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1、NSAIDs与COX-2抑制剂 的研究进展,瑞金医院骨科,非甾体抗炎药的重要性,关节炎 未来25年 影响人类健康 医疗消费最高 五大疾病之一,九十年代中期国外上市的NSAID,产品名称,商品名,类别,上市时间及地点,右旋酮基布洛芬（dexketoprofen） 美洛昔康 （meloxicam） 澳芬酸钠 （bromfenac） 氯诺昔康 （lcrnoxicam） 呱氨托美丁（amtolmetinguacil) 米氟米特 （leflunomide） 塞来昔布 （celecoxib） 罗非昔布 （Rofecoxib） etanercept,Flucam Mobic Duract Xefo Eufa
2、ns Arava Celebrex Vioxx Enbrel,COX抑制剂 COX-2抑制剂 COX抑制剂 COX抑制剂 COX抑制剂 DHODH抑制剂 COX-2抑制剂 COX-2抑制剂 TNF拮抗剂,1996 西班牙 1996 南非 1997 美国 1997 丹麦 1998 意大利 1998美国 1999 美国 1999 墨西哥 1998 美国,2001年新批上市的NSAID,产品名称,厂家,类别,上市地点,Eltenac Valdecoxib Parecoxib* MK-663,Pharmacia Pharmacia Merck,COX抑制剂 COX-2抑制剂 COX-2抑制剂 COX-
3、2抑制剂,美国 美国 美国 美国,*Parecoxib是Valdecoxib的前体，注射剂。,国内非甾体抗炎药使用状况（九五期间）,北京、上海、天津、哈尔滨、武汉、西安、 长沙、杭州、广州等城市医院购药金额 双氯芬酸（扶他林） 扑热息痛 布洛芬 康泰克 阿司匹林 双氯芬酸/米索前列醇 尼美舒利 散利痛 感冒通 消炎痛,NSAID的历史 (Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug),1700年白柳树皮治疗发热 1829年Leroux从柳树皮中分离出水杨甙 1853年Hoffman乙酰水杨酸 1899年Dreser阿司匹林,NSAID 分类,NSAID,水杨酸类 阿斯匹
4、林,苯胺类 对乙酰氨基酚 (泰诺林/百服宁) 非那西林,有机酸类,奈基烷酸 奈丁美酮 （瑞力芬）,吲哚类（酪酸） 消炎痛（吲哚美辛） 舒林酸（奇诺力） 双氯芬酸（扶他林）,昔康类 美洛昔康 （莫比可）,丙羧 奈普生 布洛芬 芬必得,昔布类 万络 西乐保,NSAID的作用及作用机制,镇痛 抗炎 解热 降低血小板功能,炎症机理,免疫细胞,趋化因子,病灶,释放大量炎症介质,PGS,LTS,炎症发生,花生四烯酸 （AA）,环氧化酶COX,脂氧酶5- LOX,前列腺素PGS,白三烯 LTS,NSAIDs的作用机制,构成COX-1,TXA2 （血小板）,PGI2 （胃粘膜血管内皮）,PGE2 （肾脏）,有
5、丝分裂原,诱导酶COX-2,PG2,炎症、疼痛、红肿,NSAIDs 抑制,地塞米松 抑制,（副作用）,（治疗作用）,NSAID的药物动力学,多数是弱酸 部分以非离子化的形式被胃粘膜吸 收：可能导致胃粘膜屏障的破坏 绝大多数由小肠吸收,NSAID的药物动力学,由肝脏代谢为无活性物质 有些药物为前体药物：萘丁美酮 肠肝循环：吡罗昔康,NSAID的不良反应,共有的不良反应： 胃肠道毒性 肾脏毒性 过敏反应 肝脏毒性,胃肠道毒性,最常见、最严重的不良反应 抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成 最常见主诉 恶心 消化不良 上腹部的烧灼感 烧心 所有的NSAID均具有,胃肠道毒性,胃肠道出血 在美国，每年
6、有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院 这些患者中的1215%会死亡 在发生严重的出血之前可以无症状 胃出血 每日服45g的阿司匹林会伴有每日38mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL) 可导致缺铁性贫血,胃肠道毒性,危险性较低的药物：萘丁美酮、舒林酸依托度酸 中等危险性：双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、萘普生 危险性最高：吡罗昔康、吲哚美辛、甲氯灭酸,胃肠道毒性,同时使用H2受体拮抗剂、抗酸剂或硫糖铝并不能防止NSAID所诱发的溃疡 米索前列醇前列腺素的类似物竞争抑制,肾功能的改变,皮质的PGI2维持肾脏的血流量 NSAID抑制了代偿性PGI2扩血管作用 急
7、速降低肾小球滤过率和肾血流量 导致急性肾功能衰竭的发生 循环血流不足患者尤其危险,肾功能的改变,盐潴留 抑制肾髓质PGE2的合成(肾髓质的PGE2能够抑制肾小管对钠的重吸收) 继发肾小管滤过率的降低 长期服用NSAID的病人水肿的发生率为35% 轻微的高钾血症 继发于前列腺素缺乏和肾素分泌减少,阿司匹林过敏(不耐受),哮喘或鼻息肉史的中年患者 - 约50阿司匹林不耐受的病人有息肉 - 约10的哮喘病人有阿司匹林过敏 症状：支气管哮喘、荨麻疹、鼻炎,传统 NSAID作用机制,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,X,炎症、疼痛,维护肾及 血小板功能,保护胃、 十二指肠粘膜,抗炎 镇痛 胃肠毒性 肾毒性
8、,NSAID,非甾体抗炎药研究进展,选择性COX-2抑制剂 选择性COX-2/5-LOX双重抑制剂 COX-1/COX-2双抑制剂的释药系统研究 一氧化氮NO释放型非甾体抗炎药 趋化因子受体拮抗剂,研究点 1阻断AA的代谢 抑制环氧化酶COX 抑制脂氧酶5-LOX 同时抑制环氧化酶和脂氧酶 研究点 2阻断趋化因子,环氧化酶-2 (COX-2)抑制剂 新一代NSAID,环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史,白介素(IL-1)能诱导细胞合成 COX 蛋白 Raz et al, 1989 糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX 活性增加 Fu et al, 1990 糖皮质激素不能抑制基础
9、COX 活性 Masferrer et al, 1990,COX假说雏形,存在受细胞因子和糖皮质激素 调节的诱导性COX!,环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史,1990 , Needleman假说：COX 存在两种异构体 基础性环氧化酶 (COX-1；维持正常生理功能) 诱导性环氧化酶 (COX-2；引起炎症),环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史,Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992 克隆出诱导型COX(COX-2), 表现为: 60% 与羊的 COX (COX-1)相同 可被细胞因
10、子诱导 受糖皮质激素调节(-),环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史,Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构,2019/2/14,Adapted from Kurumbail et al, 1996,COX-1,COX-2,亲水的 “侧袋”,N-端,N-端,疏水“通道”,523 位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine) 将 亲水的“侧袋” “封闭”,523 位 有结构 较小的 缬氨酸 (valine) 让亲水的 “侧袋” 可以 形成,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),C-端
11、 活性 片断,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),疏水“通道”,C-端 活性 片断,COX-1 和 COX-2 的结构,消炎痛,氟比洛芬,吡罗昔康,羧酸,烯醇酸,传统NSAIDs无选择性原因: 末端羧酸/烯醇酸与COX-1/COX-2的120位精氨酸结合！,2019/2/14,COX-1,N-端,NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合,C-端 活 性 片 断,NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基与疏水 “通道”结合,COX-2,N-端,NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合,C-端 活 性 片 断,NSAID 氟比洛芬 (flur
12、biprofen) 的苯基与疏水 “通道”结合,Adapted from Kurumbail et al, 1996,花生四烯酸,花生四烯酸,花生四烯酸,COX-1 (基本的),COX-2 (诱导的),胃 肠道 肾 血 小 板,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,NSAIDs 非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,COX-2抑制剂的目标,糖皮质激素 (封闭mRNA的表达),COX-2 特异性抑制剂,X,环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史,Kurumbail et al 1996 确定 COX-1 和 COX-2 构效关系 设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西
13、乐葆(塞来昔布),Penning et al, J.Med.Chem. 40:1347, 1997,能够与 COX-2 亲水“侧袋”接合 的磺胺侧链,能够和疏水“通道” 接合的甲苯基,没有可以和 COX-1 120 位精氨酸结合的 羧基末端,塞来昔布 (Celecoxib): 一个以目标结构为设计基础的“COX-2特异性抑制剂”,2019/2/14,COX-2,亲水的 “侧袋”,N-端,C-端 活性 片断,CSI 亲水的磺胺基与“侧袋”内的513 位精氨酸 、90位组氨酸形成氢键,CSI 结构 中的苯基与疏水 的“通道”结合,花生四烯酸,在120位置的 精氨酸(Arginine),磺胺端侧链与
14、亲水“侧袋”紧密结合,Adapted from Kurumbail et al, 1996,特异性COX-2抑制剂与COX-2,COX-1,C-端 活 性 片 断,花生四烯酸,前列腺素,化学结构中较大的磺胺侧链阻碍 CSI 进入 COX-1 的通道,化学结构 没有可以 与120位 精氨酸 结合的 羧基,特异性COX-2抑制剂与COX-1,Dubois et al. FASEB J 1998;12:1063-73 Lipsky et al. J Rheum 1998;25:2298-2303,特异性 COX-2 抑制的标准,体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制 对人体有抗炎和镇痛作用 在
15、人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据 (胃肠、血小板),低 度 COX-2 选 择 性,COX-1,高度COX-2选择性,体外及体内试验,消 炎 痛 0.1 1 0.1 0.2 萘 普 生 32 235 0.1 1.3 布 洛 芬 38 117 0.2 2.5 阿 司 匹 林 145 180 3.7 30 双 氯 芬 酸 0.03 0.01 0.3 0.8 依 托 度 酸 100 54 0.2 5.1 萘 丁美 酮 (6-NMA) 82 1000 14 22 炎 痛 喜 康 679 662 0.1 0.9 吡 罗 昔 康 1300 1700 0.7 1 塞 来 昔 布 15 0.04 200
16、 0.2 * 胃粘膜前列腺素 # 汔囊前列腺素 Maziasz et al 1997,体外 IC50 (M),COX-1,COX-2,体内ED50(mg/kg),COX-1*,COX-2#,NSAID非特异性抑制环氧化酶 (试管和动物体内试验),体外试验的价值,筛选对COX-1/COX-2抑制的 选择性,COX-2 抑制,临床观察结果,无选择性,倾向性/选择性,为了达到足够疗效就要提高剂量， 剂量提高了胃肠毒性也相继提高,特异性,胃肠毒性不会随着剂量增加， 可以持续服用有效的高剂量,体内试验结果提示什么?,COX-2 抑制剂的分类 第一届国际 COX-2 研讨会,无选择性 COX-2 抑制剂
17、IC50： COX-1 /COX-2 100 倍 COX-2 选择性 最高剂量也不明显抑制COX-1,选择性COX-2抑制剂活性,附表 选择性COX-2抑制剂的活性及其选择性（mol/L）,药物,Indomethacin13 Celecoxib14 L-74533715 Nimesulide16 Meloxicam13 JTE-5229 SC-5766617 CGP-2803816,IC50 (COX-1) 0.0019 15 93 100 0.058 100 100 18,IC50 (COX-2) 0.064 0.040 0.26 3.8 0.019 0.085 0.026 0.02,IC5
18、0/ IC50 (COX-1 /COX-2) 0.035 400 300 20 3 1000 1000,再认识COX-2抑制剂,新药的评价原则,疗效性 安全性 可控性 经济性,现时COX-2抑制剂的疑问,疗效？ 安全性？,COX-2抑制剂的选择性源于对COX-1的抑制活性下降而非对COX-2活性显著增强。 COX-2抑制剂的药效无论理论和实践都无提高。,疗效无明显增强 ！,Seibert: 大鼠足趾肿胀试验. 高选择性COX-2抑制剂SC58125 结果：仅在大于抑制COX-2合成前列腺素所需剂量 100倍时，才显著减少大鼠足趾肿胀的炎症和 疼痛。 Seibert, Proc Natl.Aca
19、d Sci USA,1993,91:12013-12017,Wallance: 多种选择性COX-2抑制剂 NS-398, Nimesulide, Dup697, Etodolac 结果：仅在达到抑制COX-1的剂量时 才显著地抑制炎症。 Wallace,Gastroenterology,1998,115:101-109,选择性COX-2抑制剂真的安全 而无毒副作用吗？,Reuter 等, 1996: 选择性COX-2抑制剂L745337 不抑制COX-1剂量 (一周) 大鼠结肠炎模型 结肠溃疡恶化、穿孔，100%死亡 结论: 维护肠道粘膜完整性的PG并非仅来自COX-1， 挑战COX-2抑制
20、剂假说的基本假设。 * Retuer etal.J.Clin Invest,1996,98:2076-2085,Fries, et al: 选择性药效试验 COX-1、COX-2抑制剂 胃肠道损伤伴炎症的动物 结论：炎性动物对所有非甾体类抗炎药的胃肠道 损伤效应的敏感性都增加, 包括COX-2选 择性抑制剂. * Fries J Rheumacol,(Suppl.20),12-19 Armstrong.etal Gat,28:527-532 Evans.etal.Gut,1997,40:619-622,McCafferty, Wallance et al: 大多数服用标准量的非甾体抗炎药的患者
21、不会发展到临床意义上的胃肠道损伤程度；相反，副作用往往发生在对选择性COX-2抑制剂更敏感的胃肠道损伤的患者。 McCafferty etal.Gastroenterology,1995,109：1173-1180 Wallace etal.Gastroenterology,1990,102 ：18-27,2000年由Merck资助的一个大型研究表明：,心脏病发作 Vioxx ：萘普生 = 4 ：1 高血压发生率 Vioxx 8.2% Celecoxib 4.5% * FDA summary bosis for approvol from the NDA for celecoxib FDA s
22、ummary bosis for approvol from the NDA for vioxx 医药经济报：2001年6月8日第7版,COX-2在炎症部位的功能？,Mizuno发现: 胃溃疡大鼠的胃内 COX-2 mRNA增加 粘膜保护性PG合成增加 Jaszewski: NS398 粘膜保护性PG合成减少 显著抑制溃疡愈合,Gretzer ： 炎症组织中绝大多数的前列腺素是由COX-1衍生的。 Nakatsagi 在重度溃疡鼠模型中证明COX-2有助于粘膜防御功能。 Gretzer, Am J Physil,1998,May:274,G955-964 Nakatsagi,prostagla
23、ndins Leukotrienes Essent Fatty Acids.1996,55:395-402,提示： 粘膜PG不仅来源于COX-1，也可源于COX-2。 溃疡状况下，COX-2对促进胃溃疡的愈合起重要作用，是“适应性防御”的关键，有重要的功能意义。 炎症部位相当比例PG 由COX-1衍化。,改变药物剂型 焕发传统NSAID青春,新型释药系统,减少毒副作用 提高药物疗效和靶向性 提高药物的生物利用度 避免“首过效应” 提高患者顺从性 减少治疗的总费用,扶他林酸缓释片成分,主药：双氯芬酸钠 辅料：鲸蜡醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙醇、吐 温20、二氧化碳、蔗糖、滑石粉、钛石粉、 硬脂酸镁 骨架材料：鲸蜡醇+聚乙醇+羟丙基甲基纤维素 包衣材料：羟丙基甲基纤维素,扶他林肠溶片和缓释片的血药浓度图 （生物利用度结果比较图）,扶他林缓释片在血液及滑液中的浓度曲线图,结 论,抗炎药研究与开发上当今新药研究的热点之一， 基于机理开发新药推动了新药物的发现。 新药的疗效取决于临床验证的结果。 改善确有疗效的药物性能是开发新药的好途径， 扶他林缓释片就是一个好范例。 药品的应用应该综合平衡疗效、安全、可控和经济等方面的要素。,THANK YOU,