抗感染药物的临床应用.ppt

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1、抗感染药物的临床应用,近年来由于：,感染菌群的变迁 新发现感染病原危险横物增多 诊断和治疗疾病措施改进和提高 旧的感染性疾病卷土重来 免疫功能障碍病人增加 感染性疾病变得复杂化,新兴致病菌,1. 革兰阴性杆菌： 超广谱b-内酰胺酶(ESBLs) 头孢菌素酶（Ampc）,2.革兰阳性菌： 肠球菌 耐万古霉素肠球菌(VRE) 耐甲氧西林金葡菌(MRSA) 耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE） 耐万古霉素金葡菌（VRSA） 艰难梭菌 耐青霉素肺炎球菌 PRSP,超广谱b-内酰胺酶(ESBLs) 加克拉维酸MIC值较未加克拉维酸MIC值小8倍以上，即ESBLs阳性。 头孢菌素酶( Ampc酶）， 可由染

2、色体介导或由质粒介导， 枸橼酸杆菌属 沙雷氏菌属等肠杆菌科、 克雷伯氏菌 绿脓杆菌 不动杆菌,简述近几年病原微生物感染情况,3、性传播疾病的病原微生 HIV、AIDS 梅毒 淋病菌 4、衣原体、支原体、军团菌、非结核 分 枝杆菌、黄色杆菌、HP,简述近几年病原微生物感染情况,5、病毒感染 CMV、疱疹病毒、麻疹病毒、EB病毒、肠道病毒、肾出血热综合征（EHF病毒） 6、寄生虫 弓形体、卡氏肺囊虫、旋毛虫病、广 州血管圆线虫病、肺吸虫,简述近几年病原微生物感染情况,7、真菌感染 念珠菌、曲菌、毛霉菌、隐球菌 8、疯牛病 行为异常、感觉异常、运动障碍 9、口蹄疫 10、旧的传染病再现 成人麻疹、伤

3、寒、副伤寒、霍乱、结 核病,现代感染性疾病变得复杂化、难治、重症感染增多,1、社会老龄化： 应用抗感染药物时全面考虑 *各脏器储备功能状态 *老年人多脏器疾病同时并存 *常表现感染性疾病不典型,2、免疫功能障碍队伍增加 *肿瘤 *糖尿病并发复杂感染 *放疗、化疗病人的感染 *复杂手术增多后的感染 *脏器移植后的感染,3、院内感染增多 4、重症监护病人增加 *VAP（ventilator associated pneumonia） 多导管,1、合理应用抗感染药物,提高经验用药的准确性 了解每年本疗区感染菌群的情况 感染菌群选择有效抗菌药物 根据病人病理生理、年龄等因素应用抗感染药物 疗程、剂量

4、药物药效学、动力学 药物副作用,抗感染药物应用,抗感染药物,抗生素 合成抗细菌药 抗真菌药 抗病毒药 抗原虫药,抗感染药物分类,抗 生 素,内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 四环素类,氯霉素类 利福霉素类 抗结核药物 糖肽类 其他抗菌药,合成抗细菌药 抗真菌药,喹诺酮类 硝咪唑类 磺胺类 呋喃类,抗真菌抗生素 合成抗真菌药,抗菌素按作用机制分类,抑制细胞壁合成 b-内酰胺类 其它类：万古霉素，环丝氨酸 影响30S和50S核糖体 氯霉素类/大环酯类/四环素类(抑菌) 结合30S核糖体 氨基糖甙类(杀菌),抑制核糖核酸代谢 抑制RNA多聚酶 RFP 抑制DNA螺旋酶 喹诺酮类 抗代谢

5、磺胺类/TMP 增加细胞膜通透性 多粘菌素,临床上重要的-内酰胺酶,ESBLs：对青霉素、第I-IV代头孢（如马斯平）耐药，对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，头孢西丁，对酶抑制剂（如派酮/舒巴坦）体外敏感 Amp C 酶：使青霉素、I-III代头孢及抑制剂复 合药（如头孢西丁，派酮/舒巴坦）也耐药，对四代头孢（如马斯平）及碳青霉烯类（IMP）敏感 多重耐药酶,抗感染药物种类,-内酰胺类 青霉素类： 天然青霉素 耐霉青霉素 广谱青霉素,头 孢 菌 素 类,第一代：共有16种 头孢唑啉（先锋），6g/d * 注意肾功损害 * 与丁胺卡那、卡那霉素、红霉素、利尿剂 等药物勿联合应用 * 绿脓杆菌、不动杆菌

6、、脆弱类杆菌耐药 头孢拉啶（先锋、泛捷复） * 出现尿糖假阳性 * 肾功不全慎用或减量,头 孢 菌 素 类,第二代：共有8种 头孢呋辛（西力欣、力复乐、伏乐新、安可欣、赐福乐信） * 对G+与G-杆菌均有效 *对呼吸、泌尿系统等感染有效，洋 葱假单胞菌敏感 * 与利尿剂合用加重肾功不全 头孢呋辛酯（新菌灵、西力欣片）,头 孢 菌 素 类,第二代： 头孢西丁（美福仙） 6-8g/d * 对G+需氧菌及厌氧菌抗菌活性强 * 中、重度感染较好疗效 头孢克罗（希刻劳） 用于呼吸系、泌尿系、中耳炎、鼻炎、 皮肤软组织感染等,头 孢 菌 素 类,第三代：共20种 头孢氨噻肟（凯复隆、菌必灭） 头孢曲松（罗

7、氏芬、菌必治、安塞窿） * 60%以原形从肾脏排出 * 对淋球菌、肠杆菌科有较强抗菌活性 *前列腺浓度也较高 * 2g/d,头 孢 菌 素 类,第三代： 头孢地嗪（莫敌） * 免疫应答有增强效应 * 激活巨噬细胞，提高吞噬能力 * 提高CD4T淋巴细胞 * CD4+/CD8+比值增加 * 2-4g/d,头 孢 菌 素 类,第三代： 头孢哌酮（先锋必） * 对绿脓杆菌良好作用 * 对大肠杆菌高度亲和 力 * 胆汁浓度高为主要特点之一 * 广泛应用呼吸系统、尿路、肝胆系 统感染 * 轻、中度感染1-2g/次、日二次；重 度感染2g/次、日2-3次静点,头 孢 菌 素 类,第三代： 头孢他啶（复达欣

8、、凯复定） 抗菌活性较好 对+球菌、G-杆菌有效 绿脓杆 菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌、变形杆菌 与氨基糖苷类合用对绿脓杆菌更有效 可通过血脑屏障 美士灵（头孢咪诺） 对大肠、克雷伯氏、变形杆菌等有效,第三代头孢菌素特点,对G+球菌具有相当或一定的活性，但较第1、2代为弱 对G-杆菌包括肠杆菌科的一些耐药条件致病菌均具有相当活性 很多品种对绿脓杆菌有一定活性，其中以头孢他啶的作用最为突出 有一定量渗入炎症脑脊液中 对肾脏基本无毒性。因大多数品种主要经肾脏排出，故肾功减退时用量宜酌减,第三代头孢菌素的适应症,严重G-杆菌感染（耐药菌，院内），如败血症、心内膜炎、脑膜炎、肺炎等 病原未明的严重感染：如

9、绿脓杆菌或其他假单胞菌可能大时，应采用头孢他啶 严重病例联合用药：如免疫缺陷者感染需联合用药,头 孢 菌 素 类,第四代： 头孢匹罗 头孢吡肟 大肠杆菌、绿脓杆菌、阴沟杆菌、 流感杆菌和淋球菌（产酶株）均高效 表皮葡萄球菌、 对弗劳地枸橼酸杆菌、摩根杆菌、 产气杆菌抗菌活性强 MRSA、MRSE耐药,内酰胺类与内酰胺酶抑制剂的复方制剂,内酰胺类与内酰胺酶抑制剂的复方制剂,碳 青 霉 烯 类,碳青霉烯类的代表品种是亚胺配南，系硫霉素的咪基衍生物。70年代末从链霉菌发酵液中被分离出，为内酰胺类广谱抗生素。,碳青霉烯类,作用特点 ： 碳青霉烯类对G-菌、G+菌、需氧菌、厌氧菌都有强大的抗菌活性；对G

10、-杆菌作用与三代头孢菌素相似，但对肠杆菌科细菌抗菌活性逊于头孢噻肟、拉氧头孢；对G+球菌作用优于三代头孢菌素，故以超广谱、高效能、抗菌活性强、对内酰胺酶十分稳定，耐药发生率低为特点。但价格昂贵，半衰期短。,碳 青 霉 烯 类,作用机制 同内酰胺类，为杀菌剂。 主要不良反应 1. 中枢神经系统反应，如抽搐，故有中 枢神经系统病史、癫痫病史者慎用； 2. 肾功损害者慎用； 3. 二重感染，伪膜性肠炎。,泰 能,杀灭 院内感染顽固性细菌 金黄色葡萄球菌（G+） 粪链球菌（G+） 绿脓杆菌（G-） 脆弱类杆菌、厌氧菌（G-）,泰 能,耐酶抗生素 它有一个反式结构的羟乙基侧链遮挡了细菌产生的内酰胺酶结合

11、位点 即使细菌产生的多种酶也不能与内酰胺环结合保持内酰胺环 稳定性,泰 能,与其他内酰胺类抗生素无交叉耐药 泰能是第一个硫霉素，有独特分子结构，产生耐药机制与青霉素和头孢菌素不同 使细菌变成单个球形被迅速杀灭 青霉素和头孢菌素使 细菌变成面条形,泰 能,突出的抗生素后效应 （post-Antibiotic effect, PAE) 在体外或体内细菌与抗生素或抗菌药经短暂时间接触后，移去药物，其抑制细菌的作用仍能维持一段时间(胞效应pale，系指抗生素与细菌接触后，菌体变形，易被吞噬细胞识别，并促进吞噬细胞的趋化和释放溶酶体酶等杀菌物质，产生抗生素与白细胞协同效应，从而使细菌损伤加重，修复时间延

12、长 ) 抑制细菌内毒素释放,粘 多 肽 类 抗 生 素,多粘菌素、万古霉素、杆菌肽等，为杀菌剂 Vancomycin和Norvancomycin 1. 为快速杀菌剂 2. 作用在细菌细胞壁上 3.对严重G+球菌感染，特别是MRSA、MRSE及肠球菌非常敏感,Vancomycin和Norvancomycin,4. 静脉给药，原形从肾脏排泄 成人1-2g/d，一般疗程2周，严重全身 感染3-4周 5. 口服治疗难辩梭形芽孢杆菌所致伪膜 性肠炎极好疗效， 成人0.5g, 4次/日 5-7天一个疗程,化学合成的抗菌药物喹诺酮类,喹诺酮类(quinolones): 近10年来发展十分迅速的抗菌药物，国内

13、普遍应用，有许多优点，也有很多不足。目前滥用严重，耐药菌株增多，尤其大肠杆菌等。开发情况大概分四个阶段：,喹 诺 酮 类,第一阶段：1962年 合成萘啶酸，不良 反应多，已经淘汰。 第二阶段：1974年 合成吡哌酸，对G- 杆菌作用强，适用于尿路、 肠道感染。 第三阶段：1978年氟喹诺酮类问世。 第四阶段：楚瓦沙星、司帕沙星,氟 喹 诺 酮 类,结构： 喹诺酮类的骨架6位添加F（氟原 子），7位有哌酸基取代，抗菌谱发生飞跃。对G+球菌、金黄色葡萄球菌、G-杆菌、绿脓杆菌的抗菌活性大大提高。 作用机制： 拮抗细菌DNA旋转酶，阻断细菌DNA复制，为杀菌剂,氟 喹 诺 酮 类,品种： * 诺氟沙

14、星 (Norfloxacin) * 氧氟沙星 (Ofloxacin) * 环丙沙星（Ciprofloxacin) * 左旋氧氟沙星（Levofloxacin),* 依诺沙星 （E noxacin) * 培氟沙星（Pefloxacin)(培诺克） * 洛美沙星（Lomefloxacin) * 氟罗沙星 (Fleroxacin),楚瓦沙星（Sparfloxacin) 在C-7位置上为氮双环侧链，提高了对G+球菌和厌氧菌的抗菌活性。 司帕沙星（Sparfloxacin) * G-杆菌活性强 * 对衣原体、支原体、厌氧菌活性提高 *具有抗结核活性 * 抗菌谱广，组织分布广，半衰期长,氟 喹 诺 酮 类

15、,不良反应： 1. 消化道反应：恶心、呕吐、食欲减退 2. 神经系统：头昏、失眠、情绪不安 3. 变态反应：皮肤瘙痒、皮疹、血管神经性水肿 4. 光感反应：服药期间避免光直接照射 5. SGPT上升，Bun、Cr上升少见,氟 喹 诺 酮 类,少见严重反应 1. 骨关节损害：严重关节痛和炎症，动物显示幼年动物可致软骨损害 2. 精神症状：幻视、幻觉 3. 过大剂量：偶有尿中结晶形成 4. 中枢神经反应：复视、色觉分辨力改变，尤其癫痫病人不宜应用,氟 喹 诺 酮 类,注意事项： 1. 不宜于妊娠妇女 2. 小儿骨骼系统发育不全不宜应用 3. 哺乳期妇女不能用此类药,新喹诺酮的新分类方法,氨 基 糖

16、 苷 类 抗 生 素,第一代：1944年发现链霉素，拯救了一大批结核病人，目前仍作为一线抗结核药物 第二代： 1963年 庆大霉素（Gentamycin) 1967年 妥布霉素（Tobramycin) 1970西索卡星（Sisimicin),氨 基 糖 苷 类 抗 生 素,第三代 1972年 阿米卡星（Amikacin) 1995年奈替米星（Netilmicin) (力确兴/立克菌星） 我国尚未应用 羟丁胺卡那霉素（Habekacin) 异丝氨庆大霉素（Isepamicin)等,氨基糖苷类作用共同特点：,对需氧G-杆菌具有良好杀菌作用 水溶性好，性质稳定 碱性环境中抗菌活性强（PH8.4） 大

17、部分以原形经肾脏排除 与人血清蛋白结合率低，约10% 胃肠道吸收差,氨基糖苷类作用共同特点,具有不同程度的耳、肾毒性、神经肌肉接头阻滞作用 单用此药，短时间产生耐药 与内酰胺类联合应用有“协同”作用 新氨基糖苷类抗生素除毒性减低外，还增强对了对绿脓杆菌、金葡菌抗菌活性,大环内酯类 红霉素 红霉素微丸 （控释片） 新型大环内酯类 1. 半衰期长 2. 顺应性好 3. 生物利用度高,新型大环内酯类 克拉霉素 阿齐霉素 罗红霉素 氨基糖苷类 链霉素 庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素 丁胺卡那霉素、奈特米星,大 环 内 酯 类 抗 生 素,共同药理作用特点： 大环内酯类抗生素是具有12-16碳内酯环共同化

18、学结构的抗菌药 作用于细菌内核糖体蛋白合成，为快速抑菌剂 1. 抗菌谱窄，主要作用于需氧G+球菌、军团菌、支原体、某些厌氧菌 2. 不同品种间交叉耐药,大 环 内 酯 类 抗 生 素,3. 碱性环境中抗菌活性强，故尿路感染 时要碱化尿液 4. 口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或 酯化衍生物 5. 在前列腺浓度相对较高 6. 主要经胆汁排泄进入肠循环 7. 不易进入血脑屏障 8. 毒性低，主要为胃肠道反应,大 环 内 酯 类 抗 生 素,9. 细胞内浓度细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病原，如军团菌 10. 用于治疗免疫功能不全合并隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌感染 11. 对细菌生物被膜病有抑制作

19、用。与其他抗生素合用，治疗产生生物被膜细菌所致的慢性感染。 12. 免疫调节作用，对DPB（弥漫性泛细支气管炎）有特殊疗效,新 大 环 内 酯 类,药代动力学改善，半衰期延长 组织穿透力增强，口服吸收好 减少不良反应，提高病人顺应性 近年来年轻患者中衣原体、支原体感染增加，院外感染者常选大环内酯类,新大环内酯类药代动力学与红霉素比较,药 名 剂量（mg) 峰浓度（ mg/l) 达峰时间（h) 清除半衰期 （h) 红霉素 500 0.3-2 1.2 1.6 克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7 罗红霉素 300 9.1-10.8 1.6 11.9 阿奇霉素 500 0.4-0.45 2.0

20、41.0 氟红霉素 500 1.2-0.45 1-2 8.0 地红霉素 500 0.29 4.0 20-50,抗真菌治疗 1. 念珠菌 氟康唑 2. 隐球菌 二性霉素B+氟康唑或 5-氟胞嘧啶 3. 烟曲菌 二性霉素B 4. 毛霉菌 二性霉素B,浓度依赖性药物,时间依赖性药物,MIC,t1,t2,t3,TMIC=(t1+t2+t3)40-60%,t,C,药代学分类与药物应用,联合用药技巧：,-内酰胺类+氨基糖苷类 快效杀菌剂与快效抑菌剂 前者大剂量，后者小剂量 前者先用，后者后用,错误联合：,两者有相同毒性 两者抗菌谱等同 两者作用于细菌同一靶位,CAP-病原学,肺炎链球菌65 流感嗜血杆菌1

21、2 非典型病原体12(肺炎支原体7、军团菌4 、肺炎衣原体1) 病毒3。 金葡茵2， G杆菌1 19661995年间122篇英文文献的Meta分析表明成人CAP病原体中,病原学,中国CAP病原学和国外研究相仿,肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 非典型病原体 其他,病原学,青壮年、无基础疾病患者 肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌等 抗菌药物选择：青霉素、大环内酯、复方磺胺、多西环素、一代头孢、新喹诺酮,CAP经验性治疗(1),CAP经验性治疗(2),老年人或有基础疾病患者 肺链、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金葡、卡他莫拉. 抗菌药物选择：第二代头孢菌素、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂，或联

22、合大环内酯类、新喹诺酮类,需要住院患者 肺链、流感嗜血杆菌、复合菌、需氧革兰阴性杆菌、金葡、肺炎衣原体。 抗菌药物选择：第二代头孢菌素单用或联合大环内酯；头孢噻肟或头孢曲松单用，或联合大环内酯；新喹诺酮类或新大环内酯类；青霉素或一代头孢，联合喹诺酮类或氨基糖苷类,CAP经验性治疗(3),重症患者 常见病原体：肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团杆菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌 抗菌药物选择：大环内酯联合头孢噻肟或头孢曲松；具有抗假单胞菌活性的广谱青霉素/内酰胺酶抑制剂或头孢菌素类，或前二者之一联合大环内酯类；碳青霉烯类；青霉素过敏者选用新喹诺酮联合氨基糖苷类,CAP经验性治疗(4),HAP,轻

23、、中症HAP： 肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、MSSA 第二、三代头 (不必包括具有抗假单孢菌活性者)、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂；青霉素过敏者选用氟喹诺酮类,HAP,重症HAP： 铜绿假单胞菌、MRSA、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌。 喹诺酮类或氨基糖苷类联合下列药物之一 抗假单胞菌内酰胺类如：头孢他啶、头孢哌酮、哌拉西林、替卡西林、美洛西林等；广谱内酰胺类/内酰胺酶抑制剂(头孢哌酮/舒巴坦钠、哌拉西林/他佐巴坦)；碳青霉烯类；必要时联合万古霉素(针对MRSA)；当估计真菌感染可能性大时应选用有效抗真菌药物。,针对性用药,肺炎链球菌：首选-内酰胺，四代喹诺酮。 MSSA：首选苯唑西

24、林或氯唑西林单用或联合利福平、氨基糖苷；替代：头孢唑啉或头孢呋辛、克林霉素、复方磺胺甲噁唑、氟喹诺酮 MRSA：首选(去甲)万古霉素单用或联合利福平或奈替米星：替代(须经体外药敏试验)：氟喹诺酮类、或壁霉素。 肺炎克雷伯杆菌：酶抑制剂复合药，加用氨基糖甙类，或用碳青霉烯、喹诺酮类 大肠杆菌性肺炎：酶抑制剂复合药，加用氨基糖甙类，或用碳青霉烯、喹诺酮类 绿脓杆菌性肺炎：首选头孢他啶、加用氨基糖甙类治疗，第三代青霉素加用氨基糖甙类抗生素；对内酰胺类抗生素过敏者、也可选用喹诺酮类、如：环丙沙星等。,治疗无效原因,特殊病原体感染 药物未能覆盖致病菌或细菌耐药 出现并发症 非感染性疾病误诊 宿主？引流？、,希望进入到抗生素后时代，但在21世纪今天，无论CAI和HAI的感染均是一个复杂的过程，全身感染综合征是复杂多学科领域里均存在的问题,