抗炎保肝治疗_郑州肝硬化医院.ppt

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1、肝脏炎症控制及保肝药合理使用,郑州中大肝病医院,炎症在各种慢性肝病中的危害 抗炎保肝解决病因治疗不能解决的问题 抗炎保肝药物的合理使用 天晴甘平临床疗效,大纲,导致肝脏损伤的常见原因,酒精,嗜肝病毒 细菌、寄生虫,药物,先天性的代谢异常,毒素/环境中的有毒物质 (溶剂、洗涤剂等）,营养不均衡 （即过剩的卡路里）,糖尿病（胰岛素抵抗）,代谢,感染,有毒物质,No inflammation，no liver disease？,遗传代谢性肝病？,自身免疫性肝炎,脂肪性肝炎,各种致肝损伤因子：病毒、药物、酒精、自身免疫、脂肪浸润等,炎症细胞浸润 炎症因子释放,肝脏生化指标异常,导致或加重肝细胞损伤 导

2、致或加重肝脏纤维化 导致或加重肝组织结构异常,肝衰竭 肝硬化 HCC,肝损伤、炎症及其后果,肝功能失代偿、死亡,炎症在各种慢性肝病中的危害 抗炎保肝解决病因治疗不能解决的问题 抗炎保肝药物的合理使用 天晴甘平临床疗效,大纲,病毒性肝炎,酒精性肝病,药物性肝病,肝纤维化,肝硬化,炎症反应,肝癌 肝功能衰竭,细胞异常增生，基质增加,对因治疗,肝细胞膜损伤,非酒精性 脂肪肝,脂质代谢紊乱,能量代谢紊乱,肝 细 胞 坏 死,自由基损伤,肝病发展的不同阶段及治疗重点,保肝药物作用靶点,对症治疗,抗纤维化抗硬化,抗癌治疗 肝移植,抗病毒,戒酒、导致肝损害的药物停药、改变生活习惯、加强运动,自身免疫性、代谢

3、性,其他,病毒,药物,酒精,肝硬化,肝炎,肝纤维化,炎症是肝病的主要病理学基础,手术创伤,治疗各种肝病必须解决炎症问题,最大限度地长期抑制HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)J.临床肝胆病杂志,2011,27(1):1-16.,慢性乙肝治疗，抗病毒是关键,2010版中国慢性乙肝防治指南强调：抗病毒治疗是关键， 只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,抗病毒治疗现状,1、抗病毒容易，清除难

4、,2、选药容易，耐药难,3、联合容易，坚持难,ALT是慢性乙型肝炎(CHB)炎症进展的重要标志,Ref. Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388,Pattern A：ALT但一直处于较高水平 Pattern B: ALT 经常波动，从未恢复正常 Pattern C：ALT经常波动，有时可恢复正常 Pattern D：ALT一直处于正常水平,提示：ALT主要反映炎症进展，并最终导致癌变,ALT升高是CHB不良预后的重要危险因素,“肝硬化和肝癌的重要危险因素：长期高水平血清HBV DNA、高水平ALT和HBeAg阳性”

5、“建议在治疗期间，每12周测定一次ALT和HBV DNA水平，对HBeAg阳性的患者每24周测定一次HBeAg/HBeAb水平”,Ref. NIH Statement of Management on HBV 2008; P3,6,抗病毒治疗并不能解决所有问题,20-50%的患者抗病毒治疗应答不佳 肝细胞内HBV ccc DNA难以清除 病毒变异出现耐药引起病情反复 病毒抑制但炎症仍然会持续存在 合并存在其他损肝因素 并非所有患者均可接受抗病毒治疗,HBeAg阳性慢乙肝 抗病毒治疗后ALT复常率不理想,AASLD CHB guideline 2007,HBeAg阴性慢乙肝 抗病毒治疗后ALT复

6、常率不理想,干扰素治疗 HBeAg阴性慢性乙肝荟萃分析,Hadziyannis et al, J Hepatol 1990, 11: S133-S136. Fattovich et al, Hepatology 1992, 15(4):584-589. Lok et al, Gastroenterology 2001,120:1835.,Pastore et al, J Hepatol 1992,14: 221-229. Lampertico et al, Hepatology 1997,26(6):1621-25.,PEG-IFN-2b治疗后ALT正常的比例,P=0.005,P=0.60,J

7、anssen et al. Lancet 2005,PEG-IFN-2a治疗HBeAg(-)乙肝 24周ALT复常率,Marcellin P, et al.N Engl J Med 2004,351:1206-1217.,恩替卡韦治疗48周时ALT复常的比例,P=0.02 P0.05 P 0.0001,Studies 022, 027, 026,恩替卡韦长期治疗ALT复常仍不理想,Liaw Y, et al. AASLD 59th Annual Meeting, 31 oct-4 Nov 2008, San Fancisco, Abstract #894,在肝炎重症化过程中关于保肝抗炎治疗本来

8、并无争议。然而，近年来在重视抗病毒治疗的同时，对保肝抗炎有所忽略。,抗炎保肝治疗被忽略,王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19（1）：76-77.,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础 在病因治疗的基础上有效控制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展,阻止疾病进展抗炎治疗很重要,病毒复制只是慢性乙型肝炎病理生理过程中的重要启动因子，炎症已经长期、反复启动后，形成了后续效应（瀑布效应） 肝脏的炎症和坏死持续发展，与病毒复制已无直接关系,病毒复制启动炎症 炎症持续使病情进展,刘春文,合理应用抗炎保肝药物提高慢性乙肝治疗效果J.中国医

9、药导报,2011,8(20)。,核苷类药物抗病毒主要控制病毒复制，干扰素主要通过免疫调节抗病毒，对已经形成的炎症无直接作用,抗病毒药物对已形成炎症无直接作用,刘春文,合理应用抗炎保肝药物提高慢性乙肝治疗效果J.中国医药导报,2011,8(20)。,炎症在各种慢性肝病中的危害 抗炎保肝解决病因治疗不能解决的问题 抗炎保肝药物的合理使用及注意事项 甘草酸制剂的临床应用,大纲,暂不适宜应用核苷（酸）类似物的慢性乙型或丙型肝炎（儿童和妊娠妇女），ALT、AST异常者,不能耐受干扰素治疗的不良反应或归属干扰素治疗绝对禁忌范围,没有经济条件抗病毒的患者,王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂

10、志,2011,19（1）：76-77. 闵晓春 陆伦根.慢性病毒性肝炎治疗意义J.中国处方药,2009,（1）：82-83.,应用核苷（酸）类似物过程中，如果ALT持续波动或ALT反弹（除外耐药因素）者,应用干扰素抗病毒治疗过程时，患者如果出现ALT10ULN、血总胆红素水平2ULN,王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19（1）：76-77. 闵晓春 陆伦根.慢性病毒性肝炎治疗意义J.中国处方药,2009,（1）：82-83.,暂不适宜应用核苷（酸）类似物的慢性乙型或丙型肝炎（儿童和妊娠妇女），ALT、AST异常者,目前常用的抗病毒药物还不能彻底清除病毒，在病毒

11、尚未彻底抑制前,ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者,王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19（1）：76-77. 闵晓春 陆伦根.慢性病毒性肝炎治疗意义J.中国处方药,2009,（1）：82-83.,应用抗炎保肝药物注意事项,王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19（1）：76-77. 闵晓春 陆伦根.慢性病毒性肝炎治疗意义J.中国处方药,2009,（1）：82-83.,应用抗炎保肝药物注意事项,王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19（1）：76-77. 闵晓春 陆伦根.慢性病毒性肝炎治疗意义J.

12、中国处方药,2009,（1）：82-83.,5、降酶药与抗炎保肝药不能混为一谈,还原型谷胱苷肽 硫普罗宁,膜保护剂,退黄药,腺苷蛋氨酸 熊去氧胆酸 中药退黄剂,降酶药,联苯双酯及其衍生物 其他含五味子、垂盆草的中药制剂,解毒剂,甘草酸制剂,多烯磷脂酰胆碱,常用抗炎保肝降酶药物,要解决肝损问题，不是单纯ALT降低,降酶治疗 保肝治疗,什么是降酶药？,降酶药：是含五味子、五味子提取物及其衍生物和垂盆草成分为主的中成药及制剂。绝大多数中药制剂为降酶药。,1孙建光,等.常用保肝降酶药在慢性肝病中的应用及疗效评价J.世界中西医结合杂志,2010,5(8):729-731. 2宋育林,等.常用保肝药的临床

13、疗效评价和合理应用J.胃肠病学,2009,12(12):766-729. 3中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)J.临床肝胆病杂志,2011,27(1):1-16.,肝酶是反映肝脏损害的灵敏指标,ALT主要存在于肝细胞浆中；AST主要存在于肝细胞线粒体内 肝细胞损伤后ALT、AST释放入血，ALT、AST升高 高水平ALT导致乏力、恶心、呕吐、纳差、腹胀等消化不良症状,修复或防止肝细胞进一步损害是保肝,介于对症治疗和对因治疗之间 保肝药的作用机制非常复杂 保肝药的种类非常繁多 分类非常混乱 保肝可以达到修复损害的肝细胞和防止肝细胞进一步受损的目的,

14、缪晓辉：保肝药物：共识与争议.肝脏，2010:3,降酶药物的机制是抑制或破坏酶的活性,症状消失ALT正常，但肝损害未终止 酶活性正常肝细胞损坏仍在持续 用药后常常出现ASTALT 五味子类药物（中成药、联苯双酯及其衍生物）是降酶药，可以减轻症状，但不保肝！ 预防性降酶用药可能会掩盖肝脏炎症的直接判断指标ALT升高，从而干扰判断，有害无益！,1 田庚善.病毒性肝炎的治疗J.中西医结合肝病杂志,1991,(1):8-9. 2田庚善.第14界全国胆道外科学术大会暨2010年中国国际肝胆外科论坛.大会论文,双环醇治疗慢性乙型肝炎双盲、随机、对照的临床研究中国新药与临床杂志, 2002,21(8):45

15、7-462,降酶药：联苯双酯及双环醇的作用特点,双环醇为联苯双酯衍生物，疗效相似；停药后ALT、AST均不同程度反跳且AST波动较大,降酶药唯一的作用是“安慰”患者,使用降酶药弊大于利：如联苯结构衍生物可使ALT暂时性正常，而ASTALT，此时应以AST作为肝功能主要指标，1以免掩盖肝损伤病情！,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)J.临床肝胆病杂志,2011,27(1):1-16.,什么是抗炎保肝药,解毒剂：含巯基药物，如硫普罗宁 退黄药：S-腺苷蛋氨 膜保护剂：多烯磷脂酰胆碱 抗氧化剂：水飞蓟素类 抗炎保肝药：甘草酸制剂,1陈东风,等.抗炎保肝

16、药在药物性肝损伤中的应用J.中华肝脏病杂志,2011,19(3):232-233. 2孙建光,等.常用保肝降酶药在慢性肝病中的应用及疗效评价J.世界中西医结合杂志,2010,5(8):729-731.,抗炎保肝药物的作用机制,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标；,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)J.临床肝胆病杂志,2011,27(1):1-16.,常用抗炎保肝药的临床体会及评价,甘草的秘密天然甘草酸,为什么中医每张处方都离不开“甘草”？ 为什么“甘草”会倍受肝病医生关注？ 明确的抗炎保肝作用 广

17、泛应用各类肝损害治疗,甘草酸制剂是学术界高度认可的保肝药物,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南,甘草酸制剂在肝病中的应用评价,应用范围最广（可用各种内科肝病的抗炎保肝治疗） 应用时间最久（20年） 疗效最好（迄今为止，无出其右） 安全性最好（极少数患者有水钠储留现象）,炎症在各种慢性肝病中的危害 抗炎保肝解决病因治疗不能解决的问题 抗炎保肝药物的合理使用及注意事项 甘草酸制剂的临床应用,大纲,甘草酸制剂的发展历程,+磷脂酰胆碱,美能,甘平为两大公认保肝成分完美结合,甘草酸主要通过抑制磷脂酶A2发挥抗炎保肝作用,其他损伤物质，如ROS,PLC：磷脂酶C DAG：二酰基甘油 PKC：蛋白激酶C MAPK：

18、丝裂原活化蛋白激酶；cPLA2：胞浆型磷脂酶A2,脂质神经酰胺,甘草酸制剂,磷脂酰胆碱,抗氧化剂,甘草酸制剂的发展历程,+磷脂酰胆碱,美能,天晴甘平症状的缓解优于复方甘草酸苷,杨汝磊.甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性乙型肝炎临床分析J.中国医药指南,2008,6(4):180.,治疗前后症状恢复有效率对比,与美能组比较：*P0.05,*,*,*,*,天晴甘平血清生化指标改善优于复方甘草酸苷,治疗前后肝功能恢复有效率对比,杨汝磊.甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性乙型肝炎临床分析J.中国医药指南,2008,6(4):180.,与美能组比较：*P0.05,*,*,*,*,天晴甘平对2396例慢性肝炎患者ALT、

19、AST和-GT的影响,与治疗前比较：*P0.01,*,甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性肝炎2396例J.中华传染病杂志,2007,25(3):175-176.,长期使用效果更佳,mol/L,天晴甘平对2396例慢性肝炎患者TBil、DBil和A/G的影响,与治疗前比较：*P0.01,甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性肝炎2396例J.中华传染病杂志,2007,25(3):175-176.,长期使用效果更佳,58,安全性优于复方甘草酸苷，更适合长期应用,在CNKI中以“复方甘草酸苷片/胶囊+肝”为主题，搜索2013年2月以前的所有文献，与临床治疗有关并谈到不良反应有23篇，1128例使用复方甘草酸苷，46例发

20、生不良反应，不良反应发生率为4.08%!,甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性肝炎2396例J.中华传染病杂志,2007,25(3):175-176.,天晴甘平预防保肝效果优于降酶药,天晴甘平延缓药物性肝损伤发生时间,天晴甘平减少药物性肝损伤发生率,N=80例，观察180天标准抗结核治疗过程中的ATDLI发生情况,夏凡，等.甘草酸二胺肠溶胶囊预防抗结核药物性肝损的临床研究J.临床肺科杂志，2012,17(2)：286-287.,炎症是各类肝损伤的共同通路且危害较大； 常见肝病病因治疗无法完全满足治疗的需要； 抗炎保肝是各类肝病不可忽略的一种治疗方式； 合理应用保肝、降酶药物，并注意用药时机； 甘草酸制剂以抗炎保肝著称，广泛应用于各类肝炎治疗； 天晴甘平是最新一代口服甘草酸制剂，生物利用度较高高、安全性好，性价比优良，适合肝病患者用于长期抗炎保肝治疗！,总结,