抗肿瘤药(药物化学).ppt

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1、1,抗肿瘤药 Antineoplastic Agents,2,恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。 我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为130.3305.4/10万人和39.5248.7/10万人，发病率逐年上升。,肺癌、乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病率的首位。 据预测，到2020年，中国将有550万新发癌症病例，其中死亡人数将达到400万。,3,恶性肿瘤的治疗,手术治疗 放射治疗 化学治疗（药物治疗）,4,肿瘤化疗里程碑,1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(化疗开端) 2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky 合成了氟尿嘧啶 3. 70年代初进入

2、临床的顺铂和阿霉素,5,抗肿瘤药 两大障碍,抗肿瘤药物的常见不良反应,选择性不强,毒性大,耐药性,1.骨髓抑制 2.胃肠道反应：恶心呕吐 3.脱发 4.心脏毒性 5.肝肾损害 6.呼吸系统毒性 7.神经毒性 8.远期毒性: 不育,畸胎 9.其他,6,分类：根据抗肿瘤作用机制,干扰核酸生物合成:,影响DNA结构与功能:,干扰蛋白质合成与功能 （抗有丝分裂）:,调节激素平衡:,抗代谢药,烷化剂, 抗肿瘤抗生素, 抗肿瘤植物药, 铂类,抗肿瘤植物药,激素类,7,根据化学结构和来源,烷 化 剂：氮芥类、亚硝脲类等 抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 抗 生 素：丝裂霉素、博来霉素等 植 物 药：长春碱

3、类、喜树碱类、紫杉醇类等 激 素：肾上腺皮质激素、雌激素等 杂 类：铂类配合物和酶等,8,第一节 生物烷化剂 第二节 抗代谢药物 第三节 抗肿瘤天然药物 及其他抗肿瘤药物,9,向有机分子中的C、N、O原子上引入烃基的反应产物烷基化反应。 烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。 1、C烷基化 CH CR 2、N烷基化 NH NR 3、O烷基化 OH OR,第一节 生物烷化剂,10,定义：具有高度的化学活性，在体内能形成缺电子中间体，与生物大分子中亲核中心（氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）共价结合，使其结构与功能发生变异，抑制细胞分裂，引起细胞死亡。,生物

4、烷化剂,11,药物,药物,体内形成,生物大分子 （DNA）,药物形成 缺电子中心 （亲电性基团）,富电子大分子,共价结合,DNA 失活,（烷化）,致增长快的的细胞 抑制、死亡,抗癌作用 毒副作用,作用机制：直接作用于DNA的药物,12,烷化剂分类-化学结构,氮芥类 乙撑亚胺类 甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 肼类等,13,载体部分 烷基化部分,一、氮芥类（双-氯乙胺）,芥子气,（一）结构,分类：P182,载体部分：改善药物在体内的吸收与分布； 烷基化部分：抗肿瘤活性部分。,14,盐酸氮芥,稳定性 水溶液中很不稳定 氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解失活 注射剂的pH必须保持在3.05.0 用药

5、几分钟后就不再有活性形式,15,Synthetic route of nitrogen mustards,16,（二）作用机制（烷基化历程 ）,N上电子云密度高，烷化能力 ，毒性,结论：双分子亲核取代反应（SN2） 属强烷化剂，选择性比较差，毒性比较大,强,大,慢,慢,17,目的：提高选择性，降低毒性,（三）结构改造,1、N上引入O,2、R为芳环,18,Mechanism 芳香氮芥,氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应，减弱氮原子碱性；-氯原子可离去，生成高度活泼的碳正离子中间体，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。,氮甲,慢,19,慢,快,快,慢,X-、Y-：DNA中亲核中心,芳香氮芥：单分子亲核

6、取代反应（SN1）,20,3、R为天然化合物，增加药物在肿瘤部位浓度和亲和性,氮甲 (前药),缺点：氨基毒性，不可口服,21,22,氮甲与DNA中鸟嘌呤交联,23,泼尼莫司汀,24,P-N，N-双-（-氯乙基）-1-氧-3-氮-2-磷杂环已烷-P-氧化物一水合物,4、R为杂环：环磷酰胺,前药目的：提高药物组织选择性,25,【合成】,26,正常,正常,肿瘤组织中,【代谢】,27,环 磷 酰 胺,4-羟基环磷酰胺,4-酮基环磷酰胺,醛基代谢物物（开环物，不稳定）,羧酸代谢物物,磷酰氮芥 + 丙 烯 醛,抗癌活性物 膀胱毒性显著,肝脏,正常组织 酶,正常组织 酶,肿瘤组织,等摩尔,细胞毒作用,去甲氮

7、芥,环磷酰胺的代谢途径,28,抗瘤谱,用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小 一些病人观察到有膀胱毒性 与代谢产物丙烯醛有关 须与尿路保护剂美司钠（2-巯基乙基磺酸钠）合用,29,异环磷酰胺 曲磷胺,环磷酰胺类似药物（前药）,30,Tepa *Thiotepa (替哌) (塞替哌),二、乙撑亚胺类,前药：活性增、毒性减,31,抗生素类：丝裂霉素C（P196）,32,33,三、甲磺酸酯及卤代多元醇类,*Busulfan (白消安，马利兰) 双功能的烷化剂， 临床对于慢性粒细胞白血病的疗效显著,34,+,35,二溴甘

8、露醇 二溴卫矛醇,脱水卫矛醇: R=H 脱水卫矛醇双乙酰化物: R=-COCH3,36,卡莫司汀,卡氮芥,四、亚硝基脲类,37,Decomposition of chloroethylnitrosoureas.,使Pr氨甲酰化,38,洛莫司汀 : R= 司莫司汀 : R= 盐酸尼莫司汀 : R= 雷莫司汀: R=,39,第二节 抗代谢药物,定义：抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶等的利用途径，干扰肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。,40,设计原理：代谢拮抗,1、对正常代谢物结构稍作改变（生物电子等排体），得到代谢拮抗物。 2、代替基本代谢物掺入生物大分子的

9、合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成。,41,一、嘧啶拮抗物 （一）尿嘧啶衍生物,Fluorouracil (5-FU，5-氟尿嘧啶) 5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮 1965年,5,42,合成,43,稳定性,消除,加成,44,氟尿嘧啶的前药（降低毒性）,替加氟 双呋氟尿嘧啶 卡莫氟,45,作用机理,胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 氟化物的体积与原化合物几乎相等 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物,46,FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶合成酶 TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸,47,抗瘤谱,显效 绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 有效 结肠癌、直肠癌、胃癌

10、和乳腺癌、头颈部癌等 治疗实体肿瘤的首选药物,48,（二）胞嘧啶衍生物,盐酸阿糖胞苷 （静脉滴注） 1969年,在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷， 磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA， 阻止DNA合成，抑制细胞生长。,49,盐酸吉西他滨,2-脱氧-2, 2-二氟胞苷盐酸盐（-异构体）,与阿糖胞苷相比，吉西他滨 在细胞内的浓度更高，浓度维持时间更长，,50,盐酸吉西他滨，健择，1996 ，美国礼来公司,51,二、嘌呤拮抗物,*6-Mp 次黄嘌呤,6-MP 次黄嘌呤 鸟嘌呤,52,磺巯嘌呤钠，溶癌呤 （改善溶解性，提高选择性）,53,巯鸟嘌呤（鸟嘌呤的类似物）,54,叶酸： 核酸生物

11、合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病,三、叶酸拮抗物,55,Folic Acid (叶酸) Methotrexate (MTX, 甲氨蝶呤),56,作用机理图,57,中毒解救-亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙）,还能治疗由于叶酸缺乏，引起的巨幼红细胞性贫血，促进骨髓造血细胞的分化，成熟和释放。,58,第三节 抗肿瘤天然药物 及其他抗肿瘤药物,59,喜树,喜树是生长在我国南方的落叶植物，分布广泛。 DNA合成抑制剂，对DNA合成期的肿瘤细胞有较强的杀伤作用。,60,喜树碱,羟基喜树碱,喜树种子和根皮,拓扑替康,水溶性较差，毒性大,61,10-羟基喜树碱,62,鬼臼毒素类

12、,鬼臼毒素类,鬼臼,依托泊苷,R,63,干扰微管蛋白聚合/解聚,长 春 碱 类,与微管蛋白有高亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，可使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。,促进微管形成并抑制微管解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖。,紫杉醇,64,长春花,65,长春花生物碱类,长春(新)碱,长春花,长春地辛,66,紫杉醇 从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。,67,紫杉醇研发过程,NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物 20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一（喜树碱以及维生素

13、A酸） 汤姆森科技桂冠奖,68,多西他赛,未在中国申请专利，1998年11 月9日国家药监局受理了法国罗氏公司的多西紫杉醇的行政保护申请，但经药监局审核查实，在该药品行政保护申请日（1998年10月6日）前已经在我国进口销售，据此，不符合药品行政保护条例第五条第三项的规定；根据药品行政保护条例第十一条，作出审查决定，对多西紫杉醇注射液不给予行政保护。,69,紫杉烷,紫杉醇,红豆杉,多西他赛 （紫杉特尔）,70,主要问题： (1)水溶性很差，难以制成合适制剂（针剂） ，生物利用度低； (2)植物中含量低且生长缓慢（20cm粗需100年），树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵（300万美元/公斤）

14、 。 解决： 1、化学修饰，提高利用度； 2、生物合成和化学半合成； 3、植物组织和细胞培养以及利用内生真菌生产紫杉醇。25 40万美元/公斤,71,紫杉醇的全合成,全球已报道6条以上的不同全合成路线，其中最短途径需要37步。,（1997）,72,紫杉醇类抗肿瘤药构效关系,73,卵巢癌 乳腺癌 肺癌 食道癌 前列腺癌 宫颈鳞癌 头颈部鳞癌 脑瘤等,紫杉醇是广谱抗肿瘤药物,74,1、是有微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。,2、大多直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板功能。,3、为细胞周期非特异性药物。,4、主要有多肽类和蒽醌类。,二、抗肿瘤抗生素,75,（一）多肽类抗生素：博来霉素 放线菌

15、Streptomycesverticillus和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素 用于临床的是混合物 以A-和B-为主要成分,76,A2: X= B2: X=,77,放线菌素D(更生霉素) 链霉菌属和小单孢菌属产生的一类含有发色基团的淡橙红色抗肿瘤抗生素。,两个多肽酯环 与母核(吩噁嗪酮)通过羧基与多肽侧链相连,78,结合的方式可能是,通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键 肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内,79,p486,A：正常的DNA结构 B：药物嵌入DNA后引起DNA的形状和长度改变 C：放线菌素 D嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基

16、对之间，、分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内,放线菌素D嵌入DNA 中的作用机制,80,多柔比星（阿霉素) 柔红霉素,（二）蒽醌类（阿霉素类）,81,表柔比星（表阿霉素）,氨基糖,蒽醌环,易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强药理活性。,82,作用机制,结构中的蒽醌嵌入到DNA中，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环，这种嵌入使碱基对间距离由原来的0.34nm增至0.68nm，引起DNA的裂解。 分子中的氨基糖与DNA中糖磷酸酯骨架连接，使这种结合更加稳定，导致单链或双链DNA断裂。,83,蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系,Cheng氏提出N-O-O三角形环状结构为药效基团的假说,84,N-O-O 三角形

17、,85,米托蒽醌,蓝黑色结晶,86,抗生素类：丝裂霉素C（P196）,87,88,三、金属铂配合物,（Z）-二氨二氯铂,顺铂,符号：Pt 原子量：195,89,发现,B. Rosenberg 物理学家 1961,错误的联想-错误的设想 错误的实验-重要的发现,90,1969年首次报道 顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用 人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视 1971年临床试验 1978年FDA批准为睾丸癌卵巢癌治疗药 铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性 以铂的配合物引起极大重视,91,稳定性,Cisplatin固体在室温条件下，对光和空气不敏感，可长期贮存 加热至170时即转化为反式 溶解度降

18、低，颜色发生变化 至270熔融, 分解成金属铂,92,稳定性-水溶液,水解成低聚物无抗肿瘤活性且有剧毒 低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定 可迅速完全转化为Cisplatin 临床上不会导致中毒危险,93,制剂,通过静脉注射给药 供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉 用前配成溶液 pH 在3.5-5.5 间,94,作用机理,扰乱DNA的正常 双螺旋结构 使局部变性失活 丧失复制能力 反式铂配合物无此作用,95,临床作用,用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等 治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 有协同作用与甲氨蝶呤、环磷酰胺等 无交叉耐药性，并有免疫抑制作用,96

19、,不足之处,水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短 有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性 抗肿瘤谱窄，有些肿瘤对顺铂天生具有耐药性,97,卡铂（80年代 第二代）,98,又名左旋反式二氨环己烷草酸铂,铂类络合物,(1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N草酸(2-)- O,O合铂,奥沙利铂（第三代）,对多种实体肿瘤均有效，常用于睾丸肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈部癌等。,99,奥沙利铂是BMS公司和Sanofi公司开发的具有环已基氨络物的新颖化学结构，抗肿瘤活性及安全性较顺铂好，与广泛应用的络铂类药物无交叉耐药性，与氟脲嘧啶合用后可阻碍DNA复制，最终导致细胞凋亡而产生抗肿瘤活性。商品名为Eloxa

20、tion（乐沙定），稳定性好，水溶性较高。 2000年，乐沙定在全球的销售额仅为1.3亿美元，2004年奥沙利铂已上升到15.17亿美元，2005年达到了19.45亿美元，2006年上半年又创造了10.87亿美元的新高。,100,【Mechanism】,101,102,103,抗肿瘤药的应用趋势,1. 从单一治疗向综合治疗 2. 从单一药物到联合用药 3. 从姑息治疗向根治治疗 4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物,104,商品名：特罗凯 盐酸厄洛替尼片,目前非小细胞肺癌最新的口服靶向治疗药物 *临床研究证实，唯一能够显著延长肺癌患者生存期的靶向治疗药物 FDA(美国食品和药品管理局)

21、批准特罗凯和吉西他滨的合剂可用于治疗晚期胰腺癌，成为近10年来FDA批准的首个治疗晚期胰腺癌的药物。,105,中华慈善总会特罗凯慈善赠药项目,启动时间: 2008年4月 援助对象 本人知晓自己患晚期肺癌、经指定医疗机构评估确认为符合特罗凯适应症（复治的原发性晚期非小细胞肺癌，服药前经过至少一次的全身化疗）的低保患者（享有低保待遇至少一年）。非低保患者，经过连续6个月特罗凯治疗获得明显疗效且无疾病进展，但因经济原因无法继续承担药品费用。,106,1烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（ ）,A氮芥类 B乙撑亚胺类 C亚硝基脲类 D磺酸酯类 E硝基咪唑类,107,2环磷酰胺的毒性较小的原因是（ ）,

22、A在正常组织中，经酶代谢生成无毒的代谢物 B烷化作用强，使用剂量小 C在体内的代谢速度很快 D在肿瘤组织中的代谢速度快 E抗瘤谱广,108,3阿霉素的主要临床用途为（ ）,A抗菌 B抗肿瘤 C抗真菌 D抗病毒 E抗结核,109,4抗肿瘤药物卡莫司汀属于（ ）,A亚硝基脲类烷化剂 B氮芥类烷化剂 C嘧啶类抗代谢物 D嘌呤类抗代谢物 E叶酸类抗代谢物,110,阿霉素的化学结构特征为,A.含氮芥 B.含有机金属络合物 C.蒽醌 D.多肽 E.羟基脲,111,6环磷酰胺体外没有活性，在体内经代谢而活化。在肿瘤组织中所生成的具有烷化作用的代谢产物是（ ）,A4-羟基环磷酰胺 B4-酮基环磷酰胺 C羧基磷

23、酰胺 D醛基磷酰胺 E磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥,112,下列哪个药物不是抗代谢药物（ ）,A盐酸阿糖胞苷 B甲氨喋呤 C氟尿嘧啶 D卡莫司汀 E巯嘌呤,113,下列叙述中哪条不符合环磷酰胺（ ）,A属烷化剂类抗肿瘤药 B是根据前药原理设计的药 C可溶于水，但在水中不稳定，可形成不溶于水的物质 D含一分子结晶水为固体，无水物为油状液体 E在体外无活性，进入体内经代谢而发挥作用，因此本身是前体药物,114,以下哪些性质与环磷酰胺相符（ 多 ）,A结构中含有双-氯乙基氨基 B可溶于水，水溶液较稳定，受热不分解 C水溶液不稳定，遇热更易水解 D体外无活性，进入体内经肝脏代谢活化 E易通过血脑屏障进入

24、脑脊液中,115,以下哪些性质与顺铂相符（ ）,A化学名为（ Z ）-二氨二氯铂 B室温条件下对光和空气稳定 C为白色结晶性粉末 D水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为无活性的反式异构体 E临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌等,116,3直接作用于DNA的抗肿瘤药为（ ）,A环磷酰胺 B美法仑 C顺铂 D噻替哌 E疏嘌呤,117,4下列药物中，哪些药物为前体药物：（ ）,A紫杉醇 B卡莫氟 C环磷酰胺 D异环磷酰胺 E甲氨喋呤,118,5甲氨喋呤具有哪些性质（ ）,A为橙黄色结晶性粉末 B为二氢叶酸还原酶抑制剂 C大剂量时引起中毒，可用亚叶酸钙解救 D为烷化剂类抗肿瘤药物 E体外没有活性，进入体内

25、后经代谢而活化,119,下列药物中哪些是半合成的抗肿瘤药物（ ）,A拓扑替康 B紫杉特尔 C长春瑞滨 D多柔比星 E米托蒽醌,120,下列哪些说法是正确的（ ）,A抗代谢药物是最早用于临床的抗肿瘤药物 B芳香氮芥比脂肪氮芥的毒性小 C氮甲属于烷化剂类抗肿瘤药物 D顺铂的水溶液不稳定，会发生水解和聚合,121,电子等排原理的含义包括（ ）,A外电子数相同的原子、基团或部分结构 B分子组成相差CH2或其整数倍的化合物 C电子等排在分子大小、分子形状、电子分布、脂溶性、pKa、化学反应、氢键形成能力等方面全部或部分具有相似性 D电子等排体置换后可降低药物的毒性 E电子等排体置换后可导致生物活性的相似或拮抗,