,2型糖尿病患者当生活方式干预不能有效控制血糖时，应尽早开始药物治疗 降糖药物的作用靶点不一，传统降糖药物未能覆盖所有治疗靶点 根据病情/血糖特点/药物作用靶点选择不同类型降糖药物个体化治疗,当一种药物不能有效控制血糖时应选择联合用药，可优势互补，有效控制血糖达标,小 结,52,谢 谢,