抗生素的合理使用.ppt

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1、抗生素的合理使用,福建省立医院 岳文香,抗菌药物临床应用指导原则,卫生部颁布,合理应用抗菌药最关键的是尽量从临床标本中培养出致病菌，针对致病菌种类选用具强大抗菌活性、在感染部位的药物浓度高，对患者又是安全的品种，才能迅速控制危重感染获满意疗效。当病原菌不明时，可根据感染的部位、患者相伴情况、年龄等，分析最可能的致病菌选用合适的抗菌药给予经验疗法。,合理用药的基本思路,一树立病原学的观念 二.根据抗菌药的特性选择最佳方案,一、树立病原学的观念,对于治疗性用药，指导原则强调：“诊断为细菌性感染者”或“由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的

2、感染”方为应用抗菌药的指征。而“诊断不能成立者，以及病毒性感染者”，均无指征。,对于预防性应用的指征以及用药方案，在指导原则中规定得更为具体 : 在内科、儿科领域将“预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起感染”、“预防在一段时间内发生的感染”和原发疾病“可治愈或缓解者，预防用药可能有效”等三种情况列为指征。,例如在传染病的流行期，应用有效抗菌药物预防霍乱弧菌所致的霍乱、鼠疫杆菌所致的鼠疫、或脑膜炎球菌所致的流脑等；预防用药防止A组溶血性链球菌感染所致的风湿热复发，大肠杆菌与肠球菌所致的孕妇菌尿症等。,外科预防用药方面国内滥用抗菌药严重，因此指导原则规定很明确，即“预防手术切口感染，以及清洁污染或

3、污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染”。,清洁手术因“手术野无污染，通常不需预防用抗菌药物”，仅对某些特定情况才考虑预防用药，包括手术范围大、时间长、污染机会多；重要脏器手术或异物植入术；高龄或免疫缺陷者等高危人群施行手术。,清洁手术预防切口感染，主要针对葡萄球菌感染，一般选用头孢唑啉等一代头孢，而清洁污染手术和污染手术预防手术部位感染及全身感染，主要针对相应部位的正常菌群和污染菌，常选用三代头孢或加甲硝唑。,指导原则强调“尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物”，这是合理用药的关键所在，故要求“有条件的医疗机构，住院病人必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标

4、本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果,病原体培养阳性并非就是感染，或一定是该病原菌感染。需依据感染部位、病人临床表现的特点以及病人不同病理、生理特点来综合分析。尤其要对细菌培养阳性的结果仔细分析，不能简单地按其药敏测定结果随便用药。,细菌反复培养为同一种病原体，病人又有感染的表现，常可诊断为致病菌； 病人无感染表现，虽细菌培养阳性，或重复培养结果反复变化，则可能为污染菌或正常菌群,依据感染部位和病人临床表现的特点，正确判断致病菌性质，这也是确定致病原的重要途径，有助于尽早选用有效的用药方案，对于危重感染患者尤为重要。,例如严重细菌感染患者出现迁移性脓肿，多考虑由金葡菌、消化链球菌、类

5、杆菌等引起，因为金葡菌产生的透明质酸等代谢产物和酶，消化链球菌与类杆菌产生的肝素酶有助于细菌扩散入血；如感染部位有气体产生，组织缺血坏死，脓液恶臭常示由厌氧菌所致；脓液呈带荧光的黄绿色示绿脓杆菌感染；感染组织坏死、周缘呈黑色提示为产黑类杆菌感染；慢性窦道、脓液似豆渣常为结核性病变；厌氧菌感染伴溶血性黄疸要考虑为产气荚膜杆菌所产生的毒素所致。,临床医生应重视不断提高判断病原的本领,在未获得病原培养结果前，或培养阴性时或病情危重时，应参考经典权威著作介绍的经验疗法，根据感染部位、患者的病史与临床特点，结合本地区病原流行病学资料与耐药状况，针对最可能的致病原，决定首选药、可选药，这是针对致病原合理应

6、用抗菌药最实用的途径 :例如社区获得性肺炎、细菌性脑膜炎的经验治疗,二、根据抗菌药的特性选择最佳方案,合理选用抗菌药需综合考虑“病原体药物人体”三个关键因素 。指导原则指出“按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药”。,1独特的抗菌特点 可从药物的抗菌谱确定各品种独特的抗菌特点： 1）临床上治疗严重的葡萄球菌或肠球菌感染，包括MRSA、MRSE所致的各种感染，万古霉素与去甲万古霉素列为首选药。,2）第三代头孢菌素中，头孢他啶对绿脓杆菌的作用最强，其次为头孢哌酮；氨基糖苷类中以妥布霉素对绿脓杆菌的作用突出，其次为庆大霉素。因此，通常将头孢他啶或/和妥布霉素作为绿脓杆菌严重感染的首选方案；而

7、对耐头孢他定、耐庆大霉素的绿脓杆菌感染，又可选用亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类和异帕米星、阿米卡星等耐氨基糖苷钝化酶的品种，或联合。,2在感染部位药物浓度足够高且维持一定时间。 抗菌药的吸收、分布、代谢、排泄等药动学特点直接影响药物在感染部位的浓度高低和决定抗菌杀菌的持续时间。,例如：克林霉素、林可霉素、磷霉素、环丙沙星、依诺沙星等在骨组织中浓度较高，超过常见致病菌的抑菌浓度；氯霉素、磺胺药（SD、SMZ、TMP）、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧头孢、氟康唑、氟胞嘧啶、异烟肼、利褔平等较容易透过血脑屏障，多数青霉素类及头孢菌素类药物、美罗培南、环丙沙星、氨曲南、万古霉素类、阿米卡星等也能透过

8、血脑屏障；而氟喹诺酮类、红霉素、SMZ、TMP、四环素等药物在前列腺组织中的浓度较高。,3对患者安全。 特别对小儿、老人、孕妇、授乳妇、肝功能或肾功能不全者更应考虑药物的安全性。,临床上对小儿、老年人及授乳妇常选用-内酰胺类抗生素较为安全。孕妇可安全选用-内酰胺类、大环内酯类（除酯化物外）、磷霉素等。一般肝功能不全者宜选用大多数-内酰胺类、磷霉素、氨基糖苷类、万古霉素类及多粘菌素类，其次可选环丙沙星、氧氟沙星等，可按原常规剂量给药。肾功能不全者尽量选用主要经肝胆系统排泄、或在体内代谢率较高的、或经肾、肝双重途径排泄、对肾脏几无毒性的品种。,抗菌素的分类及作用机理： 1.-内酰胺类 作用机制：与

9、PBPS结合，其中最重要的一种PBPS转肽酶将其乙酰化，失活，从而抑制了细胞壁的合成。 2.氨基糖苷类 作用机制：与30S小亚基不可逆地结合，抑制蛋白质的合成。 3.喹喏酮类 作用机制：抑制DNA复制中的回旋酶，阻碍DNA的解链。 4.大环内酯类： 作用机制：与细菌核糖体50S大亚基结合，使核糖体在mRNA上位移受阻，蛋白质合成障碍，对青霉素及头孢菌素耐药的细菌有效。,5.四环素类： 作用机制：作用于核糖体30S亚基A位，抗菌素与结合，影响蛋白质合成初始阶段和释放，相互之间存在着密切的交叉耐药性。 6.肽 类： 作用机制：作用于细胞壁，与粘肽的侧链形成复合物，抑制细胞壁蛋白质的合成。 7. 林

10、可霉素类：（与四环素类相同）,8.磺胺类： 作用机制：与对氨基苯甲酸（PBPA）竞争二氢叶酸合成酶，阻断叶酸的合成，使细菌DNA 合成受阻。 9.利福霉素类： 作用机制：抑制细菌RNA合成，最后导致DNA和蛋白合成停止。 10.硝基呋南类 作用机制：抑制乙酰辅酶A，干扰微生物的糖代谢。 11.其它：氯霉素等。,皮试与过敏,青霉素过敏如属休克、严重即刻反应者忌用头孢 皮疹等一般青霉素过敏者慎用头孢 使用头孢前是否需作皮试：按行政“规定”与药品说明书,青霉素过敏如属休克、严重即刻反应者忌用头孢 皮疹等一般青霉素过敏者慎用头孢 使用头孢前是否需作皮试：按行政“规定”与药品说明书,内酰胺类抗生素的新进

11、展,1. 青霉素的新进展： 从抗革兰阳性菌窄谱发展到广谱 从注射剂型发展到口服剂型 2. 头孢菌素的新进展： （1）头孢烯类的新进展：从第一代发展到第四代 （2）头霉烯的新进展：从抗需氧菌发展到抗厌氧菌 （3）口服头孢菌素的新进展：从第一代发展到第三代,3.单环菌素的诞生： 从并环内酰胺单环内酰胺；从青霉素头孢菌素单环菌素 4. 内酰胺酶抑制剂的兴起 青霉烷青霉烷砜棒烷 氧青霉烷棒酸 从单一的内酰胺加入酶抑制剂的复方 5. 碳青霉烯类的开发和临床应用： 全面广谱作用,临床应用的青霉素类抗生素的适应证,1.窄谱的第一代天然青霉素类，是链球菌属感染的首选药物，包括A组溶血性链球菌和肺炎球菌。亦可用

12、于不产酶的化脓性球菌的感染。 窄谱的第二代异恶唑青霉素类，是抗葡萄球菌青霉素，对产酶和不产酶的葡萄球菌都是首选药，但对非产酶耐药菌无效，如MRSA、PRP和VRE等。 3.中谱的第三代的氨基青霉素类，它具有包括天然青霉素的抗菌谱，并对部分不产酶的革兰阴性杆菌有效，如：流感嗜血杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌和志贺氏、沙门氏菌有效。在青霉素类中，氨基青霉素是粪肠球菌的首选药。 4.广谱的第四代青霉素属于抗绿脓杆菌的青霉素类，它们除了具有氨基青霉素的抗菌谱外，并对不产酶革兰阴性杆菌绿脓杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌和普通变形杆菌等有效。 口服青霉素有窄谱的天然的第一代青霉素的青霉素V、窄谱的第二代的异恶唑青

13、霉素类和第二代氨基青霉素类阿莫西林等，但目前主要选用生物利用度较高的阿莫西林，其次是青霉素V，而氨苄西林的口服吸收最差。,1、青霉素与青霉素 其抗菌谱窄。虽然对革兰阳性菌、阴性球菌、嗜血杆菌属等少数阴性杆菌及螺旋体均有良好作用，但主要用于不产酶的革兰阳性菌包括葡萄球菌、链球菌属、芽孢杆菌等所致感染。,根据血药浓度的高低，不同制剂的适应证略有不同。青霉素钠或钾盐的血药浓度高，可用于较重的感染，如肺炎、心内膜炎、白喉、破伤风、钩体病等。普鲁卡因青霉素血药浓度低，用于轻、中度感染。苄星青霉素的血药浓度极低，主要用于预防感染：预防引起风湿热复发的溶血性链球菌咽喉部感染以及预防心脏瓣膜病或瓣膜手术者因某

14、些操作所致的感染性心内膜炎。青霉素属苯氧青霉素，耐胃酸可口服，其抗菌作用稍次于青霉素，血峰浓度35mg/L(服0.5g)，可用于敏感菌所致的轻度感染，如咽喉炎、中耳炎、支气管炎、丹毒等。,2、耐酶青霉素 抗菌谱窄。对青霉素酶稳定，主要用于产酶葡萄球菌所致的各种感染。本组青霉素虽对链球菌、肺炎球菌、表皮葡萄球菌等青霉素敏感菌株也具一定的抗菌作用，但不如青霉素，故一般不用于这些细菌所致感染。因药物难以透过血脑屏障，均不用于中枢神经系统感染。,国内主要品种中抗菌作用强、血药浓度高的为氟氯西林和双氯西林，前者的注射剂用于较重感染，而轻症感染可选口服制剂双氯西林。其次为氯唑西林，而苯唑西林的抗菌作用稍弱

15、，血药浓度较低，故较重的感染需加大剂量至每日6-12g/日,3、氨基青霉素 抗菌谱广。对不产酶的葡萄球菌、链球菌的抗菌作用次于青霉素，对肠球菌的作用良好，且对流感嗜血杆菌、大肠杆菌、沙门菌属、奇异变形杆菌、志贺菌属等革兰阴性杆菌具良好的抗菌活性。在胆汁中浓度高，易透过血脑屏障，在脑脊液中可达有效水平。主要用于上述革兰阴性杆菌、肠球菌所致各种感染，包括中枢神经系统感染。,主要品种有氨苄西林和阿莫西林，其抗菌谱与抗菌活性相似。阿莫西林对肠球菌与沙门菌属的作用较强，而氨苄西林对流感杆菌稍强。然而，阿莫西林的杀菌作用更强更快；皮疹发生率明显低于氨苄西林；同剂量口服后，阿莫西林的血药浓度较高，生物利用度

16、高。因此口服给药，以阿莫西林为优。,4、广谱青霉素 抗菌谱广。除了对氨基青霉素敏感的细菌外，本组对包括绿脓杆菌在内的各种革兰阴性杆菌均具良好的抗菌作用。虽然对脆弱类杆菌等厌氧菌也有一定作用，但不单独用于厌氧菌感染，以免临床应用过滥而促使细菌耐药。因此，广谱青霉素主要用于各种革兰阴性杆菌所致的感染,国内主要应用5种品种： 1）羧基青霉素中羧苄西林抗菌作用较弱，治疗重症革兰阴性杆菌感染时，每日剂量需高达20-30g，大量的钠对老年人、心功能不全者等难以承受，应予注意。 替卡西林比羧苄西林的作用强2-3倍。 2）脲基青霉素的抗菌作用优于羧基青霉素，其中哌拉西林与呋苄西林对革兰阴性杆菌的活性与阿洛西林

17、、美洛西林相似或稍强，在胆汁中浓度均较高。美洛西林与哌拉西林又可作为革兰阴性杆菌引起的中枢神经系统感染选用药物。呋苄西林的水溶性较差，使用时需反复摇荡。,5、作用于革兰阴性菌的青霉素 抗菌谱窄，仅对肠杆菌科细菌具良好作用，但对绿脓杆菌等非发酵菌和革兰阳性菌、厌氧菌均无效。国内主要选用美西林（mecillinam）,用于肠杆菌科细菌所致的感染。药物主要作用于青霉素结合蛋白2（PBP-2），与其他青霉素作用靶位不同，因此，治疗严重感染时可与其他青霉素联合用药。,注射用头孢菌素类抗生素按化学结构可分为两大类：头孢烯类；头霉烯类,（一）注射用头孢烯 1.中谱头孢烯：包括第一代和第二代头孢烯 第一代：头

18、孢唑林和头孢拉定主要用于主要对革兰阳性菌、和部分阴性菌，如大肠杆菌、克雷白杆菌等，但对假单胞菌属、肠杆菌属和沙雷氏菌等无效 。 第二代：头孢呋辛保留了第一代头孢烯的抗革兰阳性菌的作用，抗革兰阴性菌的作用较第一代稍强。 2、广谱头孢烯：包括第三代和第四代头孢烯,第三代头孢烯分两小类 a)第三代氨噻肟头孢包括头孢噻肟和头孢曲松，具有较平衡的广谱作用，在临床剂量的条件下，主要适应症为革兰阴性菌感染但革兰阳性菌也在有效范围内，对铜绿假单胞菌无效。 b)抗铜绿假单胞菌的第三代头孢包括头孢哌酮和头孢他啶，前者抗菌谱较平衡，后者只用于革兰阴性菌感染。 第四代头孢烯包括头孢吡肟和头孢匹罗，它们兼备两类第三代头

19、孢烯的作用。,（二）注射用头霉烯 1.第二代头霉烯主要有头孢美唑和头孢西汀，抗需氧菌与第二代头孢烯相似，但有抗厌氧菌作用。 2.第三代头霉烯主要有拉氧头孢，抗革兰阴性菌作用与三代头孢烯相似，但兼有抗厌氧菌作用，且对ESBL有效，对铜绿假单胞菌无效。,口服头孢菌素类抗生素,第一代口服头孢主要包括头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄等，主要用于产酶耐药的耐青霉素的革兰阳性细菌或青霉素过敏的轻、中度感染。 第二代口服头孢如头孢呋辛酯，适应症与第一代相似而疗效稍高。 第三代口服头孢可分为两小类，一类是酯化第三代口服头孢菌素，如头孢帕肟酯等，另一类是非酯化第三代口服头孢菌素，如头孢克肟等，主要用于敏感的革兰阳

20、性和阴性菌中、轻度感染，和已经对一、二代头孢耐药的革兰阴性菌引起的慢性难治性感染。,头孢哌酮/舒巴坦 1)头孢哌酮是酰脲基头孢，属于第三代头孢菌素，抗菌谱广，对革兰阳性、阴性及铜绿假单胞菌均有良好作用，但对内酰胺酶稳定性较差，所以与舒巴坦组成复方。 2)舒巴坦对淋球菌、脑膜炎球菌、不动杆菌属具有良好作用。能抑制细菌产生的广谱内酰胺酶和多数超广谱内酰胺酶。并能作用于细菌的PBP2，而多数青霉素类与头孢菌素主要作用于PBP1及PBP3，所以舒巴坦与头孢哌酮联用可增强后者的杀菌活性。,内酰胺类抗生素与酶抑制剂联合制剂,头孢菌素抗菌谱虽广，但对肠球菌和脆弱类杆菌的作用甚微。各代头孢菌素抗菌谱的侧重点不

21、同，较重的革兰阳性菌感染宜选第一代头孢，而较重的革兰阴性菌感染宜选第三、四代头孢。然而耐青霉素的肺炎球菌对第三代头孢非常敏感,因此常用于相应感染。,第一代头孢中较突出的品种为头孢唑啉，可用于感染较重的病例。 头孢拉定的抗菌作用较弱，单药用于肺炎或皮肤软组织、泌尿道、消化道等感染，因其毒性低，不含钠，更适用于老年人、新生儿、浮肿、心功能不全、高血压等患者，其不同制剂可供口服，肌注或静脉给药，临床换用方便。 头孢氨苄的抗菌作用与头孢拉定相似，口服均用于上呼吸道、下尿路、肠道感染及轻度皮肤软组织感染。头孢噻吩对革兰阳性菌作用较强，余无更突出的药理特点。 头孢噻吩与头孢唑啉在与肾毒性抗菌药或速尿联合用

22、药时，也会呈现肾毒性，应予注意。 国内首创的头孢硫脒对肠球菌具独特的抗菌作用，已有临床应用的报道。,第一代头孢口服品种头孢氨苄、头孢拉定与头孢羟氨苄的抗菌作用相似，均用于上呼吸道、下尿路和肠道等轻症感染。但血药浓度、血清半衰期等略有不同，头孢羟氨苄的血药浓度稍高，进食对其吸收影响较小，血清半衰期稍长，每日给药2次即可，药物依从性更好，更适用于儿童。,第二代头孢菌素的抗菌谱比第一代广。对耐青霉素葡萄球菌等革兰阳性菌的作用稍次于第一代，但对革兰阴性菌的作用更强，不仅对大肠杆菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、沙门菌属和志贺菌属的作用优于第一代，且对部分产气杆菌、肺炎克雷伯菌、枸橼酸杆菌也有一定抗菌活性。

23、头孢呋辛（cefuroxime，西力欣）是较好的品种，对肠杆菌科细菌的抗菌作用良好；对细菌产的内酰胺酶极其稳定; 几无肾毒性；能顺利透过血脑屏障； 既有注射又有口服制剂。头孢替安（cefotiam）的抗菌谱与头孢呋辛相似，但难以透过血脑屏障，无更突出的药理特点,头孢克罗（cefaclor ,希刻劳）为口服第二代头孢，对革兰阴性菌作用优于第一代头孢;口服吸收好，血药浓度高，进食对药物吸收影响小;国内临床已广泛应用。头孢呋辛酯供口服，与静脉注射用药可组成序贯给药方案;其空腹给药的生物利用度仅为33%，进餐后可提高至50%;药片咬碎后效价下降，只可吞服,故幼儿不宜选用。头孢丙烯的口服吸收率也较高，临

24、床疗效总体与头孢克罗相似,第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆菌如肠杆菌科细菌的作用突出，毒性低，对内酰胺酶稳定。 头孢噻肟（cefotaxime）对肠杆菌科细菌的作用较优，但对绿脓杆菌的作用较差，在体内代谢使抗菌作用减弱，故严重感染时用药剂量需高。 头孢他啶（ceftazidime）是头孢菌素中对绿脓杆菌、沙雷菌属等作用最优的品种，对部分不动杆菌属等葡萄糖不发酵革兰阴性杆菌也有一定作用；可用于某些免疫功能不全者感染。,头孢曲松（ceftriaxone）的抗菌作用介于上述两品种之间；透过血脑屏障的药物浓度居头孢菌素首位；其消除半减期长达8h，故每日只需给药12次；40%的药物自胆汁排泄，

25、更适用于肝胆系统与中枢神经系统细菌感染，肝或肾功能不全者使用也较为安全，药物剂量的调整不很严格；不良反应主要表现为对肠道正常菌群有一定影响。,头孢哌酮（cefoperazone）对绿脓杆菌、沙雷菌属的作用仅次于头孢他啶，对其它革兰阴性菌的作用不如其它第三代品种；对内酰胺酶不稳定；约70%的药物自胆汁排泄，故适用于肝胆系统感染及肾功能不全者感染。该药难以透入脑脊液；易引起肠道菌群紊乱，且有明确的凝血功能障碍，在大剂量长时间使用时易引起各种出血反应, 应测定凝血酶原时间。,头孢唑肟（ceftizoxime）与头孢噻肟相似，但在体内不代谢，半减期稍长，国内应用较少。 头孢匹胺（cefpiramide

26、）的分子结构与药理特点与头孢哌酮相类似，对绿脓杆菌的作用更优，但对肠杆菌科细菌的作用稍差。,头孢地嗪（cefodizime）与头孢噻肟相似，而绿脓杆菌、肠杆菌属、阴沟杆菌、枸橼酸杆菌、不动杆菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌等对其耐药。该品种具有免疫反应调节作用为最大特点，体内、体外均证实该品种可刺激吞噬细胞杀菌功能，促进炎症细胞趋化作用和CD4+细胞数增高，然而现有的临床资料尚未充分证实该品种对免疫缺陷者感染的疗效优于其它第三代品种。,口服第三代头孢菌素有头孢克肟（cefixime）、头孢布烯（ceftibuten）、头孢地尼，头孢泊肟等。这些品种虽属第三代头孢，对内酰胺酶稳定；对肠杆菌科细菌的抗菌

27、作用强，但葡萄球菌属、肠球菌属、绿脓杆菌、不动杆菌属等均对其耐药。其口服吸收大多数好，半衰期长，一日只需服药12次,其中头孢布烯的血药浓度较高。常用于耐药革兰阴性菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胆道感染等及三代头孢静脉用药的维持治疗,第四代头孢菌素的对革兰阳性菌的作用优于第三代头孢，与第二代头孢相似；对革兰阴性菌的作用优于第三代头孢；主要特点为对广谱内酰胺酶稳定，与酶的亲和力更低；对细菌细胞膜的穿透力更强。 主要品种有头孢吡肟（cefepime，马斯平）和头孢匹罗（cefpirome），主要用于各种严重的革兰阴性菌感染，包括耐第三代头孢菌素的革兰阴性菌所致感染。是否适用于产ESBLs菌株所致感染

28、尚有争议，通常不推荐,其它内酰胺类,主要包括头霉素、氧头孢烯类、内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类和单环类5组。,头孢西丁（cefoxitin）、头孢美唑（cefmetazole）、头孢米诺和头孢替坦（cefotetan）并非头孢菌素，实属头霉素。 头孢西丁的抗菌谱与第二代头孢相似，但对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；对内酰胺酶非常稳定；对部分ESBLs也较稳定。适用于腹部外科、妇产科、口腔科等的革兰阴性需氧菌感染及与厌氧菌的混合感染。可代替青霉素类、头孢菌素或庆大霉素等氨基糖苷类联合甲硝唑、氯霉素或林可霉素的给药方案，可避免氨基糖苷类、氯霉素等的毒副作用，也可作为产ESBL

29、s菌株感染的选用药。,头霉素类,头孢美唑与头孢西丁相似，抗菌作用稍强，血药浓度稍高，但难以透入脑脊液，不用于中枢神经系统感染。 头孢替坦和头孢拉宗（ceftuperazone）应用较少，前者的半衰期较长，每日给药仅需2次，后者对需氧革兰阴性杆菌的作用优于头孢西丁。,氧头孢烯类,主要有拉氧头孢（moxalactam,latamoxef）和氟氧头孢（flomoxef）。均具第三代头孢菌素类似的抗菌谱，且对各种厌氧菌具强大的抗菌作用；对内酰胺酶稳定；血药浓度高而持久，可透入脑脊液。拉氧头孢因影响凝血功能可导致出血，故限制了临床应用。氟氧头孢的血药浓度更高，且未见出血倾向不良反应。,内酰胺酶抑制剂,主

30、要包括克拉维酸（clavulanic acid）、舒巴坦（sulbactam）和他唑巴坦（tazobactam）。其中他唑巴坦的抑酶作用最强，依次为克拉维酸和舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入脑脊液。,阿莫西林克拉维酸适用于产酶的葡萄球菌、肠球菌、淋球菌、肠杆菌科细菌、流感杆菌、卡他莫拉菌、脆弱类杆菌等所致感染。 氨苄西林舒巴坦的抗菌谱与阿莫西林-克拉维酸相仿，二药均有静脉注射和口服制剂，但后者口服吸收率更高，皮疹发生率较低。,头孢哌酮舒巴坦的抗菌谱广，头孢哌酮的抗菌作用增强。该品种与氨苄西林-舒巴坦对不动杆菌的抗菌作用均突出，对目前临床上增多的硝酸盐阴性杆菌等不动杆菌感染疗效良好。 哌拉西林他唑

31、巴坦对各种革兰阴性菌具良好作用，且对肠球菌和脆弱类杆菌的抗菌作用强，故可用于包括腹腔感染和盆腔感染在内的多种严重感染和混合感染。 替卡西林克拉维酸更适用于嗜麦芽窄食单胞菌感染,碳青霉烯类抗生素,亚胺培南、帕尼培南和美洛培南和厄他培南 对包括绿脓杆菌在内的需氧革兰阴性杆菌，包括脆弱类杆菌在内的厌氧菌以及需氧革兰阳性菌都有很高的疗效。碳青霉烯类不仅对丝氨酸内酰胺酶稳定，而且是有效的酶抑制剂，特别是对典型内酰胺产Ampc酶和ESBL酶耐药的革兰阴性杆菌尤为有效 碳青霉烯类对MRSA、粪肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌感染无效，对支原体、衣原体等非典型感染亦无效。 四种碳青霉烯类抗生素抗需氧革兰阴性菌活性，美

32、洛培南优于亚胺培南、帕尼培南和厄他培南，抗革兰阳性菌则相反,最大的特点为适用于多重耐药或产内酰胺酶的菌株引起的严重的革兰阴性菌感染、混合感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染,也是产ESBLs菌株感染疗效最佳的品种,亚胺培南具一定肾毒性，且对人体肾脏上皮细胞的去氢肽酶不稳定，故需加用等量的去氢肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin）以降低肾毒性和增加原药的浓度。亚胺培南在剂量大、滴速快时可引起中枢毒性反应，特别是老年人、肾功能不全者、有中枢神经系统疾病基础或癫痫病史者更易发生，表现为肌颤、肢体抽动，甚至有癫痫样发作,帕尼培南的抗菌作用与亚胺培南相似，对绿脓杆菌的作用稍差，对革兰阳性菌作用较强，血药

33、浓度较高,也具一定的肾毒性，故加用倍他米隆（betamipron）以减少药物在肾脏中的积聚，减低肾毒性。,美罗培南对革兰阳性菌的作用稍次于亚胺培南，对各种革兰阴性菌包括绿脓杆菌、肠杆菌科细菌的作用均稍优，对厌氧菌的作用三药相仿。该品最大的特点为对去氢肽酶稳定，不需与酶抑制剂合用；且中枢毒性较低；不仅可静滴，还可肌注给药,厄他培南（ertapenem）进入临床应用不久，对需氧菌的抗菌谱窄于亚胺培南，铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵菌呈耐药，对流感杆菌、卡他莫拉菌作用优，对肠杆菌科细菌优于亚胺培南，对革兰阳性菌较次。该品对人肾去氢肽酶稳定、半衰期较长（4.34.6h），可一日给药1次。中枢毒性低，主

34、要用于产ESBL菌株所致感染，有厌氧菌参与的腹腔、盆腔感染及社区获得性呼吸道感染等。,主要品种为氨曲南，抗菌谱窄，对肠杆菌科细菌、流感杆菌、气单胞菌属、淋球菌等具良好抗菌作用，但不动杆菌属、产碱杆菌和各种厌氧菌对本品的敏感性差。对酶稳定；可透过血脑屏障；毒性低微；对青霉素或头孢菌素过敏者可慎用该品。适用于严重的革兰阴性菌感染，对粒细胞减少等免疫缺陷者感染可获良好疗效。合并革兰阳性菌或厌氧菌感染时，需与克林霉素等抗菌药联合应用。,单环类,喹诺酮类抗菌药,第一代：萘啶酸，现已淘汰 第二代：吡哌酸，已被氟喹诺酮取代，趋向不用或少用。 第三代：氟喹诺酮，“ 沙星”类抗菌药 老三代：环丙沙星、氧氟沙星、

35、诺氟沙星、培氟沙星和依诺沙星 新三代： 三环类：属氧氟沙星类，包括左氧氟沙星和芦氟沙星，其中以左氧氟沙星最好，抗菌作用最强而不良反应最低。芦氟沙星2000年进入国家基本药物，2002年又被删除。 8氟类：包括洛美沙星、氟洛沙星，两者半衰期都比以上氟喹诺酮延长，分别为8.5h和 12h；司氟沙星抗菌谱广，半衰期为16h，可以划入第四代喹诺酮，但3种8氟沙星都有明显的光毒性反应，其中以司氟沙星最严重，所以3个8氟类一直没有进入国家基本药物。,第四代喹诺酮都属于8甲氧基类，主要有加替沙星和莫西沙星，它们加强了对革兰阳性菌、呼吸道感染的非典型病原体和脆弱类杆菌的作用，所以抗菌谱更广，而抗革兰阴性菌作用

36、相当于环丙沙星，但对铜绿假单胞菌的作用较差，前者只有环丙沙星的1/4，后者仅有1/161/32。它们的首选适应症为呼吸道感染，如CAP和AECB等。,氟喹诺酮类抗菌药应用以来，大肠杆菌、葡萄球菌等细菌已产生耐药性，且耐药率明显增高，因此应注意掌握其适应证，主要用于以下革兰阴性杆菌和细胞内感染：呼吸系感染，革兰阴性菌支气管及肺部感染；生殖系感染，包括单纯性、复杂性尿感、细菌性前列腺炎、淋病等；肠道感染，包括菌痢、旅游者腹泻、中性粒细胞减少者胃肠炎等；耐氯霉素伤寒及其它沙门菌属感染；革兰阴性杆菌骨髓炎、关节炎；革兰阴性杆菌所致皮肤软组织、五官与伤口感染；若MRSA仍对其敏感可联合用药,用于不能耐受

37、万古霉素的耐甲氧西林金葡菌感染；沙眼衣原体、支原体等所致的呼吸道、泌尿生殖系等胞内感染、耐药结核杆菌和其它分支杆菌、麻风杆菌所致感染。,大多品种其口服生物利用度高，组织分布好，可透入脑脊液，更适用于前列腺、骨关节、中枢神经系统感染，特别对多种病原体所致细胞内感染和耐药革兰阴性菌感染具良效。原则上不用于儿童，以免影响骨关节发育。,氨基糖苷类抗生素,第一代氨基糖苷中，链霉素作为抗结核的基本药物，新霉素等口服用于肠道感染。 第二代氨基糖苷类以庆大霉素和妥布霉素作为临床基本药物，主要用于革兰阴性菌感染，包括铜绿假单胞菌。妥布霉素在体外抗铜绿假单胞菌的活性略强于庆大霉素。 第三代氨基糖苷以阿米卡星、奈替

38、米星和依替米星为基本药物，主要用于第二代氨基糖苷耐药的感染。奈替米星对灭活氨基糖苷的酶较稳定，且耳、肾毒性较第二代和阿米卡星为轻。阿米卡星是氨基糖苷中对灭活酶耐受性最强的品种。 氨基糖苷常与内酰胺类联合应用，可获得协同作用；与克林霉素联合应用，得到抗革兰阳性和厌氧菌的互补作用；与甲硝唑等联合应用以互补抗厌氧菌作用。,大环内酯类抗生素,1大环内酯的首选适应症为呼吸系统感染，是军团菌感染的首选药。 2阿奇霉素用于治疗衣原体与淋球菌所致的性传播疾病有很好的疗效。 3罗红霉素在治疗衣原体所致的泌尿生殖系统感染也有很好的作用。 4克拉霉素在本类药物中是首选的抗幽门螺杆菌感染的品种。 5第二代红霉素是治疗

39、弓形体感染的有效药物 第二代大环内酯（或称第二代红霉素）是以阿奇霉素代表,糖肽类抗生素,目前临床上应用的主要有万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁3种。前两种抗菌作用相同，后者比前两种抗菌活性更强，半衰期长（3.5天）。 口服万古霉素用于治疗抗生素相关性腹泻，目前由于VRE的出现，有必要将万古霉素作为对甲硝唑无效的严重病例的保留药物。,噁唑烷酮类,利奈唑胺（商品名：斯沃） 治疗MRSA所致院内肺炎，全面覆盖G病原菌,磷霉素,主要的特点为： （1）抗菌谱广，属繁殖期杀菌剂。对大多数革兰阳性菌、阴性菌包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、绿脓杆菌均有作用，但杀菌作用不强。 （2）分子量小，结构特殊，与其他

40、抗生素无明显交叉耐药及交叉过敏；组织分布好，能透入各种组织与体液包括脑脊液中。 （3）口服磷霉素钙的生物利用度低，磷霉素氨丁三醇的生物利用度稍高（3441%），在尿液中长时间保持高浓度，更适用于尿路感染。本品蛋白结合率低。 （4）不良反应以消化道为主，腹泻等发生率较高，但反应轻。偶有过敏、嗜酸性粒细胞增多、肝转氨酶增高等。对肝、肾、血液系统、神经系统的毒性极低。肝、肾功能不全者仍可选用，但必须注视相应毒性反应。 临床上主要用于敏感菌所致的各种轻、中度感染,硝基咪唑类,甲硝唑、替硝唑、奥硝唑的分子结构与抗菌作用相似，口服吸收率、半衰期和不良反应稍有差别。国内尚无足够资料证实厌氧菌对甲硝唑的耐药率

41、见增高,抗真菌药,吡咯类抗真菌药中的酮康唑与咪康唑用于治疗深部真菌感染，但血药浓度较低，故其疗效有限。 氟康唑（fluconazole）的抗真菌谱广，口服吸收迅速而完全，血药浓度高，蛋白结合率低，组织分布好，可透过血脑屏障。其不良反应主要为消化道反应，转氨酶一过性增高等。既有口服，又有静脉制剂。主要用于各种深部真菌感染，也可用于免疫缺陷者的粘膜念珠菌感染。上海地区的念珠菌约10对其耐药（主要为非白念珠菌），耐药率增长并不明显。,伊曲康唑（itraconazole）的抗真菌谱也较广，口服血药浓度低，与食物同服可增加吸收，峰浓度仅为0.18mg/L，其混悬液口服吸收率提高。组织内浓度比血药浓度为高

42、，药物代谢后丧失抗菌活性。不良反应与其它吡咯类品种相似。临床上主要用于组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病和曲霉等深部真菌感染。有报道用于隐球菌脑膜炎显示疗效，称药物难透入脑脊液，但在脑组织中可达有效浓度。该品已有静脉制剂，其价格昂贵，故应注意掌握适应症。,伏立康唑（Voriconazole） 伏立康唑是吡咯类抗真菌药物中的新品种，其抗真菌谱广，与氟康唑相仿。对曲霉、耐氟康唑或两性霉素B的部分念珠菌属、双相型真菌有效。有静脉和口服制剂，口服吸收好，生物利用度约96，组织分布好，在脑脊液中可达有效浓度。不良反应并不突出，除肝功能损害、皮肤过敏等反应外，引起视觉异常为主要的特殊不良反应，约有30%的

43、患者出现视力模糊、色觉改变、畏光等，一般较轻不必停药。目前主要用于侵袭性曲霉病及不能耐受其他抗真菌药或用药后疗效不佳的严重深部真菌感染，不应随意扩大适应证替代氟康唑等,两性霉素B对各种深部真菌感染的疗效确切，至今未见明显的细菌耐药性产生。但药物能产生肾、中枢神经系统等多种突出的毒性反应，影响临床选用。近年来研制的两性霉素脂质体、脂质复合体与脂质分散体其肾毒性明显较两性霉素为低，剂量可增至3-5mg/kg.d,组织浓度高，估计有相当的实用价值,其中较好的品种为脂质体（L-AmB）,该品已有国产品（锋克松）供应,卡泊芬净（Caspofungin） 卡泊芬净属棘白菌素类抗真菌药，对念珠菌属、曲霉、某

44、些双相型真菌、卡氏肺孢子菌等均具良好作用，但隐球菌呈天然耐药。 其作用机制不同于多烯类、吡咯类等其他抗真菌药，主要通过抑制真菌细胞壁基本组分糖苷的合成酶，从而破坏胞壁结构完整性。人类的细胞无靶位，因此其毒性与不良反应比两性霉素B明显低。静脉滴注后的血药浓度高达12mg/L,消除半衰期910h，药物在肝内代谢，约三分之一经粪便、40经尿排泄，对肾功能不全者及轻度肝功能不全者一般 不需调整剂量。 主要不良反应为发热，呕吐等静滴相关反应，肝功能异常、低钾等。主要用于侵袭 性曲霉病、念珠菌病等严重的深部真菌感染。成人首剂70mg,以后每日50mg缓慢静滴。,细菌耐药,天然耐药 不管有无抗生素接触，细菌

45、表现出不同程度的固有耐药性 获得性耐药（可逆、不稳定性） 诱导条件：抗生素的使用 细菌仅表现表型改变而无基因型的改变，诱导条件去除，又可恢复其敏感性。,基因水平上的耐药（获得性稳定耐药） 细菌获得新的基因信息，如：一种基因突变或获得一种耐药质粒,细菌对各类抗菌素的主要耐药机制 产生灭活酶 靶位改变 低通透性的屏障作用 主动外运 细菌缺乏自溶酶，对抗菌素产生耐受性,-内酰胺酶分类,TEM-1和SHV-1有63.7%的同源性，它们与 TEM-2一起都属于广谱 b-内酰胺酶。 对所有青霉素类高度耐药，对一代头孢低度耐药，耐药程度与产酶量有关。,2004年10月 美国CDC John G. Bartl

46、ett “Nosocomial Gram-Negative Bacilli: Theyre Back! ”的研讨会,国家医院感染监测系统（NNIS）根据19752003年1.3百万分离株数据得出。 2003年革兰阴性杆菌造成的细菌感染组成如下： 菌血症24%，肺炎65%，外科部位34%，泌尿系感染71%。 1. 医院感染性肺炎： 不动杆菌属从1975年的1.4%升至2003年6.2%， 铜绿假单胞菌则从1975年的9.1%升至2003年16.5% NNIS数据显示 GNB菌血症1975年的57%降至2003年24%， 外科部位感染率由1975年的53%降至2003年43%。 3. 2003年鲍

47、曼氏不动杆菌耐药率增加： amikacin (30% resistant), ceftazidime (70% resistant), and imipenem (40% resistant).,铜绿假单胞菌和不动杆菌属耐药性可预测未来GNB耐药的情况。 未来五年内还无法得到强有力的对抗耐药GNB感染的抗生素。,1. 处方控制 2. 应用纲要 3. 电脑化控制 4. 优先使用cefepime（头孢吡肟）vs ceftazidime（头孢他定） or piperacillin-tazobactam （特治星） 5. 降低抗生素疗程 3-8 days 6. 限制使用 fluoroquinolone

48、s and ceftazidime 7. 放弃抗生素循环使用 （which simply “changes the drugs abused“） 8. 合理使用培养when to do them and when not to do them 9. 区分定植和感染 10. 请感染科医师会诊,预防耐药性策略,HAP 非发酵菌感染,非发酵菌定义,指一大类不能利用或仅能氧化利用葡萄糖、需氧或兼性厌氧、无芽胞的革兰阴性杆菌。临床常见的有假单胞菌属、不动杆菌属、产碱杆菌属、黄单胞菌属、黄色杆菌属和无色杆菌属。,几种非发酵菌分布 美国19901993年资料显示 铜绿假单胞菌检出率 19.7% 不动杆菌属

49、5.3% 嗜麦芽窄食单胞菌 3.7% 洋葱假单胞菌 1%,注：*代表非发酵菌属,呼吸机管道冷凝水、管道菌群分布,非发酵菌的天然耐药性,低外膜通透性 （见下表） 第二种耐药机制 （） 诱导合成的头孢菌素酶：这些非发酵菌皆含 有一种可被诱导的、染色体编码的头孢菌素酶 铜绿假单胞菌 C类AC型内酰胺酶，由于接触 亚MIC浓度的内酰胺类抗生素而产生； 染色体介导的卡那霉素磷酸转移酶。 嗜麦芽窄食单胞菌D类内酰胺酶，一种Z金属酶， 可水解亚胺培能。 （） 主动外排泵,非发酵菌外膜通透性比较,以大肠埃希菌为参考（），表中可看出，铜绿假单胞菌外膜通透性远远低于大肠埃希菌。,（）主动外排泵,铜绿假单胞菌主动外排泵有