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1、免 疫 应 答,Immune Response 主讲人：徐 霖,广义的免疫应答：非特异性免疫应答特异性免疫应答 狭义的免疫应答：特异性免疫应答 非特异性免疫(nonspecific immunity)：生物体在种系发育和进化过程中，逐渐形成的一系列防卫机制。 特异性免疫(specific immunity)：个体在生命过程中接受Ag刺激后，主动产生的或接受Ig后被动获得的。,适应性免疫应答概述,基本概念：是机体对抗原性异物所发生的一系列排异性生理反应，主要包括抗原提呈细胞对抗原的加工、处理和呈递，抗原特异性淋巴细胞对抗原的识别、自身活化、增殖、分化及产生免疫效应的全过程。,免疫应答的类型：体液
2、免疫应答和细胞免疫应答；正应答和负应答；生理性应答和病理性应答 免疫应答的场所：外周免疫器官 免疫应答的过程：抗原的呈递与识别阶段活化、增殖、分化阶段效应阶段,T淋巴细胞 对抗原的识别应答,T cell-mediated antigen recognition and immune response,T细胞对抗原的识别,TCR识别Ag特点：TCR识别Ag:MHC复合物， T细胞识别Ag肽具MHC限制性 APC向T细胞提呈Ag：外源性/内源性 APC与T细胞的相互作用 T细胞与APC非特异结合：初始T细胞通过表面的黏附分子与APC相应配基可逆结合,T细胞识别MHC:Ag复合物,T细胞与APC的特
3、异性结合 TCR识别相应的Ag:MHC，发生特异性结合，CD3传递活化信号，LFA-1构象改变，结合稳定并延长 CD4/CD8：识别MHC/，辅助受体，增加亲和力 共刺激分子：提供协同刺激信号,T细胞突触：以TCR:Ag:MHC为中心，多种跨膜分子(辅助分子、黏附分子等)聚集成簇 免疫突触形成的三个阶段：免疫分子的相互连接、多肽-MHC复合体的转运、免疫突触的形成,T细胞活化的过程,T细胞活化剂：Ag、丝裂原、抗T细胞表面分子的单抗(抗CD3,抗TCR)、超Ag T细胞活化涉及的分子：有赖于双信号刺激和CKs的作用 第一信号：TCR与Ag肽:MHC分子复合物的结合，CD3胞浆区ITAM酪氨酸磷
4、酸化启动级联反应,第二信号：APC上协同刺激分子与T细胞上相应受体的结合 主要协同刺激分子： B7：配体为CD28/CTLA-4 CD40：配体为CD40L VCAM-1：配体为VLA-4 LFA-1：配体为ICAM-1,2 LFA-3：配体为CD2(LFA-2),B7：包括B7-1(CD80)和B7-2(CD86) CTLA-4：表达于活化T细胞表面，配体为B7，胞内段含ITIM，传递抑制信号，参与免疫调节 细胞因子促进T细胞充分活化：IL-2、IL-1、IL-6、IL-12等,T细胞活化的信号转导途径,主要信号传导分子：CD3 过程： 受体交联 PTK(蛋白酪氨酸激酶)活化：TCR/CD3
5、活化(p56Lck/p59fyn)胞内ITAM(免疫受体酪氨酸活化基序)的酪氨酸磷酸化ZAP-70,TCR活化信号胞内转导的主要途径 PLC-：CD3的ITAM磷酸化吸引带SH2的ZAP-70CD4的p56Lck作用下ZAP-70活化接头蛋白(LAT,SLP-76)磷酸化PLC-活化PIP2IP3Ca2+ DAGPKC活化 MAP： ZAP-70活化接头蛋白磷酸化 Grb-2和Sos活化Ras-GTP激活MAPKK 激活MAP激酶,两条途径最终导致转录因子(NFAT,NF-B,AP-1)活化 T细胞活化涉及的靶基因：CKs如IL-2，CKR、黏附因子、MHC等 Ag特异性T细胞克隆增殖分化：
6、IL-2：活化T大量表达高亲和力IL-2R()，通过自分泌旁分泌作用促Ag活化的T细胞增殖,CD4+T：Th0在不同CK调控下向不同方向分化。Th1细胞免疫，Th2体液免疫； Treg免疫抑制，Th17炎症反应 CD8+T：低表达协同刺激分子的靶细胞通过Th依赖的方式激活CD8+T；高表达协同刺激分子的病毒感染细胞通过Th细胞非依赖方式激活CD8+T,Nucleated cell,CD8+T的活化方式(CD4+T依赖性与非依赖性),效应性T细胞的作用,Th1细胞的生物学活性：抗胞内病原体 Th1细胞对M的作用 活化Th1产生CKs活化MM吞噬杀伤功能产生以M和淋巴细胞浸润为主的炎症反应 Th1
7、型CKs对M的作用： 激活M：IFN-,CD40L-CD40；活化M高表达B7和MHC，分泌IL-12活化T,诱生并募集M：IL-3,GM-CSF,TNF, MCP Th1对淋巴细胞的作用：产生IL-2，促Th1、CTL增殖，放大免疫效应 Th1对中性粒细胞的作用：TNF Th2的生物学活性：辅助体液免疫应答(IL-4,5,10,13)；参与超敏反应性炎症 Th17的生物学活性：分泌IL-17，参与炎症反应、感染性疾病和自身免疫病,CTL细胞的效应,过程：效应CTL识别Ag:MHC 释放穿孔素颗粒酶/表达FasL 裂解靶细胞/诱导靶细胞凋亡 效-靶细胞结合：效应CTL高表达黏附分子 CTL的极
8、化：TCR识别Ag后，TCR及辅助受体向效-靶细胞接触部位聚集，细胞骨架重新分布 致死性攻击：,记忆性T细胞的形成,Tm：与初始T细胞相反，表面CD45RO-CD45RA+，更易活化，仅需低浓度Ag，对协同刺激信号依赖性低，产生更多CK 记忆性CD8+T：无需T细胞的CK参与，无需Ag持续和B细胞，无需CD4+T辅助，但有赖于MHC类分子和共刺激信号，维持需IFN-、IL-15等CK,T细胞活化后诱导的细胞凋亡,活化诱导的细胞死亡(AICD)：活化T细胞高表达FasL，膜型及可溶型FasL与表达Fas的T细胞结合后可导致细胞凋亡。负调节应答，外周耐受 被动细胞死亡：Ag清除使淋巴细胞所受刺激和
9、生长因子减少，通过caspase级联反应使细胞凋亡,FasL-Fas诱导的淋巴细胞死亡,半胱天冬蛋白酶(caspase)引起细胞凋亡的两条途径,细胞免疫应答的基本过程,小结,细胞免疫作用的方式 细胞免疫的生物学效应：抗胞内感染；抗肿瘤；移植排斥等免疫损伤 细胞免疫的特点 发生缓慢，13天； 局限于抗原所在处； 单个核细胞浸润为主 浸润细胞T淋巴细胞为主。,谢谢!,免疫应答的基本过程,抗原的识别与呈递,非特异性结合,特异性结合,T细胞活化相关信号分子,T细胞及其辅助受体启动T细胞活化信号,TCR复合物及其辅助受体活化信号的胞内转录途径,Th1细胞在抗胞内病原体感染中的作用,三种T细胞产生效应分子示意图,CTL杀伤靶细胞的过程,杀伤性T细胞对靶细胞的杀伤作用,CTL诱导靶细胞凋亡,