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1、mCRC维持治疗的方案探讨与思考,mCRC维持治疗的背景与理论基础,mCRC姑息治疗的目标： 不可治愈 控制肿瘤发展，延长生命 提高生活质量 mCRC姑息治疗的现状： 有效药物越来越多，生存时间逐渐延长 细胞毒化疗药物的毒性不可避免 骨髓抑制 奥沙利铂的神经毒性 伊立替康的腹泻 氟尿嘧啶的手足综合症,维持治疗的优势： 降低化疗药物的累积毒性 降低治疗费用 保存患者继续接受进一步治疗的能力 提高生活质量,维持治疗：优化mCRC姑息治疗的重要理念,Comparison of intermittent and continuous palliative chemotherapy for advanc
2、ed colorectal cancer: a multicentre randomised trial.,Maughan TS, James RD, Kerr DJ, Ledermann JA, Seymour MT, Topham C, McArdle C, Cain D, Stephens RJ; Medical Research Council Colorectal Cancer Group.,Lancet. 2003 Feb 8;361(9356):457-64.,Lancet. 2003 Feb 8;361(9356):457-64.,OS与PFS,Lancet. 2003 Feb
3、 8;361(9356):457-64.,结论,Lancet. 2003 Feb 8;361(9356):457-64.,1. Tournigand, et al. JCO 2006 2. Maindrault-Goebel, et al. ASCO 2007,OPTIMOX-11 (n=620),OPTIMOX-22 (n=202),OPTIMOX-1和-2研究,OPTIMOX2研究结果,Maindrault-Goebel, et al. ASCO 2007,多少患者能拥有3个月的无化疗间期（CFI）？,CFI = 无化疗间期,Perez-Staub ASCO 2008,在3个月无化疗间期前
4、 最佳的化疗持续时间是多久？,无化疗间期前，最佳化疗持续时间：6 个月,Perez-Staub ASCO 2008,维持治疗：优化mCRC姑息治疗的重要策略,CFI也许不是一个适合大多数mCRC患者的治疗策略 OPTIMOX试验的提示： 维持治疗：预后差的高危患者；CFI：预后好的低危患者 能拥有3个月的CFI患者仅为22%，而且基线无法预测患者群体 维持治疗： 可能是适合多数患者的一种治疗策略，越来越得到认可和接受 合适用于维持治疗的药物： 有效 低毒 方便使用,卡培他滨一线维持治疗,XelQuali研究: XELOX序贯卡培他滨单药治疗,SFDA未批准希罗达在结直肠癌中联合化疗的适应症,X
5、elQuali研究: 疗效与生活质量评估,Waddell T, Gollins S, Soe W, et al. Phase study of short-course capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer: XelQuali study J. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2010, 5(67): 1111 - 7.,SFDA未批准希罗达在结直肠癌中联合化疗的适应症,XELOX
6、方案序贯卡培他滨维持治疗 无严重不良反应发生,卡培他滨单药序贯治疗阶段，不良反应发生率明显下降 药物对患者的神经毒性、消化道反应、血液学毒性进一步降低,Waddell T, Gollins S, Soe W, et al. Phase study of short-course capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer: XelQuali study J. Cancer Chemotherapy and Pharmacology
7、, 2010, 5(67): 1111 - 7.,SFDA未批准希罗达在结直肠癌中联合化疗的适应症,贝伐珠单抗适合做维持治疗吗？,在整个肿瘤生命周期中，VEGF均有表达,肿瘤持续需要VEGF以形成新的脉管系统1 即使当继发通路出现时，VEGF在整个肿瘤进展的过程中持续表达2-5,1. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 2. Kim, et al. Nature 1993 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles 5. Melnyk, et al. J Urol 1999,
8、贝伐珠单抗精准抑制VEGF-A,Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005,晚期效应 抑制肿瘤血管的生长,晚期作用 抑制血管生长 因血管收缩而减少血流 破坏癌症干细胞小环境 逆转因VEGF导致的免疫抑制,早期效应 现存肿瘤血管系统的退化 降低血管渗透性,早期效应 现存肿瘤脉管系统的退缩 降低血管渗透性 肿瘤血管删除 因血管收缩而减少血流 对肿瘤细胞的直接作用,抗VEGF治疗：潜在的作用机制,贝伐珠单抗的关键作用,治疗持续时间,Adapted from Ellis. ASCO 2010,抗血管生成治疗持续使用的证据,使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成， 可维持肿瘤的长
9、期控制,在人体CRC移植瘤模型中，相比于较短的治疗持续时间，较长的贝伐珠单抗*治疗持续时间与更有效的肿瘤抑制与生存期的显著延长相关,*鼠的贝伐珠单抗替代，B20-4.1与B20-4.1.1,Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010,持续抗血管生成抑制可预防血管再生,在临床前研究中，VEGF抑制的中止留下了基底膜空壳，后者为血管重新生长提供了构架1-3,1. Mancuso, et al. J Clin Invest 2006; 2. Baluk, et al. Curr Opin Genet Div 2005; 3. Inai, et al. Am J Pathol
10、 2004,NO16966：“持续治疗”患者的临床获益,Bev + FOLFOX4/XELOX,安慰剂 + FOLFOX4/XELOX,PFS估计值,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,*预设次要分析,0 5 10 15 20,时间 (月),总体： HR=0.83 (PFS: 9.4 vs 8.0 个月, p=0.0023),持续治疗：HR=0.63 (PFS: 10.4 vs 7.9 个月, p0.0001),6 个月,过早中止贝伐珠单抗治疗的代价是临床有效性的降低,Saltz, et al. ASCO 2007; Saltz, et al JCO 2008,MACRO：贝伐珠单抗
11、+ XELOX 贝伐珠单抗 维持治疗的III期非劣效性研究,Tabernero, et al. ASCO 2010 ab 3501,MACRO：OS/PFS (ITT人群),Diaz-Rubio E, et al. The Oncologist 2012; 17:15-25.,MACRO：治疗相关的3/4级不良事件,Diaz-Rubio E, et al. The Oncologist 2012; 17:15-25.,STOP and GO：III期、随机、多中心维持治疗研究,主要终点：PFS 次要终点：OS, ORR (根据RECIST), 安全性,Yalcin S, et al. ASCO
12、 2012 abstract 3565.,STOP and GO：研究结果,Yalcin S, et al. ASCO 2012 abstract 3565.,OPTIMOX3：DREAM方案,Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.,DREAM主要研究终点：维持治疗阶段的PFS (自随机起),Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.,DREAM：生存小结,总生存期 (所有患者): 25.44个月 95%CI：22.9628.19,Tournigand C, et al. ASCO
13、2012 abstract LBA3500.,DREAM：作者结论,贝伐珠单抗联合化疗诱导治疗后在贝伐珠单抗的基础上增加厄洛替尼维持治疗显著延长维持治疗阶段的PFS 贝伐珠单抗联合厄洛替尼的耐受性良好，但腹泻与皮肤毒性的发生率有所增加 这些结果提示厄洛替尼可能对mCRC患者有活性，并为VEGF和EGFR的双重抑制提供了临床基础 总生存与KRAS分析正在进行之中,正在进行的III期维持研究：AIO 0207(ML21768),主要终点：维持及再次诱导治疗的至治疗失败时间 次要终点： 安全性，PFS，OS，ORR，切除率,http:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00973609,正在进行的III期维持研究：CAIRO-3,主要终点：PFS2 次要终点：PFS1, ORR, OS, 安全性,http:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00442637,小结：贝伐珠单抗维持治疗可能的方案,总 结,维持治疗是优化晚期结直肠癌姑息治疗的重要策略和手段 维持治疗应选择：疗效好、低毒、使用方便的药物 贝伐珠单抗、卡培他滨均是理想的可选择药物 研究显示，贝伐珠单抗单药，或联合卡培他滨、厄洛替尼的方案是可行、有效的维持治疗手段,谢 谢,