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1、Cholinoceptor agonists 胆碱受体激动药,1、掌握乙酰胆碱、毛果芸香碱、新斯的明的药理作用、 临床应用、不良反应、禁忌症。 2、掌握有机磷酸酯类中毒的表现及解救措施。 3、了解其他药物。,胆碱受体激动药分类,胆碱受体 激动药,M胆碱受体激动药: 临床药物较多，具有较好 的临床实用价值。,N胆碱受体激药: 主要有尼古丁，对 N1、N2 体均有激动作用，无实价值， 仅具有毒理学上的意义。,分类： 直接激动胆碱受体药(p75) M-R激动药 胆碱酯类：乙酰胆碱 生物碱类：毛果芸香碱 N-R激动药：烟碱 间接激动胆碱受体药：胆碱酯酶抑制药(p82) 1、易逆性：新斯的明、毒扁豆碱
2、2、难逆性：有机磷酸酯类,M受体激动药,一、胆碱酯类 乙酰胆碱(acetylcholine, ACh) 来源 1.内源性：ACh为胆碱能神经递质。 2.人工合成：药用的ACh为人工合成品。ACh脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障。,【药理作用】,1 M样作用： 血管：,乙酰胆碱(acetylcholine, ACh),A：血管内皮完整 血压下降,B：血管内皮受损 血压上升,内皮细胞释放NO,1 M样作用：,减慢心率 减慢房室结和浦肯野纤维传导 减弱心肌收缩力：心房 缩短心房不应期,1 M样作用： 胃肠道作用：收缩和频率、分泌 恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便 泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张，
3、膀胱排空 眼： 瞳孔缩小、调节痉挛（近视） 腺体：分泌增加,2N 样作用： 1) 兴奋N1胆碱受体 2)兴奋N2胆碱受体: 表现肌肉收缩，甚 至颤动,交感N节后纤维兴奋 副交感N节后纤维兴奋,二、 生物碱类,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品） 药理作用 选择性激动M-R 1.眼 2.腺体,1.眼睛 缩瞳、降低眼内压、调节痉挛 (1)缩瞳 兴奋瞳孔括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,(2)降低眼内压 房水产生及回流,(3)调节痉挛：视近物清楚 睫状肌 悬韧带,晶状体,临床应用 1.青光眼 闭角型青光眼 开角型青光眼 2.虹膜炎:交替使用 3.阿托品中毒作用的抢救,不良反应
4、 吸收作用：M-R兴奋症状,防止吸收：滴眼时应压迫眼内眦,M-R阻断药对症处理,毒蕈碱 (muscarine),经典M胆碱受体激动药 丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分 毒蕈碱中毒症状 表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障 碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动 过缓、血压下降和休克等 治疗：每隔30 min，肌内注射12 mg阿托品,试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后， 可能出现哪些症状，怎样处理？,N胆碱受体激动药,烟碱（nicotine，尼古丁） 烟草提取。 癌症、冠心病、消化性溃疡、呼吸系统疾患 与之有关。 吸烟毒理研究 新用途,抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药： 新斯的明 难逆性
5、抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,胆碱酯酶： 真性胆碱酯酶 假性胆碱酯酶,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速度的快慢，可将其分为两类： 可逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明和毒扁豆碱； 难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。,抗胆碱酯酶药,新斯的明 neostigmine,根据毒扁豆碱的结构母核人工合成 体内过程 口服吸收少而不规则； 不易透过血脑屏障； 不易透过角膜。,1、骨骼肌：收缩、强。 抑制N-M接头处的AChE； 直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体； 促进运动神经末梢释放Ach。,药理作用及临床用途,重症肌无力（po 、sc、 i
6、m），剂量个体化。 自身免疫性疾病，产生N-R的抗体，损伤该受体，末梢释放的ACh无效，表现进行性肌无力。眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难、呼吸困难等。,2、胃肠道和膀胱平滑肌：收缩较强。 胃、肠平滑肌收缩及蠕动、膀胱张力 排气、排便、排尿。 腹气胀、尿潴留。,3、心率 新斯的明 AChE ACh堆积 副交感兴奋 窦房结兴奋性 阵发性室上性心动过速。 4、解毒 抢救竞争性神经肌肉阻滞药，筒箭毒碱、阿曲库铵等中毒。见教材81页。,临床应用 1、重症肌无力 2、术后腹气胀和尿潴留 3、阵发性室上性心动过速 4、肌松药过量中毒的解救,【不良反应】,恶心、呕吐、腹痛、腹泻 肌颤 心动过缓,【禁忌症】
7、 机械性肠梗阻、尿道梗阻。,其他易逆性抗胆碱酯酶药,吡斯的明：重症肌无力 毒扁豆碱：治疗青光眼 依酚氯铵：鉴别诊断 短（515分钟） 安贝氯铵：重症肌无力 地美溴铵；重症肌无力 他克林：治疗阿尔茨海默病,二、难逆性抗胆碱酯酶药（专题）,（有机磷酸酯类 organophophate）,1.杀虫剂 敌敌畏（ DDVP ）、敌百虫（ dipterex ） 2.战争毒剂 沙林（sarin） 、塔崩（tabun） 、梭曼（soman） ,中毒时间过久，酶发生了结构的改变称为酶的“ 老化”,【有机磷酸酯类中毒机制】,有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键
8、结合，形成磷酰化AChE，该磷酰化酶不能自行水解，从而使AChE丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。,急性中毒： 轻度中毒以M样作用为主 中度中毒可以同时出现M样和N样作用 严重中毒除M样和N样作用以外，还有 严重的中枢神经系统症状,【中毒表现】,(+)骨骼肌运动终板（NM-R): 肌束颤动、 呼吸肌麻痹 (+)交感和副交感神经节（NN-R）：,M样症状,中枢症状,脑内ACh 兴奋、不安、谵语及全身肌肉抽搐、 昏迷、BP，呼吸停止,样症状,慢性毒性长期接触引起 血中AChE ，神经衰弱征候群较突出。 腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小,中毒的诊断及防治,1、诊断：急性中毒，
9、毒物接触史、临床体征；测定RBC及AChE 的活性。 2、预防：加强管理、安全教育、加强保护措施,3、急性中毒的治疗 （1）清除毒物： 清洗皮肤、洗胃(2碳酸氢钠或1盐水。敌百虫中毒勿用碱性液）、眼部染毒用2碳酸氢钠或0.9盐水冲洗。硫酸镁导泻。 （2）解毒药：阿托品、胆碱酯酶复活药 原则：早用、足量、反复给药，必要时两类药物合用。 （3）对症治疗,附： 阿托品对抗积聚的Ach的作用，缓解症状 应早期、大剂量用药，达到“阿托品”化 （“ 大、红、快、干、清”） 解磷定对抗N样症状，应早期使用。 若AChE“老化” 则 不能解救,胆碱酯酶复活药 （cholinesterase reactivators）,使受抑制的ACh E活性恢复 ACh 对因治疗 越早应用越好,碘解磷定（派姆，PAM）,解毒机制,（ 2 ）PAM + 游离的有机磷酸酯类 磷酰化解磷定,（ 1 ）恢复酶的活性,（ 2 ）PAM + 游离的有机磷酸酯类磷酰化解磷定,N,2. 解毒疗效,对酶复活效果与 （1）有机磷酸酯的种类有关 内吸磷，马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好； 敌百虫、敌敌畏效差；乐果无效。 （ 2 ）酶的部位有关 对骨骼肌（肌震颤）效好。 改善昏迷。,氯解磷定（PAM-Cl）,氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首选 药，其特点是水溶液稳定，使用方便， 作用极快。 及早、足量、反复使用,