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1、CHAPTER.4 Reaction of Asymmetric Synthesis or Reaction of Chiral Synthesis Selected and settled by Guo-Fang LI 课程名称:有机合成 教师:李国防 职称:讲师 商丘师范学院化学系 简介:不对称合成的地位和产生的背景 (1)不对称合成的地位 瑞典皇家科学院2001年10月10日宣布，本年度诺贝 尔化学奖授予三位科学家，他们是: 美国孟山都公司的威廉 S诺尔斯 （William S.Knowles) 日本名古屋大学的野依良治 （Ryoji Noyori) 美国斯克里普斯研究所的夏普雷斯 （K
2、.BarrySharpless) 以表彰他们在不对称催化反应研究领域取得的突出 贡献。 不对称催化氢化反应 不对称催化反应 不对称环氧化反应不对称双羟基化反应 诺尔斯发明 野依良治发展 夏普雷斯发现并发展 拓展（合成手性物质） OVER BACK BACK BACK 这三位科学家的成就在于找到了有机 合成反应中的高效手性催化剂和立体 选择性反应的方法，可以高效、方便 地合成手性分子的单一异构体。他们 在发展不对称催化反应方法的同时也 促进了化学工业和制药工业的进展， 以满足人们的健康需求。 (2)不对称合成产生的背景 不对称催化反应的产物是手性分子 手性是自然界的普遍特征。 构成自然界物质中的
3、一些手性活性 分子虽然从原子组成来看是一模一 样，但其空间结构完全不同，它们 构成了实物和镜像的关系，和人照 镜子一样，也可以比作左右手的关 系，所以叫手性分子。 在生命的产生和演变过程中， 自然界往往对一种手性有所偏 爱，如自然界存在的糖为D-构 型，氨基酸为L-构型，蛋白质 和DNA的螺旋构象又都是右旋 的。所以，手性药物、农药等 化合物两个异构体表现出来的 生物活性往往是不同的，甚至 是截然相反的。 镇静作用强烈致畸作用 反应停 （halidomide，-苯肽茂二酰亚胺，塞利多米 ） 镇静作用 强烈致畸作用 4.1 Introduction and Review (一)Conceptio
4、n (1)Reaction of Asymmetric synthesis 通过反应把分子中的一个对称的结构单元转化为不 对称的结构单元，称之为不对称合成。 J.D. Morrision在反应物分子整体中的一个对称的结 构单位被一个试剂转化成一个不对称的单位，而产 生不等量的立体异构体产物 若产物是一对对映体，当R构型的产物大于S构型 的产物时，%ee 为 当S构型的产物大于R构型的产物时，%ee 为 （2）对映体过量百分率(%ee); 简称ee值 （3）光学纯度百分率（%O.P） 反应物1+反应物2产物1(R)+产物2(S) 若(R) (S)若 (R) B 时，立体选向百分率 为 当 B A
5、 时，立体选向百分率 为 反应物 +试剂 *1.手性反应物 *2.手性试剂 *3.手性溶剂 *4.手性催化剂 *5.在反应物中引入手性 产物 催化剂 溶剂 （二） 不对称合成常采用的方法 (三)不对称合成的主要反应类型 A. 不对称催化氢化及其它还原反应 B. 不对称烷基化 C. 醛醇缩合 D. 不对称Diels-Alder反应 E. 不对称环氧化 4.2 手性反应物的不对称合成 (1) 非手性化合物在非手性条件下生成外消旋体。 为什么总得外消旋体 一个分子在对称环境下反应, 不可能有选择性。(左旋体与 右旋体过渡态能量相同, 反应活化能相同, 反应速率相同) 。 (2) 由手性化合物进行不对
6、称合成 构象分析 中间体自由基构象能 结果：产物为不等量的非对映体，且S,R-占优势。 (3) Acyclic Carbonyl Groups Review: Comprehensive Org. Syn., Vol.1, 4975. -Crams Rule P81-90 J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 5828. Empirical and no mechanistic interpretation is imposed on model. J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 2748. (cheletion-controlled additi
7、on) -Prelog P77-80 Helv. Chim. Acta, 1953, 36, 308. (1,3-inducton) - Felkin (or Felkin-Ahn) model Tetrahedron Lett., 1968, 2199, 2205 Tetrahedron Lett., 1976, 155, 159. Nouv. J. Chim., 1977, 1, 61. (a.) Prolog Rule 已具有一个手性中心的化合物与非手性试剂之间进行 不对称合成反应的经验规律。 具有对称结构的潜手性基团( 如 C=C， CO ，CN一等)，当其与非手性试剂作用时，只能导致
8、 生成等量立体异构体。倘若通过一定的反应在潜手性 基团附近预先引入一个手性中心，则当该基团与进攻 试剂发生反应时，将受所引入的手性中心的影响，进 攻试剂主要从位阻较小的一边进攻，从而实现不对称 合成反应。这就是所谓Prolog规则。 Example HOC*SML代表手性醇，S、M、L分别代表与手征性 碳相连的小、中、大三种不同的基团。 Prolog探讨了醇的手性部分与最后生成物之间的构型 关系。他指出在该反应的产物中居优势的立体异构体 的构型与引入的手征性醇的构型有关，酮酸酯的最 稳定构象是两个羰基彼此处于反式共平面的位置，并 认为 C一O原子亦处于该平面上，即 P79 Prolog mod
9、el ,作为一种经验性规则， Prolog 从分子的 构象出发解释了产生的某一立体异构体的原因：当羰基经与 格氏试剂加成而还原时，由于空间位阻的关系，试剂的优势 进攻部位是力求避开原来手性醇中的最大基团(即L)，而从中 等大小的基团(即S,M )一方接近分子。Application:被用于手 性醇构型的测定 , “苯基乳酸法”。该手性醇的构型必然与居 优势的苯基乳酸的构型相同。 b. Crams Rule Cram 规则的研究对象其手性中心为反应物分子所固 有,且该手性中心与潜手性基团紧紧相邻(1,2-位)，其反 应属于1，2诱导不对称加成。Prolog规则的研究对 象其反应物本身原来并不具有
10、手征性中心，系借助与 手性试剂(如上述的手性醇)的作用获得手性，且该手性 中心与潜手性基团处于1, 4位，反应属于l，4-诱导不 对称加成。 Cram 研究的对象是具有一个与羰基紧相邻的手征性中心的无环 化合物的加成反应依据手性碳原子上所连接基团的性质不同 ，Cram等人用三种不同的模型(开链式模型,环式模型,偶极式模 型 )来描述反应进程个立体化学控制的途径。 1.开链式模型 - Empirical Model 模型适用于手性碳原子上连接基团为烃基的不饱和羰基化合 物的加成反应(如应用氢化物和醇铝的还原反应,格氏试剂的反应 等)。根据这一模型，假定反应物发生反应时的构象为羰基居于 M与S之间
11、(这时官能团周围位阻最小)，则试剂必然更易于从S的 一边接近羰基，这样生成的产物将成为主要产物。 Example 1 Johnson, J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 6225. Example 2 P82-83 2.环式模型 开链式模型中，立体选择性的大小除与 -碳原上连接烃基 的大小有关外，还与试剂的基团大小有关。例P83 表4-2 开链模型并不适应在催化剂作用下的催化还原以及手性-碳 原子上接有-OH,-OR,-NH2等能与试剂络合的基团的化合物。可 用环式模型, -OH,-OR,-NH2等基团可与羰基氧原子形成氢键， 试剂将从含氢键的环的位阻较小的方向进攻羰基
12、。其优势产物 的形成可表示为： 环式模型中影响立体选择的因素颇为复杂，既与手性碳上 连接甚团的空间效应有关，又与其电子效应有关。再者， 反应试剂、溶剂、温度等还将不同程度地影响着反应，但 总的说来与形成环式过渡状态的活化能有关。 Example -氨基苯丙酮的还原 该反应经由五员环的过渡态，产物以赤式为主，倘若将-氨基 经酰化处理必然使结合能力降低难以形成环式过渡态，于是- 酰胺基就作为L基团而形成开链式过渡态。产物将以苏式为主 。 3. 偶极式模型Cornforth规则 当-手性碳原子上连接一个电负性很大的原子或原子团(如卤素 等)时，由于与羰基氧原子所带部分负电荷的相互排斥作用，因 此两强
13、极性基团处于反式共平面成为优势的构象. Example 3-氯丁酮的还原 point 反应究竟采取何种模型，虽然主要取决于反应物中-手性碳 原子上连接基团的空间效应与电子效应，但是这些描述反应立体 化学进程的模型又不是绝对的，模型之间可能相互竞争。还需指 出的是 Cram和Cornforth规则仅适用于动力学控制的反应，即 分离得到的产物是受反应速度制约的，而非反应后由于平衡形成 的更为稳定的产物(热力学控制)。 c. 手性脂环酮的不对称合成反应 1. Hammond假定 过渡态与反应物、中间体和产物之间的关系通过结构与能量 加以联系。他认为如果真正分子和过渡态的能量相近，则它们的 几何形象也
14、彼此相近。 推论，反应物环上的取代基和试剂的体积均较大时，反应 物的几何构象将起主导作用；否则是产物的几何形象起主导作用 。 （试剂接近有利） (产物稳定性有利) Example 1. 4叔丁基环己酮的还原 P89 Example 2.樟脑还原为异龙脑P89 由于在樟脑分子中，六元环被碳桥固定，无法翻转。有碳桥的一 边位阻很大，尽管进攻试剂的体积有大小之别，但都更易于从位 阻较小的一边(即碳桥的对面)进攻羰基，于是异龙脑均成为主要 产物。当进攻试剂体积很大时，则该反应的立体选择性更强，异 龙脑几乎为单一产物。 4.3 非手性反应物的不对称合成反应 A.手性试剂的应用 B. 手性催化剂的应用 C
15、.非手性分子通过引入手性基团进行不对称合成 Example1. 手性试剂的应用, 奎宁碱烷氧基氢化 铝锂LiAlH3(OQ)*还原苯乙酮： Example2. a. 手性催化剂的应用, P95-99 b. 手性Rh-二茂铁基膦络合物催化的丙烯酸的不对称氢化 Hayashi, Ito, 1987. “增强底物功能团与手性配体之间的亲和性相互作用可以提高立体选择性” “手性氨基二茂铁” 烯烃烯烃配体溶剂剂时间时间 (h)产产物e.e.%构型 2a1aTHF/MeOH (90/10)303a98.4(S) 2a1aTHF/MeOH (80/20)203a97.6(S) 2a1ai-PrOH203a9
16、7.0(S) 2a1aMeOH53a95.8(S) 2a1bTHF/MeOH (80/20)203a97.9(S) 2a1cTHF/MeOH (80/20)303a98.1(S) 2a1dTHF/MeOH (80/20)303a98.2(S) 2b1aTHF/MeOH (80/20)403b97.4(S) 2c1aTHF/MeOH (80/20)403c96.7(S) 2d1aTHF/MeOH (80/20)653d97.3(S) E-4a1ai-PrOH1005a97.3(2S,3R) E-4b1aTHF/MeOH (80/20)1005b92.1(2S,3R) 由手性二茂铁基瞵-铑配合物催
17、化的三取代丙烯酸的不对称氢化 Kang, 1998 Rh(COD)2BF3 / (R,R)-FerroPHOS / H2 / 2 atom, 2030 oC 脱氢氨基酸， e.e. % 99.9% 空气稳定性 c. 钴络合物催化的，-不饱和酯的不对称氢化 3. 非手性分子通过引入手性基团进行不对称合成 一个分子的构象决定了某一试剂接近分子的方向。 第二部分：外消旋体的拆分 外消旋体可以分为三类： 按照分子间的亲和力差异 1. 外消旋化合物：相反的对映体之间 同种类 分子之间，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对 ，从而形成外消旋化合物。 2. 外消旋混合物：当同类分子之间在晶体中有 较大的亲和力
18、时，它们可分别结晶成（）或 （）对映体的晶体。 3. 外消旋固体溶液: 当一个外消旋体的相同构 型分子和相反构型分子之间的亲和力差别不大时， 其分子排列是混乱的。 *区别三者的简便方法： 利用它们的熔点图或溶解度图, 在三者中 分别加一些纯的对映体： * 外消旋化合物：混和熔点下降 *外消旋混合物：混和熔点上升 *外消旋固体溶液: 熔点不起明显 的 变 化 *常用的拆分方法 ： 晶体机械分离法 形成和分离非对映立体异构体 微生物或酶作用拆分法 色谱分离法 等等 （一）晶体机械分离法 原理: 某些外消旋混合物中的（） 和（）对映体自发的一宏观晶 体分别析出。当这些晶体键的去便可 被看出来时，那么
19、在放大镜的帮助下 借助镊子之类的工具来分离。 适用范围：外消旋混合物，且两对映 体晶体的区别可被看出来 优缺点：过于繁琐，且不能应用于外 消旋化合物和外消旋固体溶液 (改良后)接种结晶拆分法 ： 原理：在外消旋混合物饱和溶液中，用两 对映体之一的晶体或其他旋光性化合物晶 体小心接种并适当冷却，则其中一种对映 体的晶体便会结晶析出 适用范围：外消旋混合物 优点：将该法与重结晶等其他方法合用可 获得较好的分离效果 晶种结晶法 例：DL氯霉素的母体氨基醇的 拆分 10g DL氨基醇和1g D氨基醇溶解于 100ml 80C水中，冷却至20度后析出D氨 基醇1.9g，然后，将母液在加热至80C，并 加
20、少量水让体积保持100ml，再溶解2g DL 氨基醇于其中，冷却至20C，析出氨基醇 2.1g，分批连续地溶解DL氨基醇，可交替 地分离出D氨基醇和L氨基醇。 （二）形成和分离对映立体异构体的拆分 原理：当对映体的酸或碱（）A和（ ）A分别和旋光性的碱或酸（）B 作用后，形成非对映体的两种盐（） A（）B和（）A（）B。由 于两种非对映体的盐的溶解呈现出颇为明 显的差别，于是可以用结晶重结晶的方 法来分离，然后将得到的晶体分解从而得 到所需的物质 适用范围：外消旋混合物，外消旋化合物 ，外消旋固体溶液 *拆分剂所必须具备的几个条件 1. 拆分剂和被拆分的物质的化合物必须容易 形成，且又容易被分
21、解成原来的组分 2. 所形成的非对映立体异构体，至少二者之 一必须能形成好的晶体，并且两个非对映异构体 在溶解度上有可观的差别。 3. 拆分剂应尽量达到旋光纯态 4. 拆分剂必须是廉价的或容易制备的，或在 拆分完成之后，能够容易地和接近于定量地回收 *实例分析： w外消旋乳酸的拆分： DL乳酸吗啡碱（摩尔比 1 ：1） H2 O 加热，溶解，冷却 吗啡碱D（）乳酸 盐 吗啡碱L（）乳酸盐 D91.8度，Yd 95 D92.7度 （晶体，滤出） （母液） 1. 重结晶 2. 氨水 氨水 吗啡碱 D乳酸胺 吗啡碱 L乳酸胺 （回收） 1. 脱色 2. CaCl2 （回收） D乳酸钙 草酸 L（）-
22、乳酸锌 D（）乳酸 D6.83度 m.p. 25.8C , 2.67度 Yd 50% (三)微生物或酶作用下的拆分 原理: 利用酶是专一性的手性催化剂来使 其中一个对映体分解从而只剩消另一个异 构体达到分离的目的。 一般采用的酶使猪肾酰化酶I,它可催化除 天门冬氨酸外的所有普通氨基酸的N-乙酰 化衍生物的不对称水解;而对于天门冬氨酸 必须用猪肾酰化酶II才能奏效。 这些酶的缺点之一是很不稳定，在使用时 要制备新鲜的制剂才能起作用。 例： （ N乙酰DL丙氨酸 ） 猪肾酰化酶I （在母液中，用离 子交换法分离提纯） 1.乙酸乙酯提取 2.非酶促的酸水解 生物拆分法实例 柱层析法图示 （）-A 洗
23、脱液 手性物质 （四）色谱分离法的拆分 A. 柱色谱拆分法 ： 吸附剂：用手性的化合物，如淀粉、蔗糖粉 、乳糖粉等。 非对称的吸附剂与一个被拆分的外消旋体中 的（）分子和（）分子， 分别地形 成存在稳定性差别的、具有非对映立体异构关系的 两种吸附物，其中之一被吸附得比较牢固，而另一 个比较松弛，因此在洗提得过程中，后者比较容易 通过吸附剂柱而先被洗脱，于是可以达到拆分外消 旋体的目的。 B. 配位竞争拆分法: 使含旋光性氨基酸残基的非对称 离子交换树脂（固定的配位体）与 或 离子配位，即生成所谓的“配位体 交换树脂”。这种配位体交换树脂的固定 配位体可以部分地和有倾向地与D-或L- 氨基酸（活动的配位体）发生配位体交 换作用，于是可以用来拆分DL-氨基酸 。 C. 纸色谱拆分法： 纤维素具有手性的结构，因此纸色谱分离 法也可以被用于外消旋体的拆分。 D. 气相色谱拆分法： 气相色谱拆分法和普通的柱色谱拆分法在 基本原理上没有大的差别，它们的不同主要是 ：在气相色谱法中，用气体（氢气、氦气等） 作为携带体，进行气化的被拆分物的扩散和洗 脱，而在一般的色谱法中，用液体（各种溶剂 ）作为被拆分物的携带体。