第18章抗炎免疫药.ppt

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1、第18章 抗炎免疫药,主要内容 非甾体抗炎药 甾体抗炎药 疾病调修药,抗炎免疫药物概念,是指具有抗炎和影响免疫功能作用的药物，包括： 非甾体类抗炎免疫药（non-steroidal anti-inflammatory immunity drugs, NSAIDs） 甾体类抗炎免疫药（steroidal anti-inflammatory immunity drugs, SAIDs） 疾病调修药（disease modifying drugs, DMDs）。,炎症的概念,是指具有血管系统的活性组织对各种损伤因子（感染性和非感染性）刺激所发生的一种以防御为目的的局部血管反应为中心环节和主要特征的病

2、理过程，存在于许多疾病的发生发展过程中。 炎症与免疫是机体对损伤因子的防御性和保护性反应，是机体防御性和保护性反应的两个方面。,第一节 非甾体抗炎药,非甾体抗炎免疫药,非甾体抗炎免疫药具有解热、镇痛和抗炎作用，主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗。 只能缓解或减轻症状，不能消除致病的基本原因，不能阻止疾病的继续发展。,非甾体抗炎免疫药作用机制,抑制环氧酶（cyclooxygenase，COX）的活性、减少前列腺素（PGs）的生成而发挥。,COX有多种同工酶，其中对COX-1和COX-2两种同工酶研究较深入。 COX-1为结构型（constitutive），主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒

3、缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节； COX-2为诱导型(induable)，在细胞因子和有丝分裂原等的诱导下被激活，产生的前列腺素导致炎症的产生。,关于COX,选择性抑制COX-1不良反应； 选择性抑制COX-2抗炎作用； 研究对COX-2高选择性的药物曾是非甾体抗炎免疫药的发展方向。,前列腺素（Prostaglandin，PG）,一类具有广泛生理活性的二十个碳原子的多不饱和脂肪酸衍生物。 根据结构分为9型：PGA、B、C、D、E、F、G、H、I，体内共PGA、E、F较多。目前被认为较重要的为PGE1、PGE2、PGF1、PGF2、PGA1。 细胞膜磷脂在磷脂酶A2（ph

4、ospholipase A2，PLA2）的作用下生成花生四烯酸，花生四烯酸则在COX的作用下生成的PG、TXA2，或在脂氧酶（LOX）的作用下，生成白三烯，白三烯一类重要的致炎物质。,PG的作用,有致炎作用，也有抗炎作用； 抑制炎症细胞释放各种炎症介质，阻止活性氧的产生，从而缓解自身的炎症反应； 在慢性炎症中，PGE2抑制各种细胞因子（如IL-1）的分泌，并通过T细胞的功能改变迟发性过敏反应和自身免疫的病理过程； 非甾体抗炎免疫药的研究方向不应是抑制PG的产生，而是阻断PG的致炎作用。,抑制前列腺素的生理作用,非甾体抗炎免疫药，不良反应较多 胃肠道系统：胃、十二指肠溃疡、胃出血发生率高； 泌尿

5、系统：蛋白尿、管型、急性间质性肾炎、急性肾衰； 肝脏：可引起肝细胞损害、肝炎； 血液系统：血小板减少、粒细胞减少、再生障碍性贫血等发生率很低，但却很严重； 神经系统：头痛、头晕，无菌性脑膜炎； 呼吸系统：支气管痉挛； 皮肤：光过敏、多形性红斑。,非甾体抗炎免疫药分类,根据非甾体抗炎免疫药对COX的选择性， 将该类药物分为： 选择性COX-1抑制剂； 非选择性COX-1抑制剂； 选择性COX-2抑制剂； 高度选择性COX-2抑制剂。,一、选择性COX-1抑制剂,选择性COX-1抑制剂主要为低剂量阿司匹林。,阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid）,【体内过

6、程】 弱酸性药物，口服后迅速吸收，吸收率为68%，单次口服30 min即可达到有效血药浓度，约2h血药浓度达到峰值； 在血浆和红细胞中易被水解成水杨酸盐（仍具疗效）。水杨酸盐可分布到全身各组织和体液中，与血浆蛋白结合率高，可达到80%90%； 水杨酸盐大部分在肝药酶催化下转变为葡糖醛酸结合物和水杨尿酸，经肾排泄。,【药理作用】,1解热作用 抑制中枢PG合成。对正常体温者几无影响。 2镇痛作用 减少炎症部位PG的生成。锐痛无效。 3. 抗炎作用 抑制PG合成酶，减少PG的生成。有较强的抗炎抗风湿作用，是抗炎抗风湿药物中的首选药物。 4影响血栓形成 小剂量抑制环氧酶活性，减少血小板中TXA2的生成

7、，发挥抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。 大剂量阿司匹林能抑制血管壁中COX-1，减少PGI2的生成；由于PGI2是TXA2的生理对抗剂，反而促进血栓的形成。,【临床应用】,1镇痛 钝痛特别是伴有炎症者，小剂量即有效，镇痛作用温和，长期使用无耐受性和成瘾性。广泛应用于各种疼痛，包括头痛、肌肉痛、神经痛、月经痛、关节痛、牙痛等。对创伤性剧痛和内脏平滑肌绞痛无效。 2退热 阿司匹林能迅速降低发热者的体温。中等剂量以上的阿司匹林即可能导致患者脱水而出现虚脱。,3风湿热与类风湿性关节炎 （1）阿司匹林能控制风湿热的渗出性炎症过程，但对风湿病引起的组织损伤无影响； （2）可预防受损关节的恶化，但对关节外的

8、损害无改变，对整个疾病的病程亦无改进。,4血栓性疾病 （1）低剂量（0.3 g/d）阿司匹林可通过抑制血小板的凝集、达到抗血栓形成的目的，临床上广泛用于预防和治疗心肌梗死及其他血栓性疾病，能达到相当长期有效的预防效果。 （2）阿司匹林用作冠脉搭桥手术的患者,能延长心肌梗死后的无意外事件生存期, 能降低大隐静脉桥血管堵塞的发生。与低分子肝素钠联合使用可治疗急性脑梗死，达到减少梗死面积、改善血供的作用。,5胆道蛔虫症 阿司匹林在肠道中部分水解为水杨酸和醋酸，酸性物质吸收后自胆汁排泄而致胆道内pH值降低，因蛔虫厌酸而退出胆道。合并使用苯巴比妥与颠茄片效果更好。 7癌痛 阿司匹林能缓解中等程度以下的癌

9、痛，但是对剧烈的癌痛效差甚至无效。 8. 妊娠高血压 阿司匹林可能通过减少TXA2的生成，降低妊娠高血压的发生率，对妊高征的发生有一定预防作用。,【不良反应】,1胃肠道反应。 2凝血障碍。 3对肝功能的影响。 4. 对肾功能的影响。 5水杨酸反应。 6过敏反应。 7. 阿司匹林抵抗。,【药物相互作用】,1.阿司匹林与与双香豆素合用时，因从血浆蛋白结合部位置换后者，提高游离型双香豆素血浓度，增强其抗凝作用，易致出血。 2.阿司匹林可置换甲磺丁脲，增强其降血糖作用，易致低血糖反应。 3.阿司匹林与肾上腺皮质激素合用，也因蛋白置换而使激素抗炎作用增强，但诱发溃疡的作用也增强。 4.阿司匹林妨碍甲氨蝶

10、呤从肾小管分泌而增强其毒性。 5.阿司匹林与呋塞米合用，因竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少，造成蓄积中毒。 6.阿司匹林与乙醇合用，乙醇可增强阿司匹林对胃黏膜的刺激作用,并强化阿司匹林对凝血功能的影响。,二、非选择性COX-1抑制剂,非选择性COX抑制剂主要有吲哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸等。,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）,【体内过程】 口服吸收完全而迅速，吸收率为98%，1 4h后血药达峰值，食物可延迟达峰时间。药物吸收后广泛分布于组织液中，仅小量进入脑脊液，90与血浆蛋白结合，分布容积为0.26 L/kg； 肝代谢，50%从肾排泄，部分从胆汁、粪中排泄。吲哚美辛的血浆t1

11、/2为2h。 受机体昼夜节律的影响。,具有明显的抗炎、解热和镇痛作用； 在非甾体免疫药中，其镇痛作用最强； 其抗炎作用是阿司匹林的1040倍，是氢化可的松的2倍。,【药理作用】,【临床应用】,1.只对炎性疼痛有镇痛作用，由于其不良反应多，且较严重，故不作一般解热镇痛药。可用于治疗顽固性和恶性肿瘤发热。 2.对强直性脊椎炎、骨关节炎疗效好于阿司匹林。 3.对急性痛风性关节炎有较好疗效，但是并不影响尿酸的代谢。 4.对早产儿动脉导管未闭具有一定防治作用，疗效为66%98%。,【不良反应】,不良反应发生率高（35%50%） 1.胃肠道反应：能诱发或加重胃溃疡，甚至造成穿孔，禁用于溃疡病患者。 2.中

12、枢反应：禁用于精神失常、癫痫或帕金森病患者。 3.抑制造血系统，诱发潜在性感染灶复。 4.肝功能损害，大剂量使用后出现。 5.与阿司匹林有交叉过敏反应。,吡罗昔康（piroxicam,炎痛喜康）,【体内过程】 口服吸收完全而迅速，24 h血药浓度达峰值，血浆t1/2为45 h。分布容积0.12 0.15 L/kg。 单次服药后可多次出现血药峰值，提示吡罗昔康可能存在肠肝循环。老年关节炎患者的体内过程无特殊变化。,【药理作用】,为苯丙噻嗪类的新型抗炎药； 第一个长效抗风湿病药； 具有甚强的解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用； 抗炎作用与抑制PG合成有关；还可通过抑制白细胞凝聚及钙的移动起抗炎作用。,【

13、临床应用】 主要用于骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎症状的缓解治疗，但是不作为一线药品使用，限制使用剂量，只能在医生指导下使用。 【不良反应】 主要不良反应为胃肠道反应，长期应用可引起胃溃疡及大出血，发生率较同类其他产品高。,双氯芬酸钠（diclofenac sodium，双氯灭痛、双氯灭酸钠、扶他灵）,【体内过程】 口服吸收完全而迅速，23 h血药浓度达峰值，食物可减慢药物的吸收，但吸收量不减少，首关效应明显，吸收率为50%。 药物吸收几乎全部与血浆蛋白结合，t1/2为12 h，药物在关节腔中集聚。 肝代谢，65%从肾排泄，35%从胆汁、粪中排泄。,【药理作用】,强效解热镇痛抗炎药；

14、抗炎作用比氟灭酸、甲灭酸强； 镇痛作用比阿司匹林、吲哚美辛、氟芬那酸强； 疗效好，不良反应轻。,【临床应用】,1.缓解各种关节炎的关节肿痛症状，临床上只作为备选药物。 2.治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛肩痛、腱鞘炎、滑囊炎 、肌痛及运动后损伤性疼痛等。 3.急性的轻、中度疼痛如：手术后、创伤后、劳损后、痛经、牙痛、头痛等。与654-2 联合应用可有效缓解肾绞痛。 4.对成人和儿童的发热有解热作用。,【不良反应】,不良反应轻 胃肠道反应为常见不良反应。 急性肾衰竭为严重的不良反应。 全身药敏性皮炎身、皮疹也较为常见，严 重者可出现过敏性休克。 4. 肝功能损害15%的患者出现氨基转移酶升 高

15、，但停药后可恢复。严重者出现药物性肝 炎。,三、选择性COX-2抑制剂,选择性COX-2抑制剂包括如尼美舒利、美洛昔康等。,尼美舒利（nimesulide）,【体内过程】 口服吸收迅速而完全，吸收率高达92，血药浓度达峰时间为13 h。 血浆蛋白结合率为99%，血浆t1/2为23 h，表观分布容积0.190.39 L/kg。 绝大部分在肝代谢，70%经尿液、20%经粪便排泄。,【药理作用】,很强的解热、镇痛、抗炎作用； 抗炎作用强度与吲哚美辛、双氯芬酸、吡罗昔康、布洛芬相当； 镇痛作用强度与布洛芬相似,弱于吲哚美辛； 解热作用比吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林和对乙酰氨基酚强； 作用机制：有除与选择

16、性抑制COX-2的活性有关外，还与其抑制氧自由基、白三烯、组胺和血小板活化因子的形成和释放有关。此外，尚可抑制蛋白酶的活性，防止软骨基质的破坏。,【临床应用】,急性、慢性骨关节炎、关节外风湿病。 手术后、创伤后疼痛和炎症，癌痛、神 经痛。 3. 急性上呼吸道炎症引起的疼痛与发热， 常与抗菌药物联合使用。,【不良反应】,胃肠道反应少，轻度，患者耐受性较好。 肝功能损害是最严重的不良反应，患者出 现急性肝炎、重症肝炎和重症肝损害，死亡 率高。 3. 多脏器功能不全综合征也是非常严重的不 良反应，但发生率较肝功能损害为低。,四、高度选择性COX-2抑制剂,高度选择性COX-2抑制剂包括塞来昔布、罗非

17、昔布，但塞来西布是唯一仍然在美国市场获准使用的药物。,塞来昔布,【体内过程】 口服吸收迅速而完全，食物可降低其吸收率。 血浆蛋白结合率高，但分布广泛，血浆t1/2为11 h。 绝大部分在肝被CYP2C9所代谢，主要从肠道排除，少量（7% 10%）经尿液排泄。,【药理作用】 具有抗炎、解热和镇痛作用。 【临床应用】 主要用于骨关节炎、类风湿关节炎和牙 痛等的治疗。 2. 可用于术后镇痛、牙痛、痛经等。,【不良反应】,胃肠道反应、出血、溃疡均较其他类药 物少。 2. 导致心血管疾病的危险性。 COX1/COX2 的抑制比例与心血管风险事件的风险性密切相关； 多种机制，其中之一就是其在对保护性PGI

18、2发挥抑制时，未同时抑制TXA2，从而增加TXA2的心血管不良反应。,第二节 甾体抗炎药,甾体抗炎药概念,是具有甾体结构的天然的和人工合成的糖皮质激素（Glucocorticoids），具有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，但是几乎没有解热和镇痛作用。 天然：氢化可的松（hydrocortisone）、可的松（cortisone）。 人工合成：泼尼松（prednisone）、泼尼松龙（prednisolone）、甲泼尼龙（methylprednis-olone）、曲安西龙（triamcinolone）、地塞米松（dexamethasone）、倍他米松（betamethasone）等。,Str

19、uctural formulas of commonly used corticoteroids,【体内过程】,所有糖皮质激素均为脂溶性药物； 口服和注射均易吸收，氢化可的松口服吸收迅速而完全，l2 h血药浓度达峰值，作用维持812 h； 糖皮质激素分布广泛，肝中浓度最高； 糖皮质激素主要在肺中进行代谢，但肝外组织如肾、小肠、肌肉、皮肤也参与代谢过程。可的松和泼尼松须经肝转化后生效； 糖皮质激素大部分与葡糖醛酸或硫酸结合后由肾排出。,【药理作用】,1. 抗炎作用 抗炎作用强大； 炎症早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，改善局部炎症过程中的红、肿、热、痛等症状； 炎症后期：

20、抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。 抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，致感染扩散、阻碍创口愈合。 一般用于其他药物无效或有严重并发症的患者。,抗炎作用机制,（1）抑制膜磷脂类释放花生四烯酸，减少PG与白三烯的形成。 （2）增加毛细血管对儿茶酚胺的敏感性。 （3）稳定肥大细胞和溶酶体膜，减少脱颗粒和溶酶体酶的释放。 （4）干扰补体激活，减少炎症介质的产生。 （5）通过其抗免疫作用，抑制免疫反应所致的炎症。 （6）减少炎症组织的粘连及瘢痕形成。 （7）直接抑制成纤维细胞的增殖与分泌功能，使结缔组织基质如胶原、黏多糖等合成受抑。,2. 免

21、疫抑制与抗过敏作用,小剂量的糖皮质激素主要抑制细胞免疫，大剂量的糖皮质激素则可抑制体液免疫。 先天免疫反应：抑制单核-吞噬细胞对病原微生物或者抗原的吞噬和处理，抑制Th1型细胞因子的产生。 后天免疫反应：通过对先天免疫反应的抑制作用，导致细胞免疫和体液免疫受到抑制；而且可直接导致淋巴细胞的破坏，使血中淋巴细胞迅速减少。,免疫抑制作用机制,抑制单核-吞噬细胞对抗原的吞噬和处理； 抑制淋巴细胞的生物合成、导致淋巴细胞数量降低，或诱导淋巴细胞快速凋亡，或使淋巴细胞移行到血管外组织、改变淋巴细胞的分布，从而使参与免疫过程的淋巴细胞数量减少； 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂、增殖； 干扰敏感动物的抗体反

22、应； 干扰补体参与的免疫反应。,3抗休克作用,大剂量、超大剂量的糖皮质激素类药物曾广泛用于各种严重休克的治疗，特别是脓毒症休克（septic shock）； 小剂量(生理剂量) 的替代疗法：它能迅速稳定血流动力学，控制感染引起的一系列症状，缩短逆转休克的时间，减少大剂量皮质激素带来的负面效应，已被越来越多的临床实验证实。,4. 血液与造血系统,刺激骨髓造血功能，表现在： 增加红细胞和血红蛋白含量增加； 促使中性粒细胞数量增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动； 肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，淋巴细胞增多；肾上腺皮质功能亢进者，淋巴细胞减少，淋巴组

23、织萎缩； 大剂量可增加血小板数量并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间。,5.中枢神经系统 糖皮质激素能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。 6.消化系统 糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。,【临床应用】,糖皮质激素临床临床应用广泛。除替代疗法外，糖皮质激素不是病因性治疗，对许多疾病仅能缓解症状，不能根治，且易复发，不良反应多，切忌滥用。 1严重感染与急性炎症 （1）细菌感染 脓毒症(sepsis)是由感染因素导致的全身性炎症反应综合征（systematic infla-mmatory r

24、esponse syndrome, SIRS）。其特征为过度释放的致炎和抗炎细胞因子，尤其是致炎细胞因子的大量释放。,脓毒症患者出现相对肾上腺皮质功能不全的表现，因此持续性小剂量给药作为糖皮质激素治疗脓毒症的新方法； 疗效仍然受到质疑：由于使用糖皮质激素可能引发二次感染、导致高血糖和胃肠道出血的不良反应，因此临床中使用糖皮质激素治疗脓毒症实属无特效药物情况下的无奈之举； 特别需要注意：由于糖皮质激素的免疫抑制作用，糖皮质激素必须与足量有效的抗生素同时使用，否则将导致症状减轻的情况下，入侵细菌大量繁殖而产生严重后果。,（2）结核病,有效抗结核药物辅以短程糖皮质激素，可迅速退热，减轻炎性渗出，积液

25、消退，减少愈合过程中发生的纤维增生及粘连； 适用于结核杆菌引起的结核病，针对急性炎症期的多种结核病如结核性脑膜炎、胸膜炎、心包炎、腹膜炎等； 剂量宜小，一般为常规剂量的1/31/2。,（3）严重病毒感染,由于缺乏有效的抗病毒药物，原则上不宜使用糖皮质激素； 由于病毒感染引起的急性炎症反应威胁到重要器官的功能甚至生命时，可考虑使用糖皮质激素，然而关于糖皮质激素的使用剂量争议较多。,2. 器官移植排斥反应,广泛用于防治器官移植的排斥反应，目前基础免疫抑制方案中的重要药物； 大剂量激素冲击治疗对挽救急性排斥反应时移植物的作用目前受到质疑； 激素的给予方案和剂量根据移植器官的不同以及患者的全身情况而定

26、，甲泼尼龙和泼尼松龙是目前最常用的药物。,3.自身免疫性疾病和变态反应性疾病,只能缓解症状，长期用药导致的布良反应较多，需采取综合性治疗措施。 （1）多发性肌炎或皮肌炎 糖皮质激素为首选药。 （2）系统性红斑狼疮 糖皮质激素是目前治疗系统性红斑狼疮最主要的药物，具有强大的抗炎和免疫抑制作用。,（3）类风湿性关节炎 抗风湿药联合治疗（羟氯喹、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤）是目前推荐的有效治疗方法，糖皮质激素不作为首选或单独使用的药物； 全身使用糖皮质激素，应治疗开始时给予足够的钙和维生素D治疗； 采用抑制破骨细胞药，可以阻止骨丢失。对于绝经后妇女可同时给予雌激素替代治疗。,（4）风湿热 一般使用大剂量阿

27、司匹林即可奏效，但当出现心脏炎症时，宜用糖皮质激素迅速控制炎症的发展。 （5）溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohns disease) 柳氮磺胺吡啶是常用药物。 糖皮质激素是治疗溃疡性结肠炎急性发作期的重要药物。 首选用于治疗重度溃疡性结肠炎和暴发型溃疡性结肠炎，治疗效果达60%83.9%。 糖皮质激素是控制克罗恩病病情活动最有效的药物。,（6）特发性血小板减少性紫癜 糖皮质激素为首选药物。 （7）重症肌无力 糖皮质激素是治疗重症肌无力最有效的口服免疫抑制剂，尤其适用于不能耐受其他药物不良反应的情况及防止眼肌型重症肌无力发展成全身型重症肌无力。目前用药方法多数主张大剂量递减法。 对重症或危象患者

28、，可采取大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗。,（8） 变态反应性疾病,1）支气管哮喘 糖皮质激素适用于重度发作（哮喘持续状态）时对一般平喘药疗效不佳者及经常反复发作或慢性发作而其他疗效不佳者。 吸入治疗：通常需规律吸入一周以上才能发挥作用； 口服：常使用泼尼松、泼尼松龙； 静脉用药：用于重度或严重哮喘发作的患者，氢化可的松、甲泼尼松龙； 地塞米松由于半衰期长、不良反应多，应该慎用。,2）药物性皮炎 用药原则仍以开始剂量大，以后逐渐减小为好。 3）其他过敏性疾病 荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎和过敏性休克等，应以肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗，病情严重或无效时，可辅以糖皮质激素治疗。

29、,4.休克 根据休克的类型选择药物。 脓毒症休克：在有效的抗菌药物治疗下，可使用小剂量糖皮质激素，但此用法仍遭质疑。 过敏性休克：首选药肾上腺素，糖皮质激素次选药。 5. 血液病 多用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病，与抗肿瘤药物联合应用。还可用于再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗。停药后易复发。,【不良反应】,长期大剂量应用可引起下述不良反应： 1.医源性肾上腺皮质功能亢进。 2.医源性肾上腺皮质功能不全。 3.反跳现象。 4.其他 诱发或加重感染，延缓伤口愈合，胃溃疡恶化，抑制儿童骨成长，妊娠早期应用可致胎儿畸形，偶可诱发精神病，骨质疏松。 凡患有严重精神和癫痫，

30、活动性溃疡病，新近胃肠手术、骨折、严重高血压、糖尿病、孕妇、水痘等禁用糖皮质激素。,【药物相互作用】,1.与强心剂和利尿药合用，可出现低钾血症。 2.肝药酶诱导剂如苯妥英钠、利福平等可加速糖皮质激素的代谢，而肝药酶抑制剂如米贝地尔、地尔硫 、利托那韦、异烟肼可减慢糖皮质激素的代谢。,第三节 疾病调修药,概念,疾病调修药（disease modifying drugs, DMDs）分为免疫抑制药和免疫增强药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。,一、免疫抑制药,免疫抑制药（immunosuppressive agents，IS

31、A）是一类非特异性地抑制机体免疫功能的药物。主要用于防治移植排斥反应和治疗自身免疫性疾病。,根据作用机制和主要功能的不同，分四类： 糖皮质激素类药物：最常用泼尼松、甲泼尼松龙； 钙调磷酸酶抑制剂：环孢素A、他克莫司、雷帕霉素/西罗莫司； 抗增殖和代谢药：环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、咪唑拉宾和麦考酚钠； 抗淋巴细胞抗体：可以分为多克隆抗体和单克隆抗体，目前临床应用的多克隆抗体有抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白，单克隆抗体有OKT3和CD25抗体（赛尼哌、舒莱）。,环孢素（cyclosporin A）,11个氨基酸的环化多肽，最常用的免疫抑制剂。 【体内过程】 结晶性粉末在胃肠道几乎不吸收。其

32、油剂口服比肌内注射吸收要好。 血浆内游离药物仅5%，约50%被红细胞摄取，30%结合于血浆脂蛋白和其他蛋白质。 主要经肝代谢，通过胆汁和粪便排出，约1%经尿排泄，其中0.1%为原形药物，其他是羟化和去甲基化代谢物。 环孢素A呈双相血液消除曲线，其终末t1/2为1027 h。,【药理作用】,环孢素A具有独特的免疫调节功能，对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。 能特异且可逆性地作用于T 淋巴细胞(特别是辅助性T 淋巴细胞)，产生选择性细胞免疫抑制效应： 特异性地抑制辅助性T 淋巴细胞活性; 抑制T 淋巴细胞分泌IL-2 ,对其他免疫细胞(如巨噬细胞、NK细胞、T细胞依赖性B

33、 细胞) 的功能和细胞因子如IL-4 、IL-5、IL-6 、TNF-、TNF-、IFN-等的分泌也有一定抑制作用。,【临床应用】,1.器官移植 广泛用于肾、肝、胰、心、肺、皮肤、角膜及骨髓移植。常与其他免疫抑制剂如糖皮质激素、硫唑嘌呤等联合应用以减轻或防止排异反应。 2.自身免疫性疾病 类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮有效。 在神经系统疾病中应用多，治疗对其他免疫抑制剂治疗无效者的重症肌无力患者、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、进行性神经类肉瘤样病有一定疗效，但对肌萎缩侧索硬化治疗无效。 可延长多发性硬化患者完全致残的时间。,【不良反应】,与其他免疫抑制药相比，不良反应相对较少且多为可逆性，无骨髓抑

34、制作用。主要不良反应： 1.肾损害 肾损害发生率10%50%。主要表现为尿少、血清肌酐和尿素水平升高。剂量超过 5mg/（kgd），血药浓度高于400 mg/mL时出现肾毒性，故需监测肾功能。 在治疗量时，本品引起的肾损害多系可逆的，减量即减轻，必要时可停药。可用甘露醇等利尿药预防。,2肝损害 发生率10%40%，一般限于无症状的血清胆红素和碱性磷酸酶活性升高，多与剂量大有关，减量或停药可恢复。 3继发感染 由于免疫抑制作用，用药期间可出现病毒感染，尤其是巨细胞病毒、疱疹病毒等感染。 4淋巴瘤 少数病例用药数月后出现淋巴瘤。 5血压升高 高血压发生率15%40%。 6其他 体毛增多、牙龈增厚和

35、震颤等不良反应，停药后均可消失。,【药物相互作用】,1.促胃肠动力药（甲氧氯普胺） 可使环孢素更为集中、快速地进入小 肠，吸收的量会增多。 2.利尿药（乙酰唑胺） 可促进环孢素的吸收，增加生物利用度，减少容积分布，抑制肝药酶，导致环孢素代谢减慢、血药浓度增加。,3.唑类抗真菌药、喹诺酮类抗菌药物、大环内酯类抗生素、钙通道阻滞剂地尔硫卓、受体拮抗剂（西咪替丁）等均可抑制代谢环孢素的细胞色素P450的同工酶CYP3A，导致环孢素代谢减慢、血药浓度增加。 4.与具有肾毒性的药物如氨基糖苷类等联合应用，加重肾毒性。,他克莫司（tacrolimus，FK506）,他克莫司是从土壤真菌中提取的一种大环内酯

36、类抗生素，具有较强的免疫抑制作用。 与环孢素A具有非常相近的作用机制，均为第二代免疫抑制剂的代表性药物。,【体内过程】,体内过程个体差异较大。 口服吸收迅速，但因首关效应吸收不完全，吸收率为4%89% (平均25% ) 。 分布广泛，在血中绝大部分分布于红细胞, 血浆药物浓度与全血血药浓度不相关，血药浓度达峰时间为0.53 h，血浆t1/2为3.540.5h ,平均8.7h， 分布容积为约0.99 L/kg。 经肝细胞色素P450的同工酶CYP3A代谢，但消除缓慢,代谢产物主要经粪便排泄，1%原形经尿排泄。用药不当易在体内蓄积中毒。,【临床应用】 减轻或防止器官移植中的排异反应，提高患者的生存

37、率和移植物的存活率。 其药物强度是环孢素A的10100倍，预防各种器官移植所出现的排斥反应的效果优于环孢素。 多在环孢素A无效或出现环孢素A中毒症状时使用。 【不良反应】 主要不良反应为肾毒性、神经毒性、高血压、糖尿病等，与环孢素A相似。,【药物相互作用】,1.他克莫司为强效肝药酶抑制剂，可抑制环孢素A的代谢，二者联合应用，肾毒性增加。 2.与环孢素A具有相互作用的药物也与他克莫司具有相互作用。,霉酚酸酯 (mycophenolate mofetil, MMF),霉酚酸酯是真菌性抗生素霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的2-乙基酯类衍生物，其本身并无免疫抑制活性，必须经肝内脱

38、酯后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA,才能发挥免疫抑制作用。,【体内过程】,口服后自胃肠道迅速吸收，吸收率高达94%。单剂口服后约4060 min血浆浓度达高峰，血浆结合率高达98%。 血液中快速脱酯为活性产物MPA在肝-葡糖醛酸酶作用下代谢为无活性的霉酚酸糖苷酸分泌进入胆汁在小肠经葡糖醛酸酶再转化为有活性的MPA经门脉入血形成肝肠循环，约1012 h出现第2次血药浓度高峰，平均血浆半衰期( t1 /2 )为16 h。 MPA主要经肾排泄。,【药理作用】,霉酚酸酯具有高效的免疫抑制活性； 高选择性、非竞争性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的可逆抑制剂； 抑制T、B 淋巴细胞因受有丝分裂原和同种异体

39、抗原刺激所引起的增殖, 具有较强的免疫抑制作用，无钙调磷酸酶抑制剂有关的不良反应。,【临床应用】,1. 器官移植 常用于预防器官移植后的急性排斥反应。 与钙调磷酸酶抑制剂联合应用，能明显减轻钙调磷酸酶抑制剂的不良反应。 2. 自身免疫性疾病 原发性肾小球疾病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、白塞病等自身免疫性疾病。 更多地用于环孢素A和（或）激素抵抗、激素依赖患者治疗失效后的成人和儿童的肾病综合征。,【不良反应】,无其他免疫抑制剂具有的肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用, 无高血压、糖尿病、胰腺炎、骨质疏松等不良反应。 消化道症状如恶心、呕吐、腹泻。 骨髓造血系统症状如贫血、白细胞及血小板减少及机会性

40、感染等。 可能增加实体器官移植后的巨细胞病毒感染的发生率，尤其在肾移植患者中。,环磷酰胺（cyclophosphamide）,为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，具有显著的免疫抑制作用，与其他细胞毒药物相比，其免疫抑制作用强而持久，抗炎作用较弱。,【药理作用】,免疫抑制作用强而持久，呈明显的量效与时效关系，抑制骨髓的不良反应相对较小。 免疫抑制作用主要通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体的免疫功能。 能杀伤增殖期淋巴细胞，也影响某些静止细胞，从而使血液中淋巴细胞数减少。因B细胞可能比T细胞更为敏感，B细胞数量的减少更明显。 能显著降低NK细胞的活性，抑制初次和再次体液与细胞免疫反应，但在作为免疫抑制使用的剂

41、量下不影响已活化的巨噬细胞活性。,【临床应用】,1.自身免疫性疾病 较低剂量的环磷酰胺单用或与激素合用，用于治疗糖皮质激素不能长期缓解的多种自身免疫性疾病，尤其是Wegener肉芽肿、结节性多动脉炎、全身性坏死性血管炎、类风湿性关节炎、等结缔组织病和肾小球病、特发性血小板减少性紫癜及自身免疫性溶血性贫血等，有较好的疗效。 在激素诱导缓解的基础上，用以对肾病综合征的治疗巩固疗效，减少复发。,对系统性红斑狼疮、狼疮肾炎，间歇静脉环磷酰胺冲击治疗在控制肾病变进展、诱导病情缓解和保护肾功能方面明显优于单独应用波尼松,该方案分为诱导缓解期和维持期。 诱导缓解期：间歇静脉环磷酰胺冲击治疗 500l000

42、mg/m2 ( 体表面积)， 每月1次, 共67次, 可单独应用或同时加用甲泼尼龙冲击或泼尼松口服； 维持期：间歇静脉环磷酰胺冲击治疗( 每次剂量同诱导缓解期) , 每3 个月一次共2 年, 或在病情缓解后用药1 年。,2.器官移植时的排斥反应 环磷酰胺能抑制抗体生成，对器官移植时的排斥反应和移植物抗宿主反应有显著抑制作用。 3.肿瘤 与其他抗肿瘤药合用。 4.流行性出血热 环磷酰胺能通过减少抗体的产生，阻断免疫复合物引起的病理损害，从而阻断病情的发展。,【不良反应】,骨髓抑制、胃肠道反应、白细胞及血小板减少、出血性膀胱炎、脱发、心脏毒性，偶见肝功能障碍。 采用小剂量、短疗程法及小剂量多种免疫

43、抑制药并用疗法，可避免或减轻不良反应。 用药过程中应定期检查血象及肝、肾功能。 孕妇及肝、肾功能不良者应慎用。,【药物相互作用】,环磷酰胺可使血清中假胆碱酯酶减少，使血清尿酸水平增高，因此与抗痛风药如别嘌呤醇、秋水仙碱、丙磺舒等同应用时，应调整抗痛风药物的剂量。 环磷酰胺也加强了琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，可使呼吸暂停延长。 环磷酰胺可抑制胆碱酯酶活性，因而延长可卡因的作用并增加毒性。 大剂量巴比妥类、糖皮质激素、氯喹、氯霉素可影响环磷酰胺的代谢，同时应用可增加环磷酰胺的急性毒性。,硫唑嘌呤 （azathioprine，Aza）,硫唑嘌呤通过在体内代谢裂解成巯嘌呤而发挥作用，但较巯嘌呤更多地用

44、作免疫抑制药。,【体内过程】,口服吸收迅速而完全，吸收率为60%，服药后1h血药达高峰，34h后血药浓度降低一半。 分布广泛，不能透过血脑屏障，分布容积约为0.81L/kg，血浆t1/2约为7h。 在肝内进行代谢，代谢产物随尿排出。,【药理作用】,在体内迅速分解为巯嘌呤而发挥抗代谢作用。 巯嘌呤通过干扰嘌呤代谢的所有环节，阻碍嘌呤核苷酸合成，进而抑制DNA、RNA和蛋白质合成，发挥抑制T、B淋巴细胞及NK细胞的作用，抑制细胞免疫和体液免疫，T细胞较B细胞对巯嘌呤更敏感。 不抑制巨噬细胞的吞噬功能。,【临床应用】,1.器官移植 抑制排异反应，延长移植物的存活时间。 常用于肾、心、肝移植术后抗排异

45、反应，多与泼尼松、甲泼尼龙和抗淋巴细胞球蛋白合用。目前已少用。 2.自身免疫性疾病 用于常规药物或糖皮质激素类治疗无效及糖皮质激素减量或停用有困难的病例。 常与糖皮质激素类药物并用，包括系统性红斑狼疮、自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、慢性活动性肝炎、类风湿性关节炎、皮肌炎、重症肌无力等。,【不良反应】,发生率不高。 主要有骨髓抑制、胃肠道反应、口腔或食管溃疡、胰腺炎、胆汁淤积、肝损害、皮肤感染及皮肤肿瘤发生率增高等。 停药或减量后，上述症状均可恢复。 用药期间应定期检查肝、肾功能及血象，肝、肾功能不良时，易蓄积中毒，应减量。,【药物相互作用】,1.与别嘌醇同用，更易导致严重的骨髓抑

46、制，因此合用时巯嘌呤剂量常减少25%。 2.与激素合用有致畸作用，因此孕妇禁用。,二、免疫增强剂,免疫增强剂（immunopotentiating agents）是一类非特异性地增强机体免疫功能的药物。 现有的药物选择性不高，往往具有多种作用，直接影响数类免疫细胞或免疫细胞的不同分化阶段，或间接通过激活内在的调节系统而发挥作用，故同一药物在不同条件下呈现双向作用是不难理解的。,卡介苗 （bacillus callmette guerin，BCG）,卡介苗是牛结核杆菌的减毒活菌苗，具有免疫增强剂和免疫佐剂的作用。,【药理作用】,1.免疫增强剂作用 刺激多种免疫细胞如巨噬细胞、T细胞、B细胞、K细

47、胞和NK细胞，增强机体的非特异性免疫。 2.免疫佐剂作用 增强与其合用的各种抗原的免疫原性，加速诱导免疫应答，提高细胞和体液免疫水平。 提高机体对病毒或细菌感染的抵抗力，阻止自发、诱发或移植肿瘤的生长；对已形成的肿瘤作瘤内注射，可致部分肿瘤消退。 其免疫增强作用与细菌基因组中存在的未甲基化的CpG寡核苷酸序列（CpG oligodeoxynucleo-des, CpG ODN）的强免疫刺激活性有关，而与蛋白质、多糖等无关。,【临床应用】,卡介苗的疗效与剂量和给药方法有关。 卡介苗的免疫治疗可采用各种给药途径，包括皮内注射、口服、静脉注射、病灶内注射和腔内（胸、腹腔和膀胱）注射。其中，以瘤内和腔

48、内注射的疗效为好，但并发症多。,1.预防结核病。 2.肿瘤的辅助治疗 主要用于黑色素瘤、白血病和肺癌等的辅助治疗。手术切除肺癌（I期）后35天，胸腔内一次注射BCG（约10活菌），可减少或推迟肿瘤的复发，并延长生存期。 3.防治感冒、支气管哮喘和慢性支气管炎 多用灭活的卡介苗，主要是通过增强机体的非特异性免疫功能而发挥防治作用。,【不良反应】,较多见，剂量过大甚至可降低免疫功能、促进肿瘤生长。 注射局部可见红斑、硬结或溃疡。 全身应用亦可出现寒战、高热、全身不适等。反复瘤内注射，偶见肉芽肿肝炎及过敏性休克样反应。 严重免疫功能低下的患者可致播散性卡介苗感染，需用异烟肼治疗。,干扰素（inter

49、feron，IFN）,干扰素因具有干扰病毒感染与复制的能力而得名。 包括IFN-、与三种类型，IFN-、主要由病毒感染的白细胞、成纤维细胞产生，合称为I型干扰素，IFN-主要由活化的T细胞、NK细胞产生，也称为II型干扰素。 临床上常用的干扰素有自然干扰素、人体白细胞重组干扰素。,【体内过程】,干扰素口服不吸收。在注射剂型中，IFN-、只能肌内或皮下注射，IFN-只能静脉滴注。肌内或皮下注射：IFN-吸收率在80以上，而IFN-、的吸收率较低，IFN-、在注射后48h达血药浓度峰值，t1/2为412h，而IFN-吸收后几乎检测不到。 静脉注射消除迅速，t1/2为24h。干扰素不能透过血脑屏障。 IFN-、分别在肾、肝代谢。,【药理作用】,I型干扰素的作用主要发挥抗病毒作用，促进MHC I类分子的表达。II型干扰素主要通过激活巨噬细胞，促进MHC 类分子的表达和抗原提呈，抑制Th2细胞。,【临床应用】,1.病毒感染 干扰素为广谱非特异性抗病毒药物,可用于肝炎、麻疹、水痘、风疹、腮腺炎