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1、抗感染药物的不良反应,浙江省台州医院 陈赛贞,药物的不良反应,为治疗疾病，人体在正常用法与用量情况下用药会出现不期望的有害反应,根据药物不良反应的临床表现与药物药理作用的关系，把它们分为A型和B型两种。,A型不良反应 :由于药物的药理作用增强所引起的不良反应,程度轻重与用药剂量有关，一般容易预测，发生率较高，但一般比较轻微，死亡率较低。,B型不良反应 :与药物常规药理作用无关的异常反应，通常难以预测,在药物研究阶段的常规毒理学试验中难以发现，一般与用药剂量无关，发生率低，但死亡率高。,近十年国内医药刊物公开报道的仅抗生素所致不良反应就占同期药物不良反应的46.19（1230/2663）。,神经
2、精神系统 肾脏 肝脏 心脏损害 血液系统 胃肠道反应 过敏性休克 药物热,皮疹 血清病样反应 血管神经性水肿 嗜酸粒细胞增多症 接触性皮炎 感光反应 二重感染 致畸、致癌,神经精神系统,中枢神经系统 脑神经 神经肌肉接头 周围神经 精神症状,中枢神经系统,青霉素类和头孢类鞘内注射或全身大剂量应用，静脉注射过快，可较多渗透血脑屏障，对大脑发生直接刺激作用，出现肌阵挛、惊厥、癫痫样大发作、昏迷等严重反应。,CMCC光盘检索94至2004年上半年引发癫痫或癫痫持续状态的数据,氟喹诺酮类分子结构中的氟原子具有一定脂溶性，能渗透血脑屏障，进入脑组织，分子结构中7位的哌嗪环与GABA受体拮抗剂部分结构相似
3、，通过竞争结合GABA受体位点而抑制r氨基丁酸的作用，使中枢兴奋性增高，诱发惊厥、癫痫，应用后可出现头痛、头晕、焦虑、烦躁、失眠。,中枢神经系统,泰能（亚胺培南西司他丁）剂量较大时可因药物在中枢神经系统的浓度过高，并可导致脑中r氨基丁酸与其受体结合受阻，而出现惊厥、癫痫样发作等。,中枢神经系统,中枢神经系统,异烟肼致惊厥样发作 ：10多例报道 甲硝唑致惊厥样发作 ：3例报道,脑神经,对脑神经损害和耳毒性为氨基甙类药物的主要不良反应,耳毒性的发生机制与内耳淋巴液中的药物浓度较高有关。药物在内耳淋巴液的半衰期远较血液半衰期长，药物在内耳中的滞留引起一系列的生化反应和组织学的反应，早期变化为可逆性，
4、继之成为进行性和永久性。,氨基糖苷类中对耳蜗毒性较强者为新霉素和卡那霉素；对耳前庭损害较显著者为链霉素和庆大霉素 万古霉素、多粘菌素类、米诺环素等也具有一定耳毒性 红霉素、氯霉素、环己烯胺、头孢菌素等偶也可引起耳毒性 孕妇应用氨基糖苷类药物可通过胎盘而影响胎儿耳蜗,抗菌药物对视神经偶也可产生一定毒性，特别在较大量和较长期应用时可产生一定毒性,氯霉素长期滴眼有引起视神经炎，视神经萎缩至失明的可能 青霉素有致三叉神经及第九颅神经毒性反应病例 对视神经有影响的抗感染药物还有乙胺丁醇、链霉素、异烟肼、磺胺药、卡那霉素、新霉素、甲苯咪唑等,神经肌肉接头,大剂量氨基糖苷类、多粘菌素类静脉快速注射或手术过程
5、中对接受麻醉剂和肌肉松弛剂者在胸膜腔内应用大量本类药品，有引起肌肉麻痹的可能。临床表现为四肢软弱、周围血管性血压下降、心肌抑制症状等，严重者可因呼吸肌麻痹而危及生命。 林可霉素类、四环素类也偶可引起。,周围神经,异烟肼和乙胺丁醇可因维生素B6缺乏而使周围神经炎发生率较高 甲硝唑、林可霉素注射后可引起口唇及手足麻木，严重者伴头晕、面部和头皮麻木 甲硝唑引起味觉障碍也有多起报道,精神症状,青霉素、氨苄青霉素、头孢哌酮、异烟肼、利福平、利福定、氟嗪酸、环丙沙星、氟康唑、泰能等有时可引起失眠、狂躁吵闹、幻视、定向力障碍或表现为抑郁症,2.肾脏,2.1 肾小管损害 2.2 急性间质性肾炎 2.3 肾小球
6、肾炎和肾病综合症 2.4 降低肾小球滤过,2.1 肾小管损害,药物通过损伤肾小管上皮细胞，其毒性强度与药物浓度呈正相关，与疗程长短呈正比。临床上往往出现蛋白尿、管形尿、红细胞，严重者可产生氮质血症、肾功能减退、尿钾排出增多等，甚至引起肾小管坏死及急性肾功能衰竭,氨基苷类主要损伤肾小管上皮细胞，但一般不影响肾小球。庆大霉素较阿米卡星和奈替米星更易引起肾毒性。 多粘菌素类常用量时即可引起肌酐清除率下降，大剂量时可造成肾小管坏死和肾小球功能减退。 头孢菌素类肾细胞毒性的报道并不少见。在1340例抗感染药物不良反应中占了300多例。 万古霉素主要也是损及肾小管，其肾毒性发生率一般为5%。,2.2 急性
7、间质性肾炎,药物过敏是急性间质性肾炎的主要病因，而药物过敏性急性间质性肾炎是药源性肾损害最常见的临床表现 肾间质水肿有淋巴细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞、浆细胞等浸润，表现为肾功能损害、尿检异常和肾小球损伤,甲氧西林引起急性间质性肾炎的发生率很高，使用者约有1015发病 青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、头孢唑林等偶也可引起,2.3 肾小球肾炎和肾病综合症,磺胺药的肾毒性主要由于药物在肾小管内结晶析出，引起血尿或梗阻性肾病，甚至发生少尿或急性肾衰。磺胺药主要从肾小球滤过排泄，部分游离药物可经肾小管重新吸收。药物排泄与尿PH值有关，在碱性尿中排泄增多。应用本品剂量大、疗程长时宜同服碳酸氢钠片并多饮水
8、。,2.4 降低肾小球滤过,两性霉素B、氟烷或乙醚可致肾小动脉痉挛，肾血流量减少，肾小球滤过率下降，出现氮质血症。,3.肝脏,药物性肝病根据其发病机理不同，分为中毒性肝损害和变态反应性肝损害。,中毒性肝损害是指某些药物在肝内经过P450酶的作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲自由基、自由基和氧基，它们与蛋白质、核酸和脂质等高分子结合，干扰细胞代谢，破坏膜的完整性和膜的Ca2+-ATP酶系、破坏细胞内外环境Ca2+的稳态，最终造成肝细胞死亡。,变态反应性肝损害与药物的剂量无关，是药物半抗原与肝的特异蛋白质结合成为抗原，此特异蛋白质是肝细胞的部分膜成分、肝细胞的微粒成分或含有特异性抗原的可溶性成分。
9、此抗原经过巨嗜细胞加工后，被免疫活性细胞识别，导致变态反应，其具有过程包括细胞和体液免疫。,可引起中毒性肝损害的药物,异烟肼在肝内分解为异烟酸和乙酰肼 乙酰肼可与大分子物质以共价键结合而引起肝损害，可使转氨酶升高和出现病毒性肝炎的各种表现 四环素静脉注射量较大或长期口服时，有可能引起急性或亚急性肝细胞脂肪变性,引起变态反应性肝损害的药物,红霉素酯化物可引起胆汁淤积性黄疸，临床表现主要有黄疸、瘙痒、上腹痛，可伴发热等 PAS对肝的损害亦以过敏性居多 磺胺药临床上可出现类似肝炎的表现，伴有发热、关节痛、皮疹、嗜酸粒细胞增多等，严重者可发展为急性或亚急性肝坏死 利福平对肝脏的毒性表现为转氨酶升高、肝
10、肿大、黄疸外，尚可与胆红素竞争蛋白结合部位，使游离胆红素增多而导致高胆红素血症,偶可引起肝损害的药物：呋喃唑酮、两性霉素B、内酰胺类、氟喹诺酮类、灰黄霉素等,4.心脏损害,喹诺酮类的心脏毒性主要表现为心率紊乱，其发生频率随药物品种不同而异 格帕沙星和司帕沙星对心脏毒性大于其他同类药物，有剂量依赖性，病人口服给药后可引起心脏QT间期延长和心率失常 红霉素、克拉霉素心脏毒性主要表现是心电图复极异常，即QT间期延长及恶性心率失常,两性霉素B可引起心肌损害，静滴过快时有导致心室颤动、心跳骤停的可能 青霉素类大量静滴偶可引起暂时性心电图变化，可能是冠状动脉水肿导致的心脏缺血 万古霉素静滴也有心跳骤停的报
11、道 氨基糖苷类可使心肌收缩力减弱,4.心脏损害,间接的心脏损害是电解质紊乱所致，如两性霉素B、氨基苷类、青霉素类所引起的低血钾等。,5.血液系统,5.1贫血 5.2 白细胞减少和血小板减少 5.3 凝血机制异常,5.1贫血,抗感染药物引起的贫血机制有三种： 红细胞生成抑制所致的贫血 再生障碍性贫血（氯霉素） 葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏所致的贫血（呋喃唑酮） 两性霉素B、头孢唑林、头孢拉定、甲硝唑、庆大霉素、小诺霉素、卡那霉素、氧氟沙星、氟哌酸也会引起贫血。,5.2 白细胞减少和血小板减少,许多抗感染药可对骨髓幼稚细胞产生抑 制，为一种免疫反应。氯霉素、磺胺类、内酰胺类、大环内酯类、氟胞嘧啶、氨基糖
12、苷类、四环素、两性霉素B、灰黄霉素等可引起白细胞减少和血小板减少。,5.3 凝血机制异常,（ADP）是诱导血小板凝聚的重要激动因子，已发现多种内酰胺类可阻断这一作用，拉氧头孢、青霉素（G）、梭苄西林等能非特异地与血小板膜结合，阻断了ADP与特异受体的结合，使血小板的凝聚功能发生障碍。,6.胃肠道反应,多例报道静滴青霉素后引起剧烈腹痛，其中1例伴呕吐 静滴病毒唑、甲硝唑和口服酮康唑、利福平后亦有剧烈腹痛、胃痛报道 四环素类药可刺激食道、胃肠道引起食道、消化道炎症和胃溃疡 磷霉素、先锋必和头孢哌酮静滴后有产生上消化道出血病例,7.过敏性休克,以青霉素为多见 氨基糖苷类、磺胺药、四环素类、林可霉素类
13、、大环内酯类、氯霉素、利福平等也偶可发生过敏性休克 青霉素与头孢菌素类之间可以发生交叉变态反应,8.药物热,药物热的主要诊断依据如下 （1）应用抗菌药物后感染得到控制，体温下降后又在上升 （2）原来感染所致的发热未被控制，应用抗菌药物后体温反显较未用前为高 （3）发热或热度增高不能用原有感染解释，而且也无继发感染的证据，患者虽有高热，但一般情况良好 （4）某些患者尚伴有其他变态反应如皮疹、嗜酸粒细胞增多等 （5）停用抗菌药物后热度迅速下降或消退,氟哌嗪、青霉素、甲硝唑等均有引起药物热的多例报道。,9.皮疹,药疹的发病机制可分为变态反应性与非变态反应性两大类。前者与药理作用无关，仅见于少数过敏素
14、质的个体，通过免疫机制发生；后者指药理学可预测得到，常与剂量有关。,变态反应性药疹,常有一定的潜伏期。首次用药426天，平均78天，再次用药数分钟至24小时发病。 临床表现与药物的的药理性质无关，与药物剂量不平衡，但也存在一定的“阈值”，如小剂量皮试无反应，大剂量时才出现。 痊愈后再用此药，即使极微量亦可复发，并存在交叉反应。 部分患者可测到与药物及其代谢产物特异性反应的抗体或T淋巴细胞。 抗过敏治疗有效。,每一抗菌药物均可引起皮疹，常见抗菌药物如青霉素、链霉素、氨苄西林、磺胺药等由于应用广，报道也较多。 青霉素所致者以荨麻疹样皮疹为最常见，发生率为1%2% 链霉素所致者则多表现为广泛的斑丘疹
15、，发生率为5%,氨苄西林所致者多为斑丘疹或寻麻疹，发生率口服为7%，注射后可达10%以上。 磺胺药所致者以麻疹样皮疹较多见，发生率为1.5%2.0%。 青霉素、头孢氨苄、庆大霉素、链霉素均有引起大疱表皮松懈的报道。,10.血清病样反应,多见于应用青霉素的患者，其症状有发热、关节疼痛、荨麻疹、淋巴结肿大、腹痛、蛋白尿、嗜酸粒细胞增多等，除并发喉头水肿或脑部的血管神经性水肿外，血清病样反应是一种较轻的变态反应，无需特殊处理。,11.血管神经性水肿,极大多数为青霉素所引起，四环素类、氯霉素、红霉素、链霉素等也偶可引起本病。此变态反应其后果一般并不严重，但波及呼吸系统及脑部时有危及生命的可能，在过敏性
16、休克中的呼吸道阻塞显然也是血管神经性水肿所致。,12. 嗜酸粒细胞增多症,大多与其他变态反应如血清病样反应、药物热、皮疹、过敏性休克等同时出现，但少数情况下也可单独发生，此时有助于过敏反应的判断。,13.接触性皮炎,与链霉素、青霉素等抗菌药物经常接触的工作人员有可能发生接触性皮炎。皮炎每出现于两手、手臂、眼睑、颈部等处，表现为皮肤瘙痒、发红、丘疹、眼睑水肿、湿疹等，停止接触后皮炎逐渐消退。,14.感光反应,也称光毒性 临床表现为病人皮肤被阳光（包括人工紫外线）照射后，从中度的红斑到严重的大疱疹，并通常发生在春季。,药物的光毒性与结构有密切关系 氟喹诺酮类药物母核的8位氟原子取代会引起光毒性 氟
17、罗沙星、洛美沙星或司帕沙星由于它们的结构中8位均由氟取代，所以通常有很高的光毒性 毒性可发生于应用四环素类或半合成四环素类过程中皮肤直接暴露于阳光下的易感者 在应用青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、氯霉素类、大环内酯类的疗程中也有所见,15.二重感染,二重感染也称菌群交替症，是抗菌药物应用过程中出现的新感染。 临床表现有口腔感染（主要为白念球菌引起，同时可有维生素B族缺乏症）、白念球菌肠炎和肛门感染、伪膜性肠炎（除万古霉素外，几乎所有抗菌药物都可引起，其中氨苄西林、林可霉素、克林霉素等的发生率较高。 二重感染的病原菌常对多种抗菌药物耐药，加以人体抵抗力因原发病和(或)原发感染而显著降低，因此二
18、重感染常难以控制而有较高的病死率。,16 致畸、致癌,某些药物应用于孕妇可引起胎儿畸形。如四环素类、氯霉素、链霉素等均有致畸的临床报告，也尚可使胎儿产生其他不良后果。 有一些药物可诱发恶性肿瘤，另有一些药物经过动物实验初步证明可能致癌。如灰黄霉素、异烟肼等。土霉素在酸性介质中能产生致癌物二甲基亚硝胺，亦应注意。,由于药物不良反应的发病机理和影响因素非常复杂，临床上遇到可疑的药物不良反应，需要进行认真的因果关系分析评价。从加强药品管理的角度才能做到既不放过药物不良反应发的危害，又不冤枉安全有效的药物。从临床医疗实践来说，才能正确地制定或修改治疗、用药方案，提高合理用药、安全用药的水平，提高医疗质量，保证病人的健康。,谢 谢 ！,