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1、药物研究与开发,药物作用的物理化学原理,杜松 博士 2008-10-26,药物的物理化学性质,是药物（制剂）设计与筛选的重要依据 是否在人体内充分发挥疗效 选择合适的剂型 合适的制备工艺,基本研究内容,固体药物性质 晶体（多晶型）：同一种元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多晶现象。 无定形： 药物的溶解与分配 溶解度 油水分配系数 解离平衡常数,固体药物性质晶体特性,晶体（crystal）：是固体药物内部结构中的质点（原子、离子、分子）在空间有规律的周期性排列。 无定形体（amorphism），或称非晶体。 固体药物内部结构中质点无规则排列的固态物质。,(a)
2、晶 体 （b）非晶体,晶体特性,晶体的自范性 晶体具有自发地生长成为一个结晶多面体，即以平面作为与周围介质的分界面，称此性质为晶体的自范性。 晶体的外表具有整齐、规则的几何外形,无定形体则无此种特征。 晶体的各向异性与均匀性 各向异性：由于晶体内部质点在各个方向上排列的距离不同，其性质也表现出差异 例如：晶体的光学性质如折射率、电学性质如导电系数、力学性质如弹性系数等在不同方向上具有不同的数值，称此为晶体的各向异性。无定形体是各向同性。 均匀性：在宏观情况下，晶体中每一点上的物理性质与化学组成均是一致的。例如各部分的密度，微观结构上的基本单位（晶胞）在空间排列的规律也是一致的。 晶体的对称性
3、内部结构是质点在空间按一定几何形式有规律的排列,晶体的点阵结构,晶体中点阵划分出的空间格子称为晶格（crystal lattice），空间格子是由一个一个并置的完全等同的小平行六面体所组成，此小六面体称为晶胞。,晶胞示意图,晶体的七个晶系：按对称性高低分为三个晶族,十四种空间点阵型式,十四种空间点阵型式,固体药物：形态改变的原因和影响,结晶 过程 （研磨，粉碎， 润湿，冷冻干燥）,形状和粒径,多晶型,溶剂/水合物,过滤过程 粉末流动 可压性 溶出速度 生物利用度,晶态（crystal form）,晶癖（crystal habit）是生长着的结晶因结晶条件(溶媒、杂质等) 的影响,使分子不能均匀
4、地达到各结晶面,从而产生不同的外形。 Acicular (针状) prismatic (棱柱) tubular (平板)等 同一晶系的结晶,外观可呈现不同的形状(晶态) 药物性质不发生改变,而多晶型则是由于结晶内部构造的分子排列不同而产生，二者有本质的不同。,多晶型（polymorphism）,结晶内部构造的分子排列不同而产生 性质发生改变 熔点 溶解度,研究多晶型的意义,不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异 从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥 药物多晶型现象的研究已经成为日常控制药品生产及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部
5、分 了解药物的多晶现象及其性质，将有助于解决下列问题： 保证在制备和贮存过程中药物的物理、化学稳定性； 提高生物利用度,减少毒性,增进治疗效果； 保证每批生产药物间的等效性； 改善药物粉末的压片性能； 防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响外观质量,药物多晶型对固体制剂的药效与生物利用度的影响,1.药物多晶型与药效关系：同一药物由于晶型不同可引起药效不同， 如广谱驱虫药甲苯咪唑有A、B、C三种晶型，C型为药用有效型，A为无效晶型，B型尚未经药理实验。因此药典中规定用红外光谱检测A型含量不得超过10%。 无味氯霉素A型为无效晶型，B型为有效晶型，各国药典同样规定用红外光谱检测晶型A不得超过10
6、%。 西咪替丁药物有A、B、C、Z、H等多种晶型，仅A型最有效，而有的产品是其它晶型，所以影响药物制剂的疗效。 无定型的新生霉素混悬剂，口服吸收良好，疗效高，若改为结晶型，疗效降低或无效。 因此在固体制剂制备过程中，必须控制条件，保证有效晶型不转化或控制在一定的含量以内。,多晶型对药效的影响,多晶型的溶解度和溶出速率不同，从而影响药效,螺内酯 （spironolactone ）,Form1：溶解在丙酮中，温度接近熔点，几小时内降温至0度。熔点205,Form2: 溶解在丙酮,二氧六环或氯仿中，溶剂几星期内自然蒸发。熔点210,对乙酰氨基酚（paracetamol）,Form1：室温下热力学稳定
7、，比较容易从水 或其他 溶剂中结晶。但不适合直接压片， 需要和辅料混合制粒后压片。 单斜晶系 monoclinic,Form2：制备较困难。但比较适合直接压片 正交晶系 orthorhombic,二者可以转化,药物溶剂化物（水化物）,药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物，称假多晶型（pseudocrystalline forms），亦称为溶剂加成物。 若结合的溶剂分子是水，则称为水合物。溶剂分子在假多晶型结构中直接影响晶体内的空间排列。 雌二醇可与全部30种溶剂生成加成物； 氨苄青霉素有无水晶型与三水合物； 头孢来星可与多种溶剂如水、甲酰胺、甲醇、乙腈、乙酸、乙酸甲
8、醇、乙醇水等生成溶剂化物。,图1四环素型及型给药200mg 图2 四环素型及型 于兔十二指肠后得血药浓度-时间曲线 于人工肠液pH7.5,37时的溶解曲线,四环素的两种水化物型（3H2O）与型（2H2O）间有显著差异,多晶型研究手段,IR 热分析 差示扫描量热法(differential scanning calorimeter, DSC) 热重分析(thermogravimetric analysis, TG) X-射线衍射（XRD）,光程差为CB+BD，而CB=BD=dsin,（Bragg衍射公式）,计数管衍射仪示意图 S样品架；C计数器；R记录仪；P测角圆台；A放大器,王哲清.药物多晶型
9、与有效性J中国医药工业杂志, 2005 ,36(7):442-445,抗焦虑药候选化合物N-3880多晶型的XRD，DSC和TG的测定,药物的溶解度,溶解度（solubility）：,三聚氰胺,三聚氰胺：纯白色单斜棱晶体，无味，密度1.573gcm3 (16)。常压熔点354（分解）；快速加热升华，升华温度300 溶于热水，水溶性 3g/L (20 )，微溶于冷水，极微溶于热乙醇，不溶于醚、苯和四氯化碳，可溶于甲醇、甲醛、乙酸、热乙二醇、甘油、吡啶等,溶解过程,溶解度，分配系数对药效的影响,水是生物体系的基本溶剂（血液，体液，细胞浆液），药物的理化性质要求： 亲水性：药物要转运扩散至血液需要溶解在水中，即要求有一定的水溶性 亲脂性：药物要通过脂质的生物膜（细胞器、线粒体和细胞核的外膜等）需要一定脂溶性,油水分配系数,测定方法,摇瓶法,解离常数（pKa）,酸碱质子理论,Stomach pH 1 Lumen of intestine pH 6.6 Blood plasma pH 7.4,pKa测定方法,电位滴定法 分光光度法,溶解度法,