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1、,EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展 山东省肿瘤医院 王哲海,主要内容,EGFR突变患者一线治疗策略： EGFR-TKI与化疗的博弈 化疗靶向交替治疗策略： 化疗-TKI交替模式能否惠及更多患者？ 二线治疗策略： EGFR野生型患者能否从二线TKI获益？,EGFR突变患者一线治疗策略,TKI,化疗,IPASS：吉非替尼对照卡铂/紫杉醇一线治疗 泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究,新英格兰医学杂志 2009年全文发表,*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年 *最大6个周期；吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗,Mok TS, et al. NEJM 20
2、09; 361(10):947-957.,EGFR 突变阳性,EGFR突变阴性,治疗-治疗交互检验 p0.0001,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001,吉非替尼(n=132)：中位9.5个月 卡铂/紫杉醇(n=129)：中位6.3个月,HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展生存率,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,吉非替尼(n=91)：中位1.5个月 卡铂/紫杉醇(n=8
3、5)：中位5.5个月,月,月,IPASS： EGFR突变阳性与阴性患者的PFS,Mok TS, et al. NEJM 2009; 361(10):947-957.,无进展生存率,IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者较化疗 快速显著改善肺癌相关症状,吉非替尼组中位 症状改善仅需8天,Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.,IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者 生活质量改善率显著高于化疗,Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):18
4、72-1880.,FACT-L：癌症治疗功能评估-肺量表，评分从0-136分，分值越高代表生活质量越好,IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者 较化疗显著延长生活质量维持时间,Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.,要点 对EGFR突变的NSCLC，易瑞沙： PFS长、症状缓解快速、生活质量改善率高而且维持时间长,LUX-Lung 6：阿法替尼对照顺铂/吉西他滨一线治疗亚洲EGFR突变晚期肺腺癌患者的III期研究,迄今最大规模的针对EGFR突变患者一线治疗的前瞻性临床研究,Wu YL, et al. 2
5、013 ASCO. abstr.8016,不可逆 多靶点：EGFR,HER2,ErbB4 抵抗T790M突变活性,LUX-Lung 6：主要终点PFS（独立评估）,12个月PFS：阿法替尼组 47% vs 化疗组 2%,Wu YL, et al. 2013 ASCO. abstr.8016,LUX-Lung 6： PFS亚组分析,Wu YL, et al. 2013 ASCO. abstr.8016,LUX-Lung 6：其他研究结果,Wu YL, et al. 2013 ASCO. abstr.8016,患者报告结局(PRO)：阿法替尼组对癌症相关呼吸困难、咳嗽、疼痛的控制均优于化疗组,八项
6、随机研究奠定了EGFR-TKI在 EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,无论一代还是二代TKI，无论中国还是外国，都在重复诉说同一个故事！ EGFR突变的NSCLC患者，一线应该用什么？ Evidence ha
7、s been enough. We need no more such studies!,化疗靶向交替治疗,化疗-TKI交替模式能否惠及更多患者？,FASTACT-II：研究设计,主要终点：PFS (独立审查委员会评估) 次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,健择 1,250 mg/m2 , 第1,8天 卡铂 AUC=5 或者顺铂 75 mg/m2 第1天。 28天为一个周期 厄罗替尼：150 mg/day ，d1528,A randomized pl
8、acebo-controlled phase III study of intercalated erlotinib with gemcitabine/platinum in first-line advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): FASTACT-II,健择 第1，8天；特罗凯第15-28天,健择 第1，8天；特罗凯第15-28天,第 1 周 期,第 2 周 期,FASTACT-II：主要终点PFS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,FASTACT-II：EGFR突变亚组的PFS与OS,Mok
9、 T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,OPTIMAL研究中TKI与化疗对OS的影响,PFS 特罗凯 (n=82) :13.7 健择/卡铂(n=72):4.6,FASTACT-II：EGFR野生型亚组的PFS与OS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,基于FASTACT-II研究结果，非选择性晚期NSCLC患者可以从一线化疗/EGFT-TKI交替治疗模式获益；但亚组分析显示，该获益仅来源于EGFR突变患者！,一线培美曲塞/吉非替尼交替治
10、疗EGFR突变的 晚期NSCLC患者的II期单臂研究,N. Yoshimural, et al, 2012 ESMO 1258P,洗脱期,研究结果,N. Yoshimural, et al, 2012 ESMO 1258P,该项前瞻性研究再次证实，EGFR突变患者可从一线交替治疗获益 （与历史数据对照，PFS获益优于EGFR-TKI单药治疗）！,一线吉非替尼与多西他赛/顺铂交替治疗 EGFR突变的晚期NSCLC的II期研究,主要终点：2年PFS率（ 11/33） 截止2013-3-31，33例患者中 25例可再次使用吉非替尼 中位随访时间36.3个月 12例PFS2年（达到主要研究终点）,Ka
11、nda S, et al. 2013 ASCO Abstract 8064.,2个月,2周,3个周期,易瑞沙进展,真正意义上的交替治疗 目的：延缓易瑞沙耐药发生,研究结果,Kanda S, et al. 2013 ASCO Abstract 8064.,NEJ002：1年PFS 44%,与EGFR突变患者一线TKI单药研究的对比,Kanda S, et al. 2013 ASCO Abstract 8064. Yoshimural N, et al, 2012 ESMO 1258P. Mok T, et al. 2013 ASCO Abstract 8021.,比较PC/G交替与PC治疗吸烟或
12、 EGFR野生型晚期NSCLC的随机II期研究,主要终点：ORR 次要终点：PFS，OS,Choi YJ, et al. 2013 ASCO Abstract e19079.,PC=紫杉醇/卡铂；G=吉非替尼,EGFR野生型或“非IPASS人群”不能从化疗/TKI交替模式获益！,研究方案仅包括一线化疗/TKI交替用药，不包含维持治疗，使结果解读更加清晰,关于化疗/EGFR-TKI交替治疗的思考,FAST-ACT II研究显示，交替治疗vs.单纯化疗可为非选择性晚期NSCLC患者带来更大临床获益，但该获益仅来源于EGFR突变阳性亚组； 对于EGFR敏感突变患者，尚无对比研究证实FASTACT模式
13、优于一线EGFR-TKI单药+二线化疗模式； 近期两项日本II期单臂研究均提示，吉非替尼与不同化疗方案的不同交替模式用于EGFR敏感突变患者，与历史数据对照，PFS获益大于吉非替尼一线单药，可进一步开展与吉非替尼单药比较的III期研究。 EGFR突变状态不明的晚期NSCLC患者可以考虑一线化疗/EGFR-TKI交替治疗模式。,？,二线治疗策略,EGFR野生型患者能否从二线TKI获益？,野生型患者PFS：INTEREST & TITAN研究,Tudor Ciuleanu J Lancet Oncol 2012 J-Y Douillard et al, J Clin Oncol 2009,*中位P
14、FS、OS根据已发表全文的K-M曲线估算,局限性： 回顾性亚组分析 检测技术（直接测序）敏感性较低：假阴性可能,野生型患者OS： INTEREST & TITAN研究,Tudor Ciuleanu J Lancet Oncol 2012 J-Y Douillard et al, J Clin Oncol 2009,*中位PFS、OS根据已发表全文的K-M曲线估算,DELTA & TAILOR 研究,Y. Okano, et al 2013 ASCO Abstr 8006 Garassino, et al 2012 ASCO Abstr. LBA7501,主要终点 OS （统计假设：多西他赛优于
15、厄洛替尼),主要终点 PFS （统计假设：厄洛替尼优于多西他赛） 次要终点 OS，ORR，安全性 EGFR阴性亚组分析,后续不允许交叉治疗,DELTA,TAILOR,EGFR野生型患者PFS（ DELTA & TAILOR）,Y. Okano, et al 2013 ASCO Abstr 8006 Garassino, et al 2012 ASCO Abstr. LBA7501,PFS,EGFR野生型患者ORR（ DELTA & TAILOR）,Y. Okano, et al 2013 ASCO Abstr 8006 Garassino, et al 2012 ASCO Abstr. LBA
16、7501,比较培美曲塞与吉非替尼二线治疗EGFR野生型 非鳞NSCLC的II期研究：CTONG0806,多中心、随机、对照、开放、II期研究 主要终点：无进展生存期 (PFS) 次要终点 4/6个月PFS率 总生存期 (OS) 客观缓解率 (ORR) 生活质量 (FACT-L问卷) 安全性 评估EGFR和K-ras突变状态并评估与治疗结果的相关性,Yang JJ, et al. 2013 ASCO Abstract 8042.,CTONG0806：研究结果,Yang JJ, et al. 2013 ASCO Abstract 8042.,OS数据尚不成熟,结论：CTONG0806是第一项显示培
17、美曲塞二线治疗EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者PFS显著优于吉非替尼的研究,比较TKI与化疗二线治疗EGFR野生型患者的研究启示,靶向药物需要明确靶点： EGFR-TKI：EGFR敏感突变患者 检测方法的敏感性在一定程度上可能影响研究结果； EGFR野生型患者二线化疗优于EGFR-TKI,总结,EGFR突变患者一线治疗策略： EGFR-TKI与化疗在EGFR敏感突变患者一线治疗的博弈以TKI全面获胜而告一段落（尽管OS没有差异，但ORR、PFS及生活质量方面的明显优势奠定了TKI的一线地位） 化疗靶向交替治疗策略： 现有数据显示，化疗-TKI交替模式不能为EGFR野生型患者带来更多获益； 对EGFR敏感突变患者是否优于一线TKI单药模式仍需头对头III期临床研究证实 二线治疗策略： EGFR野生型患者二线TKI劣于标准方案化疗,谢 谢,