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1、第三十七章 抗菌药物概论,第一节 抗菌药物与化学疗法,抗菌药,对病原菌具有抑制其生长繁殖或杀灭作用，用于对病原菌所致的感染性疾病的治疗 前者称抑菌药 四环素类 后者称杀菌药 青霉素类,抗菌谱,药物抑制或杀灭病原微生物的范围 窄谱抗菌药：如异烟肼 广谱抗菌药：四环素、氯霉素等,抗菌活性,药物抑制或杀灭病原微生物的能力 体外抗菌实验 最低抑菌浓度（MIC） 最低杀菌浓度（MBC）,化学疗法（化疗）,用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞,化疗药物,抗菌药 抗病毒药 抗寄生虫药 抗癌药,化疗指数C.I,化学药物的评价指数 半数致死剂量(LD50)与病原体感染动物半数有效治疗剂量
2、(ED50)之比 5%致死量(LD5)与95%有效量(ED95)之比来表示,化疗指数意义,化疗指数越大，表明药物治疗效果越好，对机体毒性越小，临床应用价值越高。,用化疗药物治疗感染性疾病过程中，要注意机体、病原微生物、抗菌药物三者之间的相互关系,机 体,不良反应,体内过程,抗微生物药,抗菌作用,耐药性,病原微生物,抗病能力,致病作用,合理应用抗菌药,发挥抗菌作用 调动机体的抗菌能力 避免和减少药物对机体的不良反应及耐药性的产生,理想的抗菌药：,对病菌高度的选择性 细菌对其不易产生耐药性 对机体毒副作用小 药动学条件优良 性状稳定 使用方便，价格低廉,第二节 抗菌药作用机制,干扰致病菌的生化代谢
3、过程 影响其结构和功能 致使其失去生长繁殖的能力 抑菌或杀菌,一、 阻碍细菌细胞 壁的合成,细菌细胞壁的结构特点：,胞浆膜外有一坚韧而有弹性细胞壁（胞壁粘肽） 粘肽的生物合成分胞浆内、胞浆膜、胞浆外三个连贯的过程,细胞壁作用,维持细菌正常形态和物质交换功能 保持菌体内的高渗压，使细菌不受外环境渗透压变化的影响,阻碍细菌细胞壁的合成,在胞浆内抑制粘肽前体物质核苷的形成（磷霉素、环丝氨酸） 胞浆膜抑制十肽聚合物的形成及转运（万古霉素、杆菌肽） 抑制细胞膜外的十肽聚合物的交叉联结，阻止粘肽的最后形成（-内酰胺类）,细菌细胞壁缺损 受菌体内高渗透压的作用，水分不断渗入,使细菌膨胀、变形，在自溶酶的作用
4、下菌体破裂、溶解而死亡.,二、影响胞浆膜 的通透性,胞浆膜结构与功能,类脂质和蛋白质分子构成的半透膜 具有渗透屏障及运输物质的功能 保护菌体所含物质不外漏 合成粘肽前体物质，脂多糖,增加胞浆膜的通透性,与G-菌胞浆膜中磷脂结合 多粘菌素B、E 与真菌胞浆膜中固醇类物质结合 制霉菌素、两性霉素B 通透性增加，致菌体内氨基酸、嘌呤、戊糖、蛋白质等生命重要成分外漏而死,三、影响胞浆内生命物质的合成,（一）抑制细菌核酸的合成,1.影响叶酸的代谢,抑制二氢叶酸合成酶与还原酶，防碍叶酸的代谢 磺胺类、甲氧苄氨嘧啶 叶酸是核酸合成前体，由叶酸缺乏导致核酸合成受阻，抑制细菌的生长繁殖。,2.抑制细菌核酸的合成
5、：,抑制DNA回旋酶，使DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡 喹诺酮类 抑制RNA多聚酶，从而阻断mRNA的合成 利福霉素类,（二）抑制细菌蛋白质的合成,细菌蛋白质合成与哺乳动物基本相似 细菌核蛋白体为70S（30S、50S亚基），哺乳动物为80S 抗菌药对菌体的核蛋白体高度选择性,1.对蛋白质合成的起始、终止过程产生抑制作用 氨基苷类 2.与核蛋白体30S亚基结合，阻止氨基酰t-RNA进入30S亚基A位 四环素类 3.与核蛋白体50S亚基结合，使肽链的形成和延伸受阻 大环内酯类、氯霉素、林可霉素,第三节 细菌对抗菌药物的耐药性,天然耐药性,如绿脓杆菌对多数抗菌药不敏感,获得性耐药性：,细
6、菌与药物长期接触而产生了结构、生理、生化功能的改变，形成抗药性的变异菌株 对药物敏感性下降，甚至消失，造成抗菌药疗效降低或无效 可通过染色体或质粒而传代，转移，传播和扩散,耐药性产生机理,一、产生灭活抗菌药物的酶 水解酶： -内酰胺酶使青霉素类和头孢菌素类的-内酰胺环水解而灭活,合成酶（钝化酶）： 氨基甙类耐药的G-杆菌产生此种酶 作用于氨基苷类-NH2上的乙酰转移酶，使其乙酰化失效 作用于-OH上的磷酸转移酶及核苷转移酶，使其磷酸化及腺苷化失效,二、菌体原始靶位结构的改变,30S亚基的蛋白质构象变化，而耐药 氨基苷类 RNA多聚酶的-亚基变化 利福平,三、胞浆膜通透性的改变,G-杆菌对青霉素
7、固有耐药性 水通道及非特异性通道功能改变，对四环素、氨基甙类摄取减少而造成抗菌作用下降,四、细菌代谢途径改变,金霉菌多次接触磺胺后，自身对氨基苯甲酸（PABA）的产量增加，可耐药,第四节 抗菌药的合理应用,http:/ 一.严格按照适应症选用药物 抗菌谱与适应症 肝、肾功能，感染部位等,二.防止抗菌药的不合理应用（防止滥用）,1.各种病毒、衣原体、支原体感染，抗菌药通常无效 感冒、上呼吸道感染多是病毒性，故少用 2.除病情严重或疑为细菌感染外，发烧不明不宜用抗菌药,3.除局部用药的杆菌肽，磺胺米隆、磺胺嘧啶银外，应尽量避免局部使用，防止过敏及耐药性 4.剂量要适当，疗程应足够,三、抗菌药物的预
8、防性应用,1.心脏病患者（风湿性、先天性、动脉硬化等）口腔、尿路及心脏手术青霉素 2.预防风湿热的发作苄星青霉素、普鲁卡因青霉素,3.复杂外伤，防止气性坏疽青霉素 4.结肠手术，预防需氧菌与厌氧菌感染甲硝唑+庆大霉素或卡那霉素 5.预防接触性感染。,四、肝、肾功能障碍患者抗菌素的合理应用,1.肾功能不良患者 应用主要经肾排泻的药物时，应减量或延长给药的间隔时间；对有肾毒性的药物如两性霉素B、万古霉素及氨基苷类避免应用。 2.慢性肝病 禁用氯霉素、红霉素；新生儿、早产儿禁用氯霉素。,五.抗菌药的联合应用,目的： 1.利用协同作用提高疗效 2.利用拮抗作用延缓或减少不良反应 3.对混合感染可扩大抗
9、菌范围,抗菌药根据作用性质分类,类：繁殖期或速效杀菌剂 青霉素、头孢菌素类 类：静止期杀菌剂 氨基甙类、多粘菌素类 类：速效抑菌剂 四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素 类：慢效抑菌剂 磺胺类,联合用药的四种表现,无关作用 增强作用 相加作用 拮抗作用,联合用药中相互作用,类和类合用获增强作用 青霉素与链霉素或庆大霉素合用 类和类合用出现拮抗作用 青霉素与四环素及氯霉素 速效抑菌药使细菌迅速处于静止态,联合用药适应症,病因未明的严重感染 单一抗菌药不能控制的混合感染及严重感染 长期用药产生耐药性者 其他 治疗隐球菌脑膜炎，合用两性霉素B及氟胞嘧啶,第五节 抗生素的不良反应,国家药品不良反应监测
10、中心报告指出，我国每年有万人死于药品不良反应，其中抗生素所造成的占以上。,1.神经系统毒性反应,氨基甙类损害第八对脑神经，引起耳鸣、眩晕、耳聋；大剂量青霉素G可致神经肌肉阻滞，表现为呼吸抑制。氯霉素、环丝氨酸引起精神病反应等。,2.造血系统毒性反应,氯霉素可引起再障性贫血；氯霉素、氨苄青霉素、链霉素等有时可引起粒细胞缺乏症。庆大霉素、卡那霉素、先锋霉素、可引起白细胞减少。,3.肝、肾毒性反应,妥布霉素偶可致转氨酶升高，多数头孢菌素类大剂量可致转氨酶、碱性磷酸脂酶、血胆红素值升高。四环素类、无味红霉素类和抗肿瘤抗生素引起肝脏损害。多粘菌素类、氨基甙类及磺胺药可引起肾小管损害。,4.菌群失调及其他,抗生素可致菌群失调，引起维生素B族和K缺乏；可引起二重感染，如伪膜性肠炎、急性出血性肠炎、念珠菌感染等，林可霉素和氯林可霉素引起伪膜性肠炎最多见，其次是先锋霉素和。抗生素的过敏反应临床较多见，以内酰胺类、链霉素、氯霉素为常见。后遗效应是指停药后的后遗生物效应，如链霉素引起的永久性耳聋。,5.胃肠道反应,口服抗生素后可引起胃部不适，如恶心、呕吐、上腹饱胀及食欲减退等。四环素类和利福平偶可致胃溃疡。,小 结,1.抗菌药的作用原理 2.耐药性产生机理 3.抗菌药的合理应用及联合应用,