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1、珠 江 医 院 ？报告,日期： 年 月 日,南方医科大学 珠江医院麻醉科 徐世元,局麻药神经损伤的病因 与病理生理及防治,问题的提出 局麻药脊髓、中轴、周围神经毒性？ LA神经毒性病理生理、病因及其临床表现 LA神经毒性损伤的发生率及意义 临床预防与处理方法,局麻药脊髓、中轴、 周围神经毒性？,LA存在直接或间接的神经毒性作用，其发展史及药理与毒理学研究早已证实，否则，已有更多接近理想的此类新药问世,动物研究 神经损害程度呈LA浓度依赖性，其浓度愈高，损害程度愈重，直至运动、感觉功能永久性丧失 至今相关研究报道所涵盖的LA为利多卡 因、丁卡因、布比卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、卡波卡因(mepi
2、vacaine)、罗哌卡因、左旋布比卡因、地布卡因(dibucaine)、丙胺卡因、托尼卡因(tonicaine)等,动物研究 如出现神经水肿、无运动与感觉功能障碍 后遗症至其不可逆性损害，利多卡因的浓度为5%与20%，丁卡因为1%与10% 所需浓度大约高于临床2.5倍以上脊柱动 物阻滞感觉与运动神经、实施手术所需的浓度大致为人类的410倍,人类研究,LA在临床常规浓度下，存在神经毒性作 用的可能性 残留感觉与运动障碍的相关病例报道，其 病因虽非单一因素，但高浓度较低浓度LA 与其关联似乎更密切，尤其蛛网膜下腔阻 滞麻醉 LA临床常用浓度所导致的神经运动与感觉 功能损害多数在数小时或数天可完全
3、恢 复，少数可恢复时间更长，甚至为不可逆性,Preston在加拿大麻醉杂志编者按中对布比卡因的观点 (Preston R.The role of combined spinal epidural analgesia for labour:isThere still a question？Can J Anesth,2007,54(1):9-14.),左旋布比卡因和罗哌卡因与TNS,Eberhart与Zaric等就LA的TNS发生率进行流行病学调查，利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因与罗哌卡因的TNS发生率及可能出现的相对风险率 Eberhart LH，Morin AM,Kranke P,et al
4、.Transiente neurologische symptome nach spinalanasthesie.Anaesthesist,2002,51(7):539-546. Zaric D,Christiansen C,Pace NL,et al.Transient neurologic symptoms(TNS) following spinal anaesthesia with lidocaine versus other local anaesthetics (review).The Cochrane Library,2006,Issue3:1-24.,研究结果分析,降低LA浓度，
5、TNS的发生并未随之减少 左旋布比卡因与罗哌卡因仍有发生TNS的 风险 根据TNS发生的病例数多少及相对风险率 大小排序：可能为利多卡因布比卡因 左旋布比卡因罗哌卡因,Kokki等在93例小儿中应用0.5%罗哌卡因行蛛网膜下腔神经阻滞，均实施下腹部及下肢手术，其剂量根据年龄与体重选择510mg，术后则有4例出现TNS。其原因有待进一步探讨及研究,LA神经毒性病理 生理学,组织细胞病理学 临床浓度或高其1倍神经细胞即可出现水肿，尤其轴突更为明显，多数运动与 感觉功能恢复时间与药理学基本一致， 而少数亦延迟数小时或更长，如后者发生在临床麻醉中，则为“暂时性神经病学综合征”(transient ne
6、urological syndrome),组织细胞病理学 神经细胞组织病理学损害进一步加重，可先后表现为轴突Wallerian变性(脂性变)、巨嗜细胞浸润、空泡形成、染色体溶解、线粒体结构破坏，直至细胞凋亡；在脊髓与脊神经上，此种改变最先发生在OR区，继而蔓延至背侧白质、脊髓灰质、最终导致脊髓中心坏死，感觉与运动功能永久性丧失,离子通道 临床常用浓度，均可抑制Na+、K+通道电流，改变其通道动态结构，影响神经细胞动作电位、膜 电位的形成，初级感觉神经元对此作用尤其敏感。多数为可逆性，可逆时间与其药理学相同。高浓度的LA较易损害初级感觉神经元，利多卡因可为典型代表,离子通道 LA神经毒性大小与细
7、胞内Ca2+含量依赖性 临床浓度的利多卡因，其神经毒性表现为感觉神经元细胞电位变化不能形成复极化与膜电位，处于去极化兴奋状态，激活钙调节蛋白(calmodulin)依赖性蛋白激酶，突触传递功能暂时或延迟性丧失，神经细胞内Ca2+-ATPase 活性受抑，内质网Ca2+释放入细胞浆，细胞内Ca2+浓度升高，导致所谓兴奋性细胞毒性损伤,离子通道 布比卡因抑制神经细胞高电压激活性Ca2+ 电流，罗哌卡因对其影响呈双相性，即先 兴奋后抑制，类同于普鲁卡因及此药对人 类离体动脉的作用 两药对Ca2+电流的作用与脊髓镇痛机理无关，推测可能与其神 经毒性有关LA增加神经细胞轴浆内Ca2+含量，为其神经毒性作
8、用机理之一 与药物对神经细胞膜Ca2+电流的影响并 无关联，主要为其内质网向轴浆释放Ca2+ 所致,兴奋性氨基酸 LA对脊髓与脊神经根病理性损伤程度呈脑脊液中谷氨酸含量依赖性；此药中加入肾上腺素则进一步增加谷氨酸含量，随之加重病理学损伤,LA自身(排除保质剂等)神经 毒性作用,神经感觉与运动功能损害为LA自身所为，其保质剂则可能减轻其损伤 LA具有去污剂(detergent)性质。即药物浓度达到 临界水平，其表面活性分子在生物 膜上沿疏水部 分聚集，具备如同去污剂样性质可在神经细胞膜上 聚集的条件，LA表面活性分子在高浓度时聚集比例提高(高浓度)，导致神经细胞膜 结构破坏，呈不可逆性,易损害部
9、位及其路径 腰段脊神经根位于血脑屏障之外、硬脊膜套腔或谓“墨水套腔”之内。此处营养供应并不完全依赖根动脉，其中58%来源于脑脊液弥散，因而硬脊膜套腔为药物易积聚、沉淀处与“易损区”之一,易损害部位及其路径 脊神经根硬脊膜套腔LA神经毒性的 “易损区” 药物沿OR区(Obersteiner-Redlich zone)向脊髓端扩散 药物很少或不向“易损区”远心端的周围 神经扩散 Wallerian定律,易损害部位及其路径 路径特点 病理性损害仅限于OR区，但可波及脊髓 背侧白质 脊神经前根或前角免受其神经毒性作用的 影响 由此所致的神经毒性反应多数为可逆性感觉功能损害，若LA浓度过高，则可因脊髓背
10、侧白质受损而影响运动功能,利多卡因的神经毒性强于其它LA，但 其多数仅限于感觉功能损伤(OR区)， 且持续时间相对较短，可逆性大，除非 超高浓度,LA神经毒性病因学,一、药 物,排除原有疾病、局部(脊柱、脊髓、神经根等)病变，即无可查病因，半数以上病例因素为LA神经毒性所致 LA复合肾上腺素应用于神经阻滞麻醉一个世纪以来，鉴于临床不断有神经功能损害的报道，且既不能排除与肾上腺素无关，亦难以完全肯定与其相关 不能将LA中加入肾上腺素视作常规，尤其周围神经阻滞麻醉 椎管内除已经动物、临床充分研究证实可用于镇痛的药物LA、阿片类盐酸吗啡、芬太尼类(瑞芬除外)、可乐定(右美托咪定？)、新斯的明、氯胺酮
11、？外，其它药物因素,药物LA,比 重 国外报道 ：0.4%、0.5% 国内生产 ： 0.5% 0.75%？ 国外生产： 0.75%、1% 国内生产： 0.75%？1%？ 0.75%、1%耐热品比重1.0021.005,布比卡因,罗哌卡因,药物LA,布比卡因0.4%、0.5% 罗哌卡因0.5%,新鲜品,药物LA,配制后比重 新鲜品：根据配制液不同而异 原液：浓度与保质、赋形 盐水：与药物及配制浓度相关 5%葡萄糖 (1.010、 7%、 1.012) 脑脊液,药物LA,脊椎动物周围神经阻滞的研究结果则不同于 椎管内给药，相同剂量的LA，小容积、高溶 质度更易损害周围神经的结构与功能 临床无论经椎
12、管内给药或周围神经阻滞，高 溶质度LA神经毒性大于较低溶质度，尤其蛛 网膜下腔用药，不应以单纯小容积、高溶质 度LA调节其比重，借以调控阻滞平面,药物LA,血管收缩脊髓缺血与药物浓度(0.5%) 加含1.25%5%(7%以下)葡萄 糖(来源)容易调控阻滞平面、减少脊髓缺血的可能,药物其它 氯胺酮 动物研究 人体研究 含氯化苄甲乙氧胺等杀菌或保质剂的商售氯胺 酮不建议用于椎管内 椎管内非类固醇抗炎药镇痛与神经毒性 动物与人类均无充分依据说明NSAIDs椎管内给药安全 咪唑安定 神经毒性与咪唑安定自身呈低张性及药物结构相关。人类相关研究报道虽甚少，无足够的临床资料说明其对椎管内神经无毒性损伤,药物
13、其它 椎管内类固醇类糖皮质激素 镇痛与神经毒性 从其应用之日即存在分歧与争论，并延续至今。较多学者认为即使无神经毒性作用，亦不可常规应用，应选择适应症。人体椎管内应用甲基强的松龙，引起蛛网膜炎的病例报告较多，且延长神经病理学损伤恢复时间。可能与甲基强的松龙、氟羟强的松龙含有聚乙烯二醇或苯甲醇赋形剂相关。不含保质或赋形剂类固醇类糖皮质激素以1:10浓度稀释于盐水或LA中,则基本无神经毒性损伤,二、基础疾病与产科 糖尿病患者 因肿瘤行化疗的病人 动脉粥样硬化 已存在神经损伤的区域 严重的电解质、酸碱等内环境紊乱,已存在神经病理学改变时LA毒性增加,Hebl等回顾性调查567例需行神经阻滞麻醉 或镇
14、痛的病人，此前已存在周围感觉、运动神 经或糖尿病性多处神经病变(diabetic polyneuropathy)。再次并发周围神经损伤高达 21.6%，甚至出现CES，其原因主要为直接操 作或麻醉、手术器具损伤及LA神经毒性作用 Hebl JR,Kopp SL,Schroeder DR,et al.Neurologic complications afterneuraxial anesthesia or analgesia in patients with preexisting peripheral sensorimotor neuropathy or diabetic polyneurop
15、athy.Anesth Analg,2006,103(5):1294-1299.,产科 LA神经毒性的敏感性,1990s中期前有病例及动物研究报道认为妊娠与分娩对LA的中枢、中轴、周围神经毒性作用敏感，并得到较多学者支持 相继出现少量的大样本临床调查、动物研究报道不支持，并认为产科所致(TNS)与CES)发生率与多种因素相关，LA的神经毒性作用仅为其中因素之一 TNS与CES在产妇中的发生率报道差异很大，与各国家、地区、人种、分娩方式与过程、镇痛方法、产科麻醉医师接受正规训练时间与自身水平等因素均相关,三、产科 LA神经毒性的敏感性,Cox与Ruppen等在流行病学研究中分析了产科病人麻醉与镇
16、痛并发神经损伤的原因，包括硬膜外腔血肿、浅或深层感染、操作与体位导致神经损伤、产妇对LA的神经毒性易感、脊髓前动脉栓塞等 （Ruppen W,Derry S,Mcquay H,et al.Incidence of epidural hematoma,infenction,And neurologic injury in obstetric patients with epidural analgesia/Anesthesia.Anesthesiology,2006,105(2):394-399.）,产科 LA神经毒性的敏感性,分析上述病例报道，可能多为操作、体位或LA神经毒性或脊髓前动脉栓塞引
17、起的神经损伤，并再次警示产科病人在硬膜外腔蛛网膜下腔联合阻滞中应少用或避免使用布比卡因,产科 患者下肢神经损伤,产科神经损伤的原因 妊娠或分娩 抬头、产钳、血肿压迫 下肢位置 初产妇、头盆不称、第二产程延长、助产 常见产科神经损伤 腰骶神经丛、股外侧皮神经、股神经 腓总神经、闭孔神经 根性神经痛 丁正年.临床麻醉学杂志,2009,25(7):639-641.,产科 LA神经毒性的敏感性,根据现有报道资料分析，其原因可能为 镇痛或麻醉穿刺等操作过程对中轴神经或脊髓的损伤 胎儿等机械性因素压迫产道、助产器具损伤 产妇分娩或剖宫产体位压迫、牵拉神经 局部麻醉药神经毒性损伤，或在上述3种因素作用下对
18、此 类药物的神经毒性易感 硬膜外腔血肿或感染 脊髓血管栓塞、痉挛等 产妇自身特殊内环境改变使其中轴、周围神经神经对上 述原因易感等,产科 LA神经毒性的敏感性,妊娠期间硬膜外静脉充血，脊柱前弯加大，局部麻醉药更易向头侧扩散，因此，局部麻醉药不易聚集在累及TNS疼痛的L5-S1神经根处 妊娠期，血浆和脑脊液中的内源性的镇痛神经肽，如内啡肽和脑啡肽增加，以及妊娠期间孕酮的增加，均增加了疼痛的阈值，因此，防止了孕产妇TNS的发生 TNS的疼痛为肌筋膜疼痛，妊娠期间由于松弛肽的释放，韧带和骨骼的生化紧张使骨骼肌系统弹性增加 妊娠25周后，脑脊液内孕酮的浓度有明显增加。可能增加脊麻LA的扩散 孕酮水平升
19、高可导致组织水肿，也可能导致或加剧药物或机械性神经损伤，但对此目前尚无可靠的研究结果,四、机械性牵拉与压迫,机械性损害，即体位或器械对神经压迫或牵拉，尤其截石位，该神经同时对LA毒性易感，此类机械性损害亦可发生在全麻状态下 肥胖病人 可能与机械作用使局部血液供应失调、生化环境改变、神经电生理紊乱有关,五、导管与“异感”及“异常疼痛” 硬膜外腔置入导管行持续神经阻滞麻醉，多年来已成为临床常规，近年发展为蛛网膜下腔甚至周围神经走行处亦留置导管。此类方法与LA神经毒性及其损害无相关性 “异感”与马尾神经综合征间无相关关系 “异常疼痛”与神经损伤,六、穿刺点与穿刺径路,穿刺点：持续硬膜外、蛛网膜下腔及
20、其与硬膜外联合阻滞大多数选择腰3-4、腰4-5 穿刺径路：多采用旁路法 不同于国内的规范操作方法,原因分析,成人脊髓圆锥多终止于第一腰椎下缘或第二腰椎上缘 解剖变异者，呈“低位脊髓”，脊髓圆锥终止于第二腰椎下缘甚至更低 选择腰2-3棘突间隙作为穿刺点，则可能误伤脊髓圆锥 笔尖型穿刺针孔前至少1mm盲端，较切面针穿刺更深，易偏向头端 曾于2008年10月与2009年5月参与广东地区两例医疗事故鉴定，均为“低位脊髓”，选择腰2-3棘突间隙作为穿刺点，误伤脊髓圆锥导致下肢感觉与运动功能永久性障碍,低位脊髓,成人CM末端分布状况,成人CM末端分布状况 文 献 样本量 CM末端最多 CM末端最高 CM末
21、端最低 (例) 位于(频率) 位于(频率) 位于(频率) 王学建 156 L1(58.3%) T12上1/3(0.6%) L2下1/3(1.3%) 王魁光 1179 L1下1/3(23.32%)T12中1/3(1.78%) L3下1/3(0.17%) Link 690 L1下1/3 T12中1/3 L3上1/3 Soleiman 635 L1上1/3 T11下1/3 L3上1/3 Demiryu reka 639 T12-L1间盘(22.38%)T11-12间盘(0.16%) L3上1/3(0.31%),王楠, 王保国.国际麻醉学与复苏杂志,2009,30(12):551-553.,原因分析,
22、一般将两髂嵴最高点间的连线(Tuffiers线)与脊柱相交处确定为第四腰椎或腰34棘突间隙 有部分病人解剖定位为第三腰椎或腰23棘突间隙，以肥胖、女性、老年人、产妇全身水肿或先兆性子痫等为多见 选择腰2-3棘突间隙作为穿刺点，在体表定位下向上顺移一棘突间隙，此类病人解剖定位则为腰1-2棘突间隙,体表定位,原因分析,马尾神经距离脊髓圆锥愈远，躲避穿刺针触及、损伤的能力愈强 穿刺点局部暂时性(数天)及长时间(一周至数月)局部疼痛或不适，可能与直入路径损伤棘上、棘间韧带有关,马尾神经的躲避能力,局部韧带损伤,临床表现与发生率 及其意义,LA神经毒性发病率与症状,(一)暂时性神经病学综合征(trans
23、ient neurological symptoms TNS) 名称演变过程 暂时性神经根刺激(transient radicular irritation) 暂时性神经病学症(transient neurological symptoms),症状特点 多见于蛛网膜下腔阻滞麻醉完全恢复后早 期，其次为硬膜外腔阻滞麻醉 两者麻醉过程平稳并顺利，无特殊可记载之处 感觉异常或敏感，多发于臀、股、腿等处，一 般为双侧，以烧灼样、持续固定、痉挛性、放射 性疼痛为主要症状，可沿下肢放射至其末端 (50%)或背侧(50%100%)，其程度轻重不一， 相当于VAS评分29.5分 持续时间一般在蛛网膜下腔阻滞麻
24、醉完全恢复后 24h内，少数可达2d或5d甚至10d,发生率 1349例，其中117例发生TNS ，发 生率接近8.1%；1%；6等报道 截石位，发生率为3036 膝关节矫形术约1822；而仰卧位则为48,(二) 马尾神经综合征 (cauda Equinea syndrome),仅见于蛛网膜下腔或硬膜外腔阻滞麻 醉后，尤其前者 预后多为长期或永久性神经运动与感觉 功能障碍 发生率为1/2834 1/8128； 1/16800等,症状 椎管内阻滞麻醉恢复后，持续性肛周、骶尾区、阴囊与阴茎(女性则为大阴唇)、双或单下肢麻木，感觉减退；紧张性尿失禁或排尿困难、严重者大小便完全性失禁；双侧股四头肌或下
25、肢肌肉无力，但无需帮助可自行行走，病程至少5个月至1年以上，甚至为永久性,(三)脊髓、中轴与周围神经损伤,可表现为单一感觉或与运动功能共同受损伤，程度轻重不一，时间超过十天、数月或更长时间恢复，神经损害的病例中约19可发展为永久性 发生率平均16%，其中尺神经损害发生率为28，臂丛神经20，腰骶神经根16？,发生率的临床意义,发生率的差异性及原因 病因的多样性 LA的定位 严重神经损伤的发生率及意义 重在预防 呼吁进行地区性流行病学调查,临床预防与处理方法,(一)日常临床工作中可行性 防治措施,1.椎管内与周围神经阻滞麻醉LA中加入 肾上腺素不作为常规 2.已或将存在脊髓与神经血液供应失调、
26、病理损害、牵拉与压迫等因素，选择神经阻 滞麻醉应谨慎，或改换麻醉方法,3. LA的浓度选择，在满足手术要求的前提下，宜低不宜高，尤其蛛网膜下腔阻滞，必要时以增加容积以降低浓度 4.无特殊情况不必选择所谓“单侧腰麻”、“坐位鞍麻”，人为造成蛛网膜下腔内LA分布异常，使其易于积存在小范围内，增加神经损害的机遇 5.不宜片面追求血流动力学的稳定，将阻滞 平面控制在较窄的范围内(腰2以下),6.在所报道的TNS与马尾神经综合征病例中，连续蛛网膜下腔阻滞麻醉发生率高于单次，提示选择此种麻醉方法应谨慎 7.椎管内穿刺困难或无脑脊液流出时，避免反复穿刺，损伤LA渗透屏障，增强其神经毒性的易感性,8.蛛网膜下腔阻滞麻醉LA的选择，以选用罗哌卡因、左旋布比卡因、氯普鲁卡因为佳 9.如遇术中手术体位增加神经张力的体位、器械或手术牵拉神经，除不必轻易选择与该神经相关的阻滞麻醉外，需做好监控与防范 10.预处理 黄芪、恩再适等,(二) 损伤后处理方法,1.TNS 具有自愈性，视病情采取神经营养、脱水 、激素、康复理疗等处理方法 2.严重神经损伤 CES；脊髓、中轴与周围神经损伤(轻重不一) 尽早高压氧治疗及原则 损伤后脱水治疗的时间与程度 康复理疗原则 心理治疗 功能锻炼,谢谢！,