Chapter_现代药物化学.ppt

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1、,人们常常把肿瘤与癌症混为一谈，认为肿瘤就是癌症，癌症就是肿瘤，其实两者有根本的不同。 肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤两类，恶性程度介于两者之间的又称为“交界瘤”，所以肿瘤不等于癌症。 恶性肿瘤共有1000多种，共分两大类，即癌与肉瘤。命名原则是根据发生部位和组织来源，在其名称后面加上“癌”字或“肉瘤”字样的均为恶性肿瘤。因此，恶性肿瘤也不都叫“癌”。 癌与肉瘤的区分在临床上有很大的意义。癌多见于40岁以上的中老年人，淋巴系转移常见；而肉瘤则多发于年轻人，多见血行转移（血管瘤等）。,肿瘤性增生与非肿瘤性增生的区别,肿瘤细胞增生一般是单克隆性的。 瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能，并在不同程度上失去

2、了分化成熟的能力。 肿瘤生长旺盛，并具有相对的自主性，即使致瘤因素已不存在，仍能持续生长。 每个肿瘤细胞都含有引起其异常生长的基因组的改变。 肿瘤性增生不仅与机体不协调，而且有害。 非肿瘤性增生一般是多克隆性的。 增生的细胞具有正常的形态、代谢和功能，能分化成熟，并在一定程度上能恢复正常的结构和功能。 非肿瘤性增生有一定的限度，增生的原因一旦消除后就不再继续。 非肿瘤性增生或者反应性增生有的属于正常新陈代谢所需的细胞更新；有的是针对一定刺激或损伤的防御性、修复性反应，对机体有利。,肿瘤的生长方式和扩散,1.肿瘤生长的生物学 局部浸润和远处转移是恶性肿瘤最重要的特点，是恶性肿瘤致人死亡的主要原因

3、。 一个典型的恶性肿瘤的自然生长史可以分为几个阶段： 一个细胞的恶性转化转化细胞的克隆性增生局部浸润远处转移,2.肿瘤的生长方式,肿瘤可以呈膨胀性生长、外生性生长和浸润性生长。 1）膨胀性生长： 是大多数良性肿瘤所表现的生长方式，肿瘤生长缓慢，不侵袭周围组织，往往呈结节状，有完整的包膜，与周围组织分界明显，对周围的器官、组织主要是挤压或阻塞的作用。 一般均不明显破坏器官的结构和功能。 因为其与周围组织分界清楚，手术容易摘除，摘除后不易复发。,2）外生性生长： 发生在体表、体腔表面或管道器官（如消化道、泌尿生殖道）表面的肿瘤，常向表面生长，形成突起的乳头状、息肉状、菜花状的肿物，良性、恶性肿瘤都

4、可呈外生性生长。 恶性肿瘤在外生性生长的同时，其基底部也呈浸润性生长。 外生性生长的恶性肿瘤由于生长迅速、血供不足，容易发生坏死脱落而形成底部高低不平、边缘隆起的恶性溃疡。,3）浸润性生长： 为大多数恶性肿瘤的生长方式。 由于肿瘤生长迅速，侵入周围组织间隙、淋巴管、血管，如树根之长入泥土，浸润并破坏周围组织，肿瘤往往没有包膜或包膜不完整，与周围组织分界不明显。 临床触诊时，肿瘤固定不活动，手术切除这种肿瘤时，为防止复发，切除范围应该比肉眼所见范围大，因为这些部位也可能有肿瘤细胞的浸润。,3肿瘤的扩散,是恶性肿瘤的主要特征。 具有浸润性生长的恶性肿瘤，不仅可以在原发部位生长、蔓延（直接蔓延），而

5、且可以通过各种途径扩散到身体其他部位（转移）。 （1）直接蔓延： 瘤细胞沿组织间隙、淋巴管、血管或神经束浸润，破坏临近正常组织、器官，并继续生长，称为直接蔓延。 例如晚期子宫颈癌可蔓延至直肠和膀胱，晚期乳腺癌可以穿过胸肌和胸腔甚至达肺。,（2）转移：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管、体腔，迁移到他处而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤，这个过程称为转移。 良性肿瘤不转移，只有恶性肿瘤才转移，常见的转移途径有以下几种： 1）淋巴道转移：上皮组织的恶性肿瘤多经淋巴道转移； 2）血道转移：各种恶性肿瘤均可发生，尤多见于肉癌、肾癌、肝癌、甲状腺滤泡性癌及绒毛膜癌； 3）种植性转移：常见于腹腔器官的癌

6、瘤,4.恶性肿瘤的浸润和转移机制,（l）局部浸润 浸润能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤内血管形成对肿瘤的局部浸润都起重要作用。 局部浸润的步骤： 1）由细胞粘附分子介导的肿瘤细胞之间的粘附力减少； 2）瘤细胞与基底膜紧密附着； 3）细胞外基质降解。在癌细胞和基底膜紧密接触48小时后，细胞外基质的主要成分如蛋白多糖和胶原纤维可被癌细胞分泌的蛋白溶解酶溶解，使基底膜产生局部的缺损。 4）癌细胞以阿米巴运动通过溶解的基底膜缺损处。癌细胞穿过基底膜后重复上述步骤溶解间质性的结缔组织，在间质中移动。到达血管壁时，再以同样的方式穿过血管的基底膜进入血管。,（2）血行播散,转移的发生并不是随机的，具有明显的

7、器官倾向性。 血行转移的位置和器官分布，在某些肿瘤具有特殊的亲和性，如肺癌易转移到肾上腺和脑，甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨，乳腺癌常转移到肝、肺、骨。 产生这种现象的原因还不清楚，可能是这些器官的血管内皮上有能与进入血循环的癌细胞表面的粘附分子特异性结合的配体，或由于这些器官能够释放吸引癌细胞的化学物质。,单个癌细胞进入血管后，一般绝大多数被机体的免疫细胞所消灭，但被血小板凝集成团的瘤细胞团则不易被消灭，可以通过上述途径穿过血管内皮和基底膜，形成新的转移灶。,肿瘤的病因学和发病学,中国医疗的特色是既有西医又有中医。现在发病率高，我国病例数相当庞大，有资料显示占全世界病例数的55%. 肿瘤

8、在本质上是基因病。 各种环境和遗传致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害，从而激活原癌基因和（或）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化。 被转化的细胞先多呈克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质化），从而获得浸润和转移的能力（恶性转化），形成恶性肿瘤。,1肿瘤发生的分子生物学基础,（l）癌基因 1)原癌基因、癌基因及其产物 癌基因是具有潜在的转化细胞的能力的基因。由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称为原癌基因。原癌基因可被多

9、种因素激活。 原癌基因编码的蛋白质大都是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，如血小板生长因子（PGF），纤维母细胞生长因子（FGF），表皮细胞生长因子（EGF），重要的信号转导蛋白质（如酪氨酸激酶），核调节蛋白质（如转录激活蛋白）和细胞周期调节蛋白（如周期素、周期素依赖激酶）等。,2）原癌基因的激活 原癌基因的激活有两种方式： 发生结构改变（突变），产生具有异常功能的癌蛋白。 b.基因表达调节的改变（过度表达），产生过量的结构正常的生长促进蛋白。 基因水平的改变继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。 引起原癌基因突变的DNA结构改变有： 点突变、染色体易位、

10、 基因扩增。突变的原癌基因编码的蛋白质与原癌基因的正常产物有结构上的不同，并失去正常产物的调节作用。 通过以下方式影响其靶细胞： 生长因子增加；生长因子受体增加；产生突变的信号转导蛋白；产生与DNA结合的转录因子。,（2）肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长，其功能的丧失可能促进细胞的肿瘤性转化。 肿瘤抑制基因的失活多是通过等位基因的两次突变或缺失的方式实现的。 常见的肿瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神经纤维瘤病1基因（NFl），结肠腺瘤性息肉基因（DCC）和Wilms瘤基因(WT1）等。 P53基因异常缺失包括纯合性缺失和点突变，超过50的肿瘤有P53基因的突变。尤其是结肠癌

11、、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突变更为多见。,（3）凋亡调节基因和DNA修复调节基因 调节细胞进入程序性细胞死亡的基因及其产物在肿瘤的发生上起重要作用，如bcl2可以抑制凋亡，bax蛋白可以促进凋亡，DNA错配修复基因的缺失使DNA损害不能及时被修复，积累起来造成原癌基因和肿瘤抑制基因的突变，形成肿瘤，如遗传性非息肉性结肠癌综合征。,（4）端粒和肿瘤 端粒随着细胞的复制而缩短，没有端粒酶的修复，体细胞只能复制50次。肿瘤细胞存在某种不会缩短的机制，几乎能够无限制的复制。实验表明，绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。 （5）多步癌变的分子基础 恶性肿瘤的形成是一个长期的多因素形成的分阶段

12、的过程，要使细胞完全恶性转化，需要多个基因的转变，包括几个癌基因的突变和两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节和DNA修复基因的改变。,1）化学致癌物引起人体肿瘤的作用机制很复杂。 少数致癌物质进入人体后可以直接诱发肿瘤，这种物质称为直接致癌物； 而大多数化学致癌物进入人体后，需要经过体内代谢活化或生物转化，成为具有致癌活性的最终致癌物，方可引起肿瘤发生，这种物质称为间接致癌物。 放射线引起的肿瘤有：甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等,2环境致癌因素及致癌机制,2）直接作用的化学致癌物： 这些致癌物不经体内活化就可致癌，如烷化剂与酰化剂。 A，亚硝胺类，这是一类致癌性

13、较强，能引起动物多种癌症的化学致癌物质。在变质的蔬菜及食品中含量较高，能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤。 B，多环芳香烃类，这类致癌物以苯并芘为代表，将它涂抹在动物皮肤上，可引起皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中； C，烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等； D，氯乙烯，目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潜伏期一般在15年以上； E，某些金属，如铬、镍、砷等也可致癌。,（2）物理致癌因素 离子辐射引起各种癌症。长期的热辐射也有一定

14、的致癌作用，金属元素镍、铬、镉、铍等对人类也有致癌的作用。临床上有一些肿瘤还与创伤有关，骨肉瘤、睾丸肉瘤、脑瘤患者常有创伤史。另一类与肿瘤有关的异物是寄生虫。 （3）病毒和细菌致癌 1）RNA致瘤病毒：通过转导和插入突变将遗传物质整和到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞发生转化，存在两种机制致癌：急性转化病毒慢性转化病毒。 2）DNA致瘤病毒：常见的有人类乳头状瘤病毒（HPV）与人类上皮性肿瘤尤其是子宫颈和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌发生密切相关。流行病学调查乙型肝炎与肝细胞性肝癌有密切的关系。幽门螺杆菌引起的慢性胃炎与胃低度恶性B细胞性淋巴瘤发生有关。,3影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制,

15、(1)遗传因素 1）呈常染色体显性遗传的肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤。一些癌前疾病，如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等本身并不是恶性疾病，但恶变率很高。这些肿瘤和癌前病变都属于单基因遗传，以常染色体显性遗传的规律出现。其发病特点为早年（儿童期）发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。 2）呈常染色体隐性遗传的遗传综合征如Bloom综合征易发生白血病和其他恶性肿瘤；毛细血管扩张共济失调症患者易发生急性白血病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外线照射后易患皮肤基底细胞癌和磷状细胞癌或黑色素瘤。这些肿瘤易感性高的人群常伴有某种遗传性缺陷，以上三种遗传综合征均累及DNA

16、修复基因。 3）遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素更为重要。决定这种肿瘤的遗传因素是属于多基因的。目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等。,肿瘤的治疗,随着对肿瘤本质认识的不断深入，更由于肿瘤局部治疗方法的停滞不前，恶性肿瘤逐渐地被看成为一种全身性疾病。 由此而来，肿瘤治疗观念便发生了明显的转向，肿瘤综合治疗观应运而生。,肿瘤综合治疗是指： 根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围(病期)和发展趋势，有计划地，合理地应用现有的治疗手段，以期大幅度地提高治愈率。 肿瘤治疗学研究显示出多学科的合作与补充，肿瘤的治疗也已进入综合治疗的时代。肿瘤综合治

17、疗中的根本思想是系统论中各组分相加的和大于各组分的代数和作为肿瘤综合治疗的组分，手术、化疗、放疗及生物治疗，依照不同病例特点，进行有机组合，以期达到最佳的治疗效果。人们在综合治疗癌瘤时，大多先切除原发病灶，再辅以化疗，这不仅有利于病情分期，同时又可防止那些对化疗不敏感肿瘤手术切除的时机。但对睾丸、肛门、喉咽等部位的肿瘤，人们尝试做过术前化疗，显示出化疗的效果。辅助化疗是指在采取有效的局部治疗后，针对微转移癌灶，为防止复发转移而进行的化疗。,化疗药物分类,按作用靶点分： 以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等 直接作用于DNA 干扰DNA和核酸合成 以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等 按作用机

18、制和来源分 生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 来源 抗肿瘤金属化合物,机制,生物烷化剂,也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： 烷化剂属细胞毒作用，故而对增殖较快的骨髓、消化道粘膜等正常组织产生抑制，产生严重的副反应。 易产生耐药性,烷化剂的分类,目前该类药物，按化学结构分 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物,一、氮芥类,1.盐酸氮芥* N-甲基-N-(2-氯乙基)

19、-2-氯乙胺，盐酸盐 性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏） pH7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.05.0 临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。,作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质 根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥,脂肪氮芥作用机制 氮原子碱性较强，-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 烷基化过程是S

20、N2 (双分子亲核取代反应),对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。,2表示双分子；N(nucleophilic的字首）表示亲核的；S(substitution的字首）表示取代,氧氮芥 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性,芳香氮芥 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。 作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应,苯丁酸氮芥 美法仑 氮甲* 瘤可宁 溶肉瘤素,用其钠盐，水溶 引入氨基酸，以 降

21、低毒性 性好，易吸收 期达到靶向作用 提高作用选择性,二、乙撑亚胺类,合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。 某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用,塞替派 硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，不能口服，需静脉注射。 代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前药。 与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。 是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。,三、亚硝基脲类,结构特征： 具有-氯乙基亚硝基脲的结构单元 -氯乙基的较强亲脂性，

22、使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等 具有最广谱的抗肿瘤作用 N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化 作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）,1.卡莫司汀（卡氮芥） 命名：1,3-双（-氯乙基）-1-亚硝基脲 性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液,2.洛莫司汀 3.司莫司汀 对何杰金病、肺癌 抗肿瘤疗效优 及转移性肿瘤疗效 毒性低 优于卡莫司汀,4.链佐星 结构中引入糖基作为载体，改变 理化性质，水溶性

23、增加，提高对 某些器官的亲和力，即提高药物 的选择性，毒副作用降低，尤其 骨髓抑制 糖基很容易被胰岛的-细胞摄取，故在胰岛中有较高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。,5.氯脲霉素 链佐星的N位甲基取代成为-氯乙基， 活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制副作用更小,四、甲磺酸酯及多元醇类,非氮芥类烷化剂 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子 1.白消安（又名马利兰）*代表药 命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯 性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇 在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）,作用机制 双功能烷化剂： 与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联 与氨

24、基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子,体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。 临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。,二溴甘露醇 二溴卫矛醇 脱水卫矛醇 R=-H DADAG R=-Ac 体内通过脱去溴化氢，形成 疗效更强，能通过血 双环氧化物，产生烷化作用 脑屏障，DADAG毒性 更低,五、金属铂配合物,1.顺铂（又称顺氯铂氨） 命名：(Z)-二氨二氯铂 性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。 本品加热至170时即转化为反式，反式无

25、效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。 继续加热至270熔融，分解成金属铂。对光和空气不敏感。 本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。,作用机制： 活泼离子与 DNA双股螺旋上链内或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。 反式无此作用。,2.卡铂（碳铂） 3.奥沙利铂 毒性小，解决水溶性 第一个对膀胱癌有效 第二代铂配合物 第一个手性铂类药物,构效关系 结构改造思路：与顺铂无交叉耐药性，有较好的口服吸收活性，与顺铂有不同的剂量限制性毒性,双齿配位体代替单齿可增加活性,取代体有

26、适当的水解速率,烷基伯胺或环烷基伯胺取代可明显增加治疗指数,中性配合物比离子配合物活性高,整体平面正方形和八面体构型活性高,第二节 抗代谢抗肿瘤药物 Antimetabolic Agents,作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的骨髓、消化道粘膜等正常组织也呈现毒性。 特点： 抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。 由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。 抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的

27、。,化学与日用品-药物,抗代谢药物分类,嘧啶拮抗剂 嘌呤拮抗剂 叶酸拮抗剂 生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。,尿嘧啶衍生物 胞嘧啶衍生物,一、嘧啶拮抗剂,1. 氟尿嘧啶* 5-FU 命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮 性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。P236 特点： 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制剂 抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药,合成,氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化，得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型

28、钠盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。,结构改造,5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位， 替加氟 双呋氟尿嘧啶 5-FU的前药，毒性降低 卡莫夫 去氧氟尿苷(氟铁龙) 选择性较高,2. 盐酸阿糖胞苷* 化学名：1-D-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶盐酸盐 性质：极易溶于水。 本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果 作用机制：在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。,设计思路： 阿糖为核糖的差向异构体，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。 缺点

29、： 口服吸收较差，作用时间短，在肝被胞嘧啶脱氨酶脱去氨基，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷 改造： 为了阻止阿糖胞苷在体内脱氨而失活，延长作用时间，将其氨基用链烃基酸酰化，做成前药，抗肿瘤作用强而持久。,二、嘌呤拮抗剂,设计思路： 腺嘌呤和鸟嘌呤是的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。,次黄嘌呤,1. 巯嘌呤 6-MP 化学名：6-嘌呤巯醇一水合物 性质：极微溶于水和乙醇，遇光变色 作用机制：体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶

30、，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。,（1）磺巯嘌呤钠(溶癌呤)* 化学名：6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物 特点：增加水溶性，可在肿瘤细胞中分解，释放出6-MP(前药)，选择性提高，显效快，毒性低。 合成(受人工合成胰岛素启发),（2）巯鸟嘌呤 6-TG 化学名：2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤 体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸的相互转换，影响DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能掺入DNA和RNA，使DNA不能复制。,三、叶酸拮抗剂,叶酸是核酸生物合成的代谢物 叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。,甲氨蝶呤

31、* 化学名：N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基苯甲酰基-L-谷氨酸 几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解,因此,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。 与还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍。 主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。 甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。,第三节 抗肿瘤抗生素 Anticancer Antibiotics,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。 其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。 按结构特征可分为多肽类和

32、蒽醌类。,一、多肽类抗生素,1. 放线菌素D，又称更生霉素 性质：遇光极不稳定 水中几乎不溶 特点：放线菌素D与 DNA结合的能 力较强，但结 合的方式是可 逆的，主要是通过抑制以DNA为模板的RNA多 聚酶，从而抑制RNA的合成。,2. 博来霉素 又称争光霉素。 易溶于水 水溶液呈弱碱性， 较稳定。 直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。,二、蒽醌类,1. 盐酸多柔比星(阿霉素) 易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分解。 抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。,特点：作用于DNA而达到抗肿瘤目的。 药物结构

33、中的蒽醌环因其平面刚性结构可嵌合到DNA的C-G碱基对层之间，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环.蒽醌环的长轴几乎垂直于碱基对的氢键方向，9位的氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。 由于这种嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解 。 有脂溶性蒽环配基和水溶性肉红糖氨 易通过细胞膜 有酸性酚羟基和碱性氨基 药理作用强,蒽环类抗肿瘤药物的构效关系,A环的几何结构和取代基结构对保持其活性至关重要，C13的羰基和C9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用。 C9和C7位的手性不能改变，否则将失去活性。若9，10位引入双键，则使A环结构改变而活性丧失。 若

34、将C9位由羟基换成甲基，则蒽酮与DNA亲和力下降，而活性丧失。 N-O-O三角形环状结构为药效基团 。,2.盐酸米托蒽醌 化学名：1，4-二羟基-5，8 -双2-(2-羟乙基)氨乙基 氨基-9，10-蒽二酮二盐 酸盐 性质：有吸湿性，水中溶解，固体非常稳定，在碱性水溶液中可能降解。 特点：细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成。抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性小。用于治疗晚期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴肿瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。,第四节 抗肿瘤的植物药有效成分 及其衍生物,1. 羟基喜树碱 10-羟基喜树碱 五环稠和内酯生物碱 机制：以DNA拓扑异构酶I作为作用靶点 缺点：毒性

35、较大，水溶性不好 结构改造： 伊立替康（前药，广谱，盐酸盐溶于水） 托扑替康（广谱，盐酸盐有很好的水溶性）,2. 硫酸长春碱 VLB 结构：吲哚环极易被氧化，对热不稳定。 机制：与微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，又可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。 缺点：骨髓抑制，神经毒性 长春地辛：抗瘤谱较广，神经毒性为长春碱的一半 长春瑞滨：对神经的毒性比长春碱和长春新碱低,3. 紫杉醇* taxol 性质：最早从红豆杉科植物短叶红豆杉的树皮中提取得到。作用机理独特，对很多耐药患者有效。 机制*：诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管解聚，从而导致微

36、管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂是不能形成正常的忧思分裂纺锤体，抑制细胞分裂和增殖,导致细胞死亡,主要问题： (1)水溶性很差，难以制成合适制剂，生物利用度低 (2)植物中含量低，植物紫杉生长缓慢，树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵。 解决： (1)半合成 (2)植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产 (3)结构改造,紫杉特尔(Taxotere) 是半合成得到的紫杉烷类抗肿瘤药物。 其水溶性比紫杉醇好，抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结、直肠癌以外的其它的实体瘤都有效。在相当的毒性剂量下，其抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍，且同样情况下，活性优于紫杉醇。 当化疗失败后可再用它来治疗。,思考题：,抗肿瘤药物是如何分类的？ 烷化剂按结构分为几大类，每类各举一例药物。 主要的抗有丝分裂的抗肿瘤药物有哪些。,