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1、第二节 喹诺酮类抗菌药 （Quinolones Antibacterial Agents）,一、喹诺酮类药物的发展 喹诺酮类抗菌药也称吡啶酮酸类抗菌药。 喹诺酮类抗菌药的开发始于1962年萘啶酸（Nalidixic Acid）的发现，研究认为这类药物的作用机理是抑制细菌的DNA合成，引起了人们对喹诺酮类抗菌药研究的重视。,第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展,1978年诺氟沙星（Norfloxacin）的问世，使得喹诺酮类抗菌药迅速发展。 喹诺酮类抗菌药抗菌谱广、活性强、毒性低。 目前喹诺酮类抗菌药已经成为仅次于头孢菌素的抗菌药物。,第十九章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺
2、酮类药物的发展,喹诺酮类抗菌药的发展，可分为三代。 第一代： 主要代表药物：萘啶酸和吡咯酸（Priomidic Acid）,萘啶酸,吡咯酸,第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展,抗菌谱： 第一代药物的抗菌谱窄，对大多数G-起作用。与其他抗生素之间无交叉耐药性， 化学结构特征: 氮杂萘核-4-酮-3-羧酸 药物动力学特征： 口服吸收好，易代谢失活，在泌尿道、胆道和肠道浓度高。,第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展,第二代代表药物：西诺沙星（Cinoxacin）、吡哌酸(Pipemidic Acid)。,Cinoxacin,Pipemidic
3、 Acid,1）抗菌谱：对G-起作用,对G+也有效, 较第一代有明显的优点，对绿脓杆菌有抑菌活性，对萘啶酸和吡咯酸的耐药菌株有抑制作用。说明两代药物的交叉耐药作用不同。 2）分子结构：7位引入了哌嗪环，与第一代药物不同，药理研究表明：7位哌嗪基团由于能和DNA促旋酶B亚基作用，使得喹诺酮类药物对DNA促旋酶的亲和力增强。 3）药代动力学特点：7-位哌嗪基存在使分子的碱性和水溶性增强, 具有好的组织渗透性，在组织中的浓度高于血药浓度。,第三代药物：代表药物：,司氟沙星 sparfloxacin,环丙沙星 ciprofloxacin,氧氟沙星 ofloxacin,洛美沙星 lomefioxacin
4、,培氟沙星 Pefloxacin,氟罗沙星 fleroxacin,妥氟沙星 tosufloxacin,左氧氟沙星 levofloxacin,第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展,抗菌谱：广谱抗菌药，对G、G+均有较强的活性。 结构特点： 6-位引入氟原子，7-位为哌嗪或其类似物、衍生物。 药物动力相：组织和体液中分布较好. 临床应用：泌尿系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染、皮肤感染、骨和关节感染、伤寒、败血症等。,第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展,总之：第三代喹诺酮抗菌药疗效可与第三、四代头孢菌素媲美. 这类药物的研究已成为抗感染药物中
5、最活跃的研究领域之一。 诺氟沙星：为喹啉衍生物，6-位氟原子取代，7-位哌嗪基取代，抗菌谱广，对G-、G+作用都很强，明显优于吡哌酸、萘啶酸，特别是对包括绿脓杆菌在内的G-作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强。,培氟沙星：与诺氟沙星在结构上的差异仅仅是哌嗪环的4位N上H被甲基取代， 特点是体内吸收好，组织浓度高，特别是心肌组织的浓度比血药浓度高1-4倍。有望成为心内膜炎的有效治疗药物 环丙沙星：与诺氟沙星在结构上的差异，N1-位的乙基代以环丙基。抗菌谱同诺氟沙星，但有效抑菌浓度低，疗效也由于同类药物以及头孢菌素类和氨基糖苷类抗生素。,氧氟沙星：对包括葡萄球菌、化脓性链球菌的G+抗菌活性较诺氟沙
6、星强4-8倍。对肠杆菌属（G-）的抗菌活性与诺氟沙星相似，对绿脓杆菌（G-）的活性稍逊于诺氟沙星。 左氧氟沙星：氧氟沙星（消旋体）的左旋体，抗菌活性是氧氟沙星的2倍，是其右旋体的8倍比环丙沙星强，口服吸收完全，耐受性好，不良反应小。水溶性也是其右旋体的8倍， 妥舒沙星：是同类药物中对G+作用最强的药物。 以上几种是临床主要应用的喹诺酮类药物。,第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 二、喹诺酮类药物的作用机理,喹诺酮类药物是DNA回旋酶（gyrase）和拓扑异构酶 （Topoisomerase ） 的抑制剂。,回旋酶,喹诺酮类药物对人体细胞拓扑异构酶影响较小,回旋酶,DNA回旋酶,第二十章
7、抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 三、构效关系,A环时间抗菌作用必须的基本药效结构，3-羧基、4位羰基氧与DNA螺旋酶和拓扑异构酶作用，是抗菌必须的活性基团。 B环可以改变。,1、N1位取代基对抗菌活性有很大贡献。 N1位取代基如是脂肪烃取代基时，以乙基或者与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基取代时抗菌活性最强。,N1位取代基如是脂肪环烃取代基时，以环丙基的抗菌活性最强。 N1位取代基也可是芳香烃取代，苯取代和乙基取代的作用相似，2，4-二氟苯基和4-羟基苯基的取代可扩大抗菌谱，增强对G+的活性。,托氟沙星,1位和8位之间可成环，形成的S构型的异构体抗菌活性强。 3位的羧基和4位的氧为必要基团。 5位
8、被氨基取代可使活性增加2-16倍. 6位引入F原子有协同作用. 7位侧链的引入可扩大活性和抗菌谱。对抗菌活性及抗菌谱贡献的大小以哌嗪基最好。,司氟沙星,氧氟沙星,第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 四、喹诺酮类药物的代谢,喹诺酮类药物动力学性能可以概括为： 口服吸收迅速； 尿中浓度远远大于几乎所有细菌病原体的MIC值； 血中消除半衰期长；8-12h或更长间隔给药一次。 代谢差异较大。,代谢产物： 多数药物发生3-位羧基与葡萄糖醛酸的轭合活性降低 有的代谢主要发生在哌嗪环上： 4-N脱甲基化（培氟沙星）诺氟沙星活性代谢产物 4-N氧化形成N氧化物和哌嗪环开环（诺氟沙星、环西沙星），活性降低
9、。 5-C羟化，继续氧化成羰基（环丙沙星、依诺沙星），活性降低,第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 五、代表药物,1、诺氟沙星（Norflixacin） 化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid,本品是最早应用于临床的第三代喹诺酮类药物，主要用于大肠杆菌、痢疾杆菌、沙门菌、产气杆菌、变形杆菌所致的尿道、胃肠道及盆腔的感染，亦可用于耳、鼻、喉及皮肤软组织的感染，不易产生耐药性，使用安全。,
10、诺氟沙星等喹诺酮类药物结构中3，4为为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。 因此这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用，同时老人和儿童也不宜多用。,第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 五、代表药物,诺氟沙星的合成： 用3-氯-4-氟苯胺（1）和乙氧甲烯基丙二酸二乙酯（2）在120-130缩合得缩合物（3）。 （3）在液体石蜡存在下150环合，得化合物（4）。 将（4）在DMF中用硫酸二乙酯进行N-乙基化反应，得化合物（5）。 （5）在2mol/LNaO
11、H下水解生成(6)。 （6）与哌嗪缩合而得诺氟沙星。,乙氧甲烯基丙酸二乙酯,3-氯-4-氟苯胺（1）,喹诺酮类药物总结与展望 历经40多年发展，氟喹诺酮类药物已成为临床上治疗感染性疾病的重要药物。 但近4-5年细菌耐药性明显升高，尤其大肠杆菌。,分子结构特点-8位甲氧基 抗菌谱更广显著增强革兰阳性菌抗菌活性，包括对内酰胺类和大环内酯类的耐药菌 药代动力学明显改善生物利用度高，半衰期长，组织浓度高 临床疗效显著快速杀菌、症状缓解迅速 避免严重不良反应无光毒性、无肝毒性、中枢神经系统副作用减少 药物相互作用减少-尤其与茶碱无相互作用,新喹诺酮的优势,习题,1、磺胺类抗菌药及磺胺类增效剂（TMP）的
12、作用机理是什么？ 2、磺胺药物基本结构为何，写出磺胺甲噁唑的结构简式，指出复方新诺明的组成。 3、诺酮类抗菌药的基本结构为何，第三代喹诺酮类抗菌药的结构特点是什么，请写出1-2种氟喹诺酮类药物的中英文名称及结构式。 4、喹诺酮类药物的发展分为几代，各代的主要特点为何？,5、喹诺酮类抗菌药的构效关系中，这类药物的必要基团是 A. 1位N原子无取代（ ） B. 5位有氨基 （ ） C. 3位上有羧基和4位是羰基（ ） D. 8位F原子取代（ ） E. 7位无取代（ ） 6、 甲氧苄啶( TMP) 的作用机理为 A. 抑制二氢叶酸合成酶（ ） B. 抑制二氢叶酸还原酶（ ） C. 抗代谢作用 （ ） D. 掺入DNA的合成（ ） E. 抑制-内酰胺酶（ ）,