抗生素优化管理 2.ppt

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1、1,抗生素基本知识和细菌耐药机制的简要回顾,抗生素优化管理 素材2,抗生素基本知识的复习和更新,抗感染药物作用机制,Figure 10.2,抑制细胞壁形成,Figure 10.3a,抑制细胞壁形成,Figure 10.3c,头孢菌素,青霉素,单酰胺菌素,青霉素类,天然青霉素 青霉素G（针剂） 苯氧甲基青霉素 （青霉素V） 耐青霉素酶青霉素 氯唑西林 氨基青霉素 氨苄西林和阿莫西林 广谱青霉素 替卡西林和哌拉西林,什么时候使用青霉素？,青霉素G/V 化脓性链球菌 A, B, C and G（A，B，C和G组） 口腔厌氧菌 脑膜炎球菌 梭菌属 草绿色链球菌,抗葡萄球菌的青霉素,加拿大用氯唑西林 美

2、国：萘夫西林, 苯唑西林 对MSSA和MSSE仍是最好的治疗 治疗过程中未出现耐药 足量 抗链球菌时请足量使用,什么时候用氨苄西林和阿莫西林？,氨苄西林静脉用药和阿莫西林口服 敏感菌 对青霉素敏感细菌和 大肠杆菌和变形杆菌 肠球菌 敏感的流感嗜血菌 预防心内膜炎 混合感染的经验用药 覆盖肠球菌 泌尿系统感染（推荐TMP-SMX ）,什么是有抗假单胞菌活性的青霉素？,替卡西林和哌拉西林 与阿莫西林类似，但具有抗假单胞菌活性 哌拉西林常与他唑巴坦联合使用治疗混合感染,第一代头孢菌素,头孢唑啉（静脉）和头孢氨苄（肌注） 抗菌谱包括： 甲氧西林敏感的葡萄球菌 链球菌（除外肠球菌） 大肠杆菌，克雷伯菌属

3、和奇异变形杆菌 许多厌氧菌除外脆弱拟杆菌,什么时候使用第一代头孢菌素？,单纯混合需氧菌感染 外科手术预防性用药 对金葡菌和链球菌方便的药物？,第二代头孢菌素,头孢呋辛 多用于呼吸系统 嗜血杆菌属感染考虑使用,第三/四代头孢菌素,头孢噻肟vs.头孢曲松? 提高了对肠杆菌抗菌活性 提高了对链球菌尤其青霉素耐药肺炎链球菌的抗菌活性 头孢曲松有半衰期长的优点 头孢噻肟引起腹泻的副作用较少 头孢他啶 对铜绿假单胞菌有活性 头孢匹肟,碳青霉烯类,亚胺培南/美罗培南 广谱抗菌活性除外下列细菌 耐甲氧西林金葡菌和表皮葡萄球菌 屎肠球菌 嗜麦芽寡食单胞菌 洋葱伯克霍尔德菌,什么时候使用碳青霉烯类？,威胁生命的多

4、重微生物混合感染 ICU的严重腹腔内感染致脓毒症，尤其是院内感染 气管插管病人发生革兰阴性、院内获得性肺炎 中性粒细胞减少症伴发热的单药治疗（高风险患者）,内酰胺酶抑制剂复合制剂,克拉维酸盐 (与阿莫西林或替卡西林联合） 他唑巴坦 (与哌拉西林联合) 舒巴坦（与头孢哌酮联合）,可中和下列细菌产生的内酰胺酶,金葡菌 流感嗜血杆菌 脆弱拟杆菌 大肠杆菌和克雷伯杆菌,氨基糖苷类,对革兰阴性菌活性好，包括假单胞菌 对厌氧菌无活性 单药使用对肠球菌无活性 单药使用对葡萄球菌和链球菌抗菌活性非常低 常与内酰胺酶联合使用可以起到协同作用,氨基糖苷类药物如何选择？,庆大霉素 常用 同类药物中，对肠球菌最有效

5、妥布霉素 同类药物中， 对假单胞菌最有效 与庆大霉素药代动力学相似 阿米卡星 对一些耐药菌有效 常用于治疗多重耐药的革兰阴性菌感染 囊性纤维化患者中常用,氨基糖苷类药物的副作用,肾毒性 近端肾小管损害 药物浓度超过血清 监测最低药物浓度，预测可能的肾毒性 耳毒性 与髓袢利尿剂联合使用毒性加强 耳蜗 耳蜗毛细胞毒性 高频听力丧失 前庭功能：永久丧失,氨基糖苷类药物使用方法,一天一次 减少肾毒性 减少耳毒性 疗效可能更好 用量：5-7 mg/kg/day 净重,氨基糖苷类药物使用时的监测,每天一次 谷浓度水平：一周两次肌酐水平监测 下次用药前6小时（应1mg/L ） 无需间隔5个半衰期 常规监测峰

6、浓度与谷浓度 峰浓度 6-8 mg/L; 谷浓度 1-2 mg/L,何时使用氨基糖苷类,肾盂肾炎 未形成脓肿的混合感染 心内膜炎预防使用和治疗 假单胞菌感染 联合治疗用于肠球菌和葡萄球菌感染 耐药的革兰阴性杆菌,喹诺酮类,萘啶酸,环丙沙星,左氧氟沙星,莫西沙星,-加强了对革兰阳性菌的作用 -药代动力学改善,加强了对革兰阳 性/阴性厌氧菌的作用,-广谱抗菌 - 假单胞菌敏感,喹诺酮类药物的药理学,喹诺酮类药物消化道吸收好，生物利用度通常超过70% 药物在尿、肾脏、前列腺、胆汁、肺和巨噬细胞中的浓度比在血中高 在脑脊液中的药物浓度比血中低 消除 依据半衰期可以一天一次或二次（环丙） 主要由肾脏排泄

7、,如何使用喹诺酮类药物,住院患者的呼吸系统感染 腹腔内感染（不是一线或二线药物，可与甲硝唑联合用药） 严重革兰阴性感染后的序贯使用药物 骨关节感染 皮肤和软组织感染（一线抗生素使用后，如邻氯青霉素, 克林霉素，头孢氨苄） 泌尿系统感染（磺胺类使用后） 前列腺炎（磺胺类使用后）,如何在氟喹诺酮类药物中进行选择,环丙沙星 抗假单胞菌活性好，安全性好 左氧氟沙星 对呼吸道感染有效，其他感染使用较少 莫西沙星 用于呼吸道感染，半衰期长 有一定的抗厌氧菌疗效，但不强,大环内酯类,红霉素 病人耐受性差，药物半衰期短，需要频繁给药 阿奇霉素和克拉霉素无上述缺点 红霉素可以制成凝胶，乳膏和眼药膏制剂,抗菌活性

8、,肺炎球菌 化脓链球菌 金葡菌 支原体 衣原体 立克次体,革兰阴性细菌 淋球菌 百日咳 空肠弯曲菌 嗜肺军团菌,如何使用大环内酯类药物？,第一选择 社区获得性肺炎 百日咳 沙眼衣原体感染,第二选择 化脓性链球菌感染 空肠弯曲菌胃肠炎,多肽类-万古霉素,用于以下敏感细菌感染 革兰阳性球菌 MRSA 凝固酶阴性葡萄球菌 青霉素耐药肺炎球菌 青霉素耐药肠球菌 革兰氏阳性杆菌 艰难梭菌(口服治疗),林可霉素类-克林霉素,抗菌谱 厌氧菌 革兰阳性球菌 非肠球菌感染,副作用 艰难梭菌腹泻 过敏 肝脏毒性 可逆的中性粒细胞减少和血小板减少,如何使用克林霉素,临床使用 厌氧菌感染（常常与抗革兰阴性药物联用）

9、口面部感染 坏死性肺炎 腹腔内感染 糖尿病/缺血性足部感染 妇产科感染慢性盆腔炎，手术后 革兰阳性菌感染 坏死性筋膜炎高剂量 葡萄球菌感染 青霉素过敏的产气荚膜杆菌感染,硝咪唑类-甲硝唑,抗菌谱 几乎所有的厌氧菌 口服生物利用度大于90% 半衰期长（一天二次）,副作用 胃肠道反应 戒酒硫反应 周围神经病 价格低廉 很少产生耐药,甲硝唑敏感菌,厌氧菌感染 艰难梭菌结肠炎 贾第虫病 滴虫性阴道炎,新的抗生素,泰利霉素,泰利霉素,酮内酯类药物(与大环内酯类如克拉霉素相似) 一天一次 耐受性好 对耐大环内酯类肺炎链球菌和化脓葡萄球菌有效 耐药产生慢 大环内酯类的替代产品,泰利霉素的肝毒性,在一个三级医

10、疗护理中心使用泰利霉素发生三例严重的肝毒性病例 都是原本健康的病人，接受泰利霉素单药治疗，未使用其他药物 一例自行恢复 一例肝移植 一例死亡 两例病人病理检查报告提示大片肝脏坏死,Clay et al. Ann Intern Med. 2006 Mar,加拿大卫生中心建议,泰利霉素不能在原有肝脏疾病的患者中使用 使用泰利霉素的病人如有肝炎的征象需要立即通知处方医生 使用泰利霉素没有出现上述副作用的病人可以继续使用，除非遵医嘱改动,加替沙星,加替沙星,呼吸喹诺酮类药物，加强了对肺链球菌的活性 耐药产生慢 一天一次 口服吸收效果很好 适合社区获得性肺炎的住院病人使用,加替沙星引起的低血糖,2002

11、年4月到2004年3月，有788个病人抗生素治疗30天后出现低血糖综合症，并接受治疗 加替沙星比大环内酯类产生低血糖的风险高4倍 左氧氟沙星是1.5倍 莫西沙星，环丙沙星和头孢菌素没有此风险,Park-Wyllie et al NEJM 2006,加替沙星引起血糖升高,发现470例病人使用抗生素30天后出现血糖升高，并接受治疗 加替沙星发生的风险是大环内酯类的16.7倍 其他抗生素未发现此风险 两项研究均显示使用加替沙星引起血糖升高的风险与伴或不伴糖尿病无关,总结,加替沙星可以快速刺激胰岛素释放和缓慢抑制胰岛素合成 糖尿病病人中更常见 在用药前三天中可以出现低血糖 4-10第4-10天出现血糖

12、升高 在老年和肾功能不全的病人中更容易出现,加拿大卫生中心警告,糖尿病病人使用加替沙星是需要严密监测血糖变化 用药前三天要特别注意低血糖征象，三天后糖尿病病人或高血糖风险病人需要注意血糖升高征象,利奈唑胺,利奈唑胺,1978年DuPont发现，最初研究的是其抗抑郁作用 完全生物合成，因此细菌应该从未接触过 只对革兰阳性菌有效，革兰阴性菌会泵出该药，从而产生耐药,作用机制,阻断蛋白合成：与核糖体结合，类似克林霉素和大环内酯类相似 结合位点不同 由于大多数细菌都有多个这些基因的拷贝，所以突变导致耐药的发生会较慢,利奈唑胺的抗菌谱,革兰阳性细菌 所有的葡萄球菌（MRSA） 所有的肠球菌（VRE） 其

13、他革兰阳性的需氧菌和厌氧菌 Gram-Negatives 革兰阴性 无活性,副作用,胃肠道：恶心呕吐，腹泻（6-8%） 头痛：6.5% 用药2周后会出现骨髓抑制尤其是肾功能衰竭的病人：停药后血小板会回升到正常 单胺氧化酶抑制：利奈唑胺相关的5-羟色胺综合症；避免食用奶酪和酒精 周围神经病和眼神经病变,利奈唑胺的适应症,万古霉素耐药的肠球菌 其他药物耐药的MRSA感染，且不能耐受万古霉素 万古霉素的替代选择,替加环素,替加环素,静脉使用甘氨酰环素(四环霉素家族) 与美罗培南的抗菌谱相似，广谱抗菌，除了假单胞菌和变形杆菌 MRSA和VRE有效,药代动力学,半衰期 单剂使用后27小时 多剂使用后42

14、小时 剂量 间隔12小时使用 严重肝衰竭时需减半使用 肾功能不全时无需调整,药物相互作用,无CYP450活性 可能加强华法令的作用（使用时需要加强监测INR）,副作用,常见 呕吐 10-20% 恶心15-30% 腹泻10% 无需实验室监测,临床使用,适应症 高度耐药菌感染的腹腔内感染 ICU病人使用多种其他抗生素后，可选用的一种强效而昂贵的抗生素,厄他培南,厄他培南,第一类碳氢霉烯 与青霉素可有交叉过敏 抗菌谱 所有的肠杆菌（除了假单胞菌/不动杆菌） 非甲氧西林耐药葡萄球菌 厌氧菌，除艰难梭菌 链球菌，除肠球菌,主要代谢途径,80%经尿排泄 其中40%是药物原型 一天一次,肾功能不全患者剂量,

15、药物药物间相互作用: 不抑制CYP450同工酶,厄他培南与哌拉西林/他唑巴坦比较(静脉治疗结束时),IAI,SSI,API,100 90 80 70 60 50 0,End of IV therapy (approximately 7.8 days) Microbiologically evaluable population,End of IV therapy (approximately 9.5 days) Clinically evaluable population,End of IV therapy (approximately 4.8 days) Clinically evalua

16、ble population,Response (%),92% (n=203),88% (n=193),87% (n=185),88% (n=173),95% (n=163),92% (n=153),Ertapenem 1 g once a day,Piperacillin/ Tazobactam 3.375 g every 6 hours,厄他培南的作用？,ICU内的降阶梯治疗 中重度社区获得性或健康护理机构相关性感染，如腹腔内感染，糖尿病足，泌尿系统感染，社区获得性肺炎等,细菌耐药机制的简短回顾,细菌耐药-全球性难题,细菌对碳青霉烯类抗生素的主要耐药机制,产生-内酰胺酶(碳青霉烯酶 Car

17、bapenemase) 外膜通透性降低(膜孔蛋白OprD2或OMPD2缺失) 泵出机制(外排泵:OprM等过度表达) 靶位改变(青霉素结合蛋白:PBPs变异) 一种或多种机制综合作用,Prof. NiYuXin, Dec.30,2005,一、外膜孔蛋白减少或丢失,细胞内抗生素浓度降低 膜孔蛋白(OprD):,细胞外膜上的某些特殊蛋白是一种非特异性的、跨越细胞膜的水溶性物质扩散通道。,膜 孔 蛋 白,某些细菌本身存在的膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使一些抗菌药物不能进入菌体内部，称为“内在性耐药”或“固有性耐药”（intrinsically resistant），即这种耐药并非是由于任何染色体的突

18、变或是耐药质粒的获得所致。 如铜绿假单胞菌的细胞外膜上没有大多数革兰阴性细菌所具有的典型的高渗透性孔蛋白，它的孔蛋白通道对小分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的1%。,“先天不足”,一些具有高渗透性外膜且对抗菌药物敏感的细菌可以通过降低外膜的渗透性而发展成为耐药菌，即原有的孔蛋白通道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道关闭或消失，则细菌就会对该抗菌药物产生很高的耐药性。 亚胺培南是一种非典型的-内酰胺类抗菌药物，其对铜绿假单胞菌的活性，主要是通过一个特殊的孔蛋白通道OprD2的扩散而实现的，一旦这一孔蛋白通道消失，则铜绿假单胞菌对亚胺培南就会产生耐药性。,“后天培养”,细菌产生一种或多种水解酶或

19、钝化酶来水解或修饰进入细胞内的抗菌药物，使之到达靶位之前失去活性 细菌产生的灭活酶主要有： -内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶 氯霉素乙酰转移酶 MLS钝化酶,二、 产生灭活酶,由细菌产生的能够降解-内酰胺类抗生素（如青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类抗生素等），使其抗菌活性减弱或消失的酶,-内酰胺酶,至今，已发现-内酰胺酶有四百多种,-内酰胺酶,临床上最重要的-内酰胺酶,ESBLs的分类,根据基因同源性不同分为： TEM型 80 SHV型 46 CTX-M型 37 OXA型 18 其它型 20,http:/www.lahey.org/studies/webt.htm.,CTX-M-1组 CTX-M-

20、2组 CTX-M-8组 CTX-M-9组,是质粒介导的能够水解头孢他啶、头孢噻肟等亚氨基-内酰胺类及氨曲南等单环酰胺类抗生素，并可被克拉维酸等-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类-内酰胺酶。 ESBLs在分子生物学分类中属于A类酶，在Bush分类中属于2be类酶。,超广谱-内酰胺酶 （extended-spectrum -lactamases，ESBLs）,肺克 大肠杆菌 其他克雷伯菌（产酸） 拘橼酸杆菌, 肠杆菌属 M. morganii, 变形杆菌(奇异）, 沙门菌 粘质沙雷菌, 志贺菌 绿脓杆菌, 鲍曼不动杆菌, 洋葱博克菌, 霍乱弧菌, C. ochracea, 副流感嗜血杆菌,产ESBLs的

21、细菌,头孢菌素酶,大部分肠杆菌科细菌如肠杆菌属菌种、弗劳地枸橼酸杆菌、摩根摩根菌、普鲁菲登菌属菌种、粘质沙雷菌等都能产生染色体介导的 AmpC 酶，通常这种酶可已不表达或表达水平很低，但在有-内酰胺抗生素诱导剂存在时，酶的产生会大大增加，因此这类酶又叫诱导酶。,其分子量大约为39000左右 其等电点大多9.0 能分解三代头孢菌素及单环酰胺类抗生素 不被-内酰胺酶抑制剂所抑制，但可被氯唑西林抑制,头孢菌素酶,低基础水平持续表达 低基础水平和高诱导产生 高基础水平持续表达,表型分类,首选碳青霉烯类、四代头孢菌素（如头孢吡肟、头孢匹罗）、替莫西林、对其敏感的非内酰胺类抗生素（如氨基苷类、喹诺酮类）

22、常规的青霉素类、三代头孢菌素、-内酰胺酶抑制剂和内酰胺抗生素合剂往往对该类细菌无效 正在研究中的特异性AmpC酶抑制剂如BRL42175、Ro47-8284、Ro48-1256和Ro48-1220等虽然体外效果不错，但距临床应用还有一定时间。,产AmpC酶菌株感染的抗生素选择,指所有能明显水解亚胺培南或美罗培南等碳青霉烯类抗生素的一类内酰胺酶 分别属于Ambler分子分类中的A类、B类、D类酶 。,碳青霉烯酶,天然来源碳青霉烯酶 嗜麦芽寡养单胞菌的L1酶 获得性碳青霉烯酶（Ambler分子分类） B类酶（金属酶）：IMP、VIM类及SPM-1 A类酶：NMC-A、KPC-1、GES-2等 D类

23、酶：OXA-23至OXA-27、40、48、54,碳青霉烯酶按其来源可分为,氨基糖苷类钝化酶分为： 磷酸转移酶（APH） 乙酰转移酶（AAC） 核苷转移酶（ANT） 氨基糖苷类钝化酶作用机制： 三者分别使抗生素的羟基磷酸化、氨基乙酰化和羟基核苷化，使之不能再与细菌核糖体结合。,氨基糖苷类耐药,三、靶位改变,主要抗菌药物作用靶位,-内酰胺类 青霉素结合蛋白（PBP） 氨基糖苷类 核糖体30S亚基 大环内酯类 核糖体50S亚基 氟喹诺酮类 DNA旋转酶（拓扑异构酶 ）、拓扑异构酶 糖肽类 D-丙氨酰D-丙氨酸 四环素类 核糖体50S亚基,氟喹喏酮的耐药机理,拓扑异构酶 IV (parC, parE

24、),拓扑异构酶 II (gyrA, gyrB),氟喹喏酮,糖肽类抗生素包括万古霉素、替考拉宁等，是高分子量的疏水性化合物。 主要耐药机制： VRE的细胞壁肽糖前体末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸发生了改变，万古霉素不能与之相结合，因此不能抑制VRE的细胞壁合成。,耐万古霉素的肠球菌（VRE）,大环内酯类的耐药机制,核糖体靶位点的改变: erm 编码，高耐; 法国、西班牙、中国 主动外排泵: mef 编码，低耐 ，加拿大、美国、 修饰酶,四、主动外运,有些抗菌药物（常见的如四环素类及喹诺酮类）能诱导细菌的主动外运，抗菌药物难以在细菌内积累到有效浓度，造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高。,注：1: wi

25、ld-type expression level; 2: knockout mutation; 3: overexpression,Tabel Effects of OprD expression levels on susuceptibilities of carbapenems and other antimicrobial agents,耐药机制: 铜绿假单胞菌和外排泵,Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,Eswaran J et al COSB 2004 14:741-7

26、,外排系统引起的碳青霉烯类耐药 铜绿假单胞菌和不动杆菌,泵,接合点,孔隙,迄今为止已有描述的: 铜绿假单胞菌有6 RND外排系统 不动杆菌有2 RND外排系统,铜绿假单胞菌,细胞外,外膜,内膜,周质,胞液,目前在结构生物学上的看法,外排泵系统引起的美罗培南耐药 铜绿假单胞菌,MexAMexB-OprM 青霉烯类 头孢烯类 美罗培南 氟喹诺酮类 四环素 大环内酯类 氯霉素 TMP-SMX 利福平 夫西地酸,MexCMexD-OprJ 喹诺酮类 青霉素 (非羧苄青霉素) 头孢烯类 (非头孢他定) 美罗培南 四环素 氯霉素 新生霉素 生物杀菌剂,MexXMexY-OprJ 喹诺酮类 青霉素 (非羧苄

27、青霉素) 头孢烯类 (非头孢他定) 美罗培南 四环素 氯霉素 氨基糖甙类,外排泵系统引起的美罗培南耐药 不动杆菌,Ade DE 阿米卡星 喹诺酮类 头孢他定 美罗培南 四环素 氯霉素 红霉素 利福平 Chau SL et al. AAC 2004;48:4054-5,细胞外,周质,胞液,是指细菌粘附于固体或有机腔道表面，形成微菌落，并分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。其生化组成为藻酸盐多糖和蛋白复合物。菌膜可阻止巨噬细胞、抗体、药物作用于菌体,五、细菌生物被膜（Biofilm）,生 物 被 膜,细菌形成生物被膜后，往往对抗菌药物产生高度耐药性，原因有 细菌生物被膜可减少抗菌

28、药物渗透 吸附抗菌药物钝化酶，促进抗菌药物水解 细菌生物被膜下细菌代谢低下，对抗菌药物不敏感 生物被膜的存在阻止了机体对细菌的免疫力，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与抗菌药物的协同杀菌作用,其他耐药机制,缺乏自溶酶 替代途径 酶的过量产生等,细菌共同耐药、交叉耐药 和多重耐药问题,Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-lactamase E. coli & Klebsiella spp.,E. coli or Klebsiella,Klebsiella,Plasmid transfer,CBD,Tetracycline,Gentamicin & To

29、bramycin,Ceftazidime,Penicillins,Quinolones,Plasmid Configurations,Amikacin,Ceftriaxone,Trimeth/sulfa,CBD,交叉耐药的机制: 假单胞菌属,喹诺酮所选择的突变株可以影响其他类药物 MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵出是最常见的耐药机制 MexAB-OprM主动泵出系统可以诱导对其他抗生素的交叉耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺 通道蛋白OprD的丢失仅导致对碳青霉烯的耐药 抗生素可以导致对其他种类抗生素的耐药，也能够影响其他种类抗生素的耐药性 氟喹

30、诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药 三代头孢菌素可以导致耐药性,Kohler T et al. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 5):7-10. Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,绿脓杆菌耐B-内酰胺的机制,微孔蛋白突变：孔蛋白封闭或缺失； 生物膜；外膜蛋白高频突变等 多药泵出系统，至少有 17 种多药泵 MexAB-OprM MexXY-OprM MexCD-OprM MexEF-OprN 产生多种B-内酰胺酶 广谱酶， 产ESBLs（ OXA-11、-14、-15、-16、-17、-18、-19、-

31、28、-31、PER-1、VEB-1、TEM-24、TEM-42、SHV-2a、SHV-5） 头孢菌素酶：ACE 1-4 ,AmpC 碳青霉烯酶：IMP-1、VIM-1、-2、-3等,不同耐药机制对各类抗生素的影响 铜绿假单胞菌,机制 影响抗生素敏感性 头孢他啶 泰 能 美罗培南 喹诺酮 高产AmpC酶 R - - - OprD缺失 - R r -MexAB-OprM r/R - r R MexCD-OprJ r/R - r r/R MexEF-OprN r/R r r r/R MexXY-OprM r/R - r r/R OprD缺失+泵出 R R R R 碳青霉烯酶 R R R -,r:

32、susceptibility reduced; R: resistance usually conferred; RR: natural resistance of P.aeruginosa increased to these drugs; -:no effect on MICs David M. Livermore JAC: 2001, 47:247-250,铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药比较,一个重要的概念：附加损害,附加损害!,“抗菌治疗的附加损害”,“附加损害”一词指的是抗菌治疗引起的生态学不良反应: 选择出耐药菌株， 出现不期望的发展:如耐药菌的定殖或感染。,Paterso

33、n DL et al Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345.,附加损害定义,指由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括： 筛选出耐药菌株 筛选出MDR菌株 筛选出致病性增加的菌株 促进定植以及增加感染菌株致病能力,耐药是选择出来的,敏感菌落中存在着自发的突变菌株,Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800,共选择的一般机制,对X敏感 (MIC 8 mcg/ml),对X耐药 (MIC 64 mcg/ml),X 20 mcg/ML,对Y耐药 (MIC 64 mcg/ml),敏感菌

34、落中存在着自发的突变菌株（同时对X和Y抗生素耐药）,给予X抗菌素后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来,耐药的克隆繁殖并成为临床表现，同时对X和Y耐药，即使没有使用Y抗菌素,Selection of resistant mutants by antibiotic exposure Clonal spread of resistant strains among hospitalized patients within and between institutions Transfer of genetic determinants of resistance between bacte

35、rial strains Selection of mutants with cross-resistance to other antibiotic classes,耐药产生和播散的重要因素,附加损害导致的耐药菌株,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐万古霉素肠球菌(VRE) 产超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 菌株 产AmpC酶菌株 多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌 多重耐药(MDR)不动杆菌 高致病性难辨梭状芽孢杆菌,抗菌药物与附加损害的相关性,MRSA,VRE,产ESBLs 菌株,MDR铜绿假单胞菌,MDR不动杆菌,难辨梭状芽孢杆菌,四代头孢菌素,第二代碳青霉烯类,喹诺酮和三代头孢菌素

36、,MRSA的发生率 与第三代头孢菌素使用量的关系,喹诺酮类抗生素过度使用与 铜绿假单胞菌和革兰氏阴性杆菌的耐药产生相关,18. Neuhauser et al. JAMA. 2003;289(7):885888,氟喹诺酮类的应用,耐药率,铜绿假单胞菌,革兰氏阴性杆菌,年份,对环丙沙星耐药的菌株 %,氟喹诺酮类药物的应用 kg10 3,过度使用抗铜绿假单胞菌的抗生素（氟喹诺酮类），与铜绿假单胞菌和革兰氏阴性杆菌的耐药产生有相关性,19. Urbnek K, Kolr M, Loveckov Y, et al. Influence of third-generation cephalosporin

37、 utilization on the occurrence of ESBL-positive Klebsiella pneumoniae strains.J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):403-8.,1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005,在捷克奥洛穆茨19972005年间进行一项回顾性药物使用研究中： 产ESBL克雷伯菌发生率的增加与三代头孢菌素使用率增加相关,每100个床位抗生素的日限定剂量,3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,20 16 12 8 4 0,% 发生率,3代头孢的使用量 产E

38、SBL肺炎克雷伯杆菌的发生率,值得注意的耐药性的形成,产 I 型-内酰胺酶 的大肠杆菌,第三代头孢菌素 (TGC) (Ann Intern Med 1991;115:585-590),选择,具有原发耐药性的 铜绿假单胞菌,多类抗生素 (特别是喹诺酮类 JAMA 2003;289:885-888),耐碳青霉烯类 不动杆菌,TGC (Arch Intern Med 2002;162:1515-1520),选择,耐万古霉素 肠球菌,TGC (Emerg Infect Dis 2002;8:802-807),选择,具有继发耐药性的 铜绿假单胞菌,氟喹诺酮类 (Clin Infect Dis 2002;34:634-640; Clin Infect Dis 2002;34:1047-1054),选择,耐药假丝酵母属,唑类 (Clin Infect Dis 2004;38:161-189),选择,耐药模式,抗生素种类,形成,选择,选择,高致病率和死亡率,更少有效抗生素用于治疗,增加医疗费用,Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800,ESBL或MDRPA定植菌感染,高致病率和死亡率,更少数有效抗生素用于治疗,医疗费用增加,Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800,