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1、T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展,张巧花教授 山西医学科学院 山西大医院淋巴瘤科,认识T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）,1）高度异质性，病理分型复杂,3）在我国发病率高于欧美国家,5）无特异的基因Marker和蛋白标记 除Alk+间变大细胞淋巴瘤外，疗效差,4）病因、发病机制不清,2）临床表现为侵袭性和高度侵袭性,T-NHL占我国淋巴瘤的34%，欧美国家的15%,Armitage JO, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2780-2795. 非霍奇金淋巴瘤1125例临床病理分析-癌症进展2006年05期,1.流行病因及发病率,2. T-NHL基础研究未取得突破进展。 发
2、病机制不清，是一个 谜,人类T细胞淋巴瘤病毒（HTLV） 是 1980年日本科学家发现并首次证明HTLV可直接导致 人类T细胞白血病 /淋巴瘤的RNA病毒。 日本西南部，西非和拉美加勒比海地区是高流行区。90年代的流行病学调查发现，福建省沿海地区莆田、福清、福鼎等曾是小流行区。 EB病毒（EBV） 鼻腔T/NK细胞淋巴瘤与EBV感染有关，约 80%-100%患者EBV 阳性。,3.病毒与T细胞淋巴瘤,T细胞淋巴瘤遗传学改变,亚型 遗传学改变 血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITCL) +3、+5、+X； 间变大细胞淋巴瘤(ALCL) 2q23异常， 包括t(2；5) (p23;q35)， t( 1;
3、2)(q25；p23)， t(2；3)(p23；q35) 自然杀伤T细胞淋巴瘤(NKT) 6号、1号染色体异常 del(6)(q21；q25)或i(6)(p T细胞淋巴瘤/白血病(ATCL) 多个染色体断裂(6) lp22、2q、3q、14q32 预后较差 获得性7q 预后好 肠病型T细胞淋巴瘤 (ETCL) +9q 外周T细胞淋巴瘤,非特异性(PTCL-U) t(5；9)(q33；q22)。,一、T细胞淋巴瘤基础研究进展,ALK嵌合蛋白的产生机制： 位于2p23染色体上的ALK基因重排导致的遗传学改变，产生ALK嵌合蛋白。其中最常见的是位于5号染色体上的 核磷酸蛋白（NPM）融合形成t(2;
4、5)(p23;q35)易位。 其它常见的融合基因位于1号染色体的肌球蛋白3基因（TPM3）,占10%-20%。 位于3号染色体的TFG,占2%-5%。其T细胞免疫表型经常缺失，也有甚至裸型。 最近已明确CXCL13是鉴别AITL与PTCL-NOS的有用标志。,从病理亚型认识T细胞淋巴瘤,没有临床治疗知识的， 不是个好的病理大夫。 没有病理知识的， 不是个好的医师。,2008年WHO淋巴瘤新分类T细胞部分,T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 成熟T/NK细胞淋巴瘤 1、T前淋巴细胞白血病 2、T大颗粒淋巴细胞白血病 3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患 4、侵袭性NK细胞白血病 5、成人T细胞白血病/淋巴瘤
5、 6、EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童） 儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病（与慢性活动性EBV感染相关） 种痘水疱病样淋巴瘤 7、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 8、肠病相关T细胞淋巴瘤 9、肝脾T细胞淋巴瘤 10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤,11、蕈样霉菌病 12、赛塞里综合征 13、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤 14、原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤 15、原发皮肤gamma/deltaT细胞淋巴瘤 16、原发皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤 17、外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型 18、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 19、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤 20、ALK阴性间变
6、性大细胞淋巴瘤,图1 1314例诊断明确T细胞及自然杀伤/T细胞淋巴瘤研究病例的构成图。 J Clin Oncol 26:4124-4130. (C) 2008 by American Society of Clinical Oncology,1.T细胞淋巴瘤有无标准的一线治疗方案 2.是否有比CHOP方案疗效更好的方案 3.如何评价造血干细胞移植在外周T细胞淋巴瘤的作用地位 4.一线治疗的方案是否需根据病理亚型选择,?,二、如何提高T细胞淋巴瘤的治疗效果？,关注热点,德国300例PTCL患者随机分4组： CHOP-14,CHOP-21,CHOEP-14,CHOEP-21 在CHOP基础上缩短
7、周期或加强化疗OS和EFS均无明显改善。 美国MD Anderson癌症中心的研究表明： Hyper-CAVD,M-BACOS,ASHOP,MINE, CR率与CHOP无显著差异，也无显著生存受益。 LNH98T8实验表明： 老年患者以铂类为主的方案不优于蒽环类为主的方案 结论：PTCL仍无标准一线治疗方案 尚无比CHOP方案疗效更好的方案 CHOP方案治疗PTCL3年总生存率占53.9%,造血干细胞移植：,1.自体造血干细胞移植（ASCT） GEL-TAMO 37例PTCL CR1, 5年OS 80%，PFS 79% GELCAB 17例 PTCL 4年OS 39%，PFS 30% LNH-
8、93 ASCT与ACVBP 比较，疗效相当,无论是回顾性还是前瞻性研究， 初次获得PR/CR后即进行自体造血干细胞移植，其3年生存率均高于化疗，在48%-73%之间。,2. 异基因造血干细胞移植 作为骨髓受侵、或自体干细胞移植失败的患者，复发 /难治性PTCL的治疗可能有效： Corrdinl II期临床试验 复发 /难治性PTCL 3年OS 81%，PFS 64% 造血干细胞移植治疗 T-NHL的作用尚需探索,1.外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-u）,起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（TdT) 多数为CD4+CD8-表型，表达不同的TH1/TH2的表面趋化因子受体 可能会存
9、在生物学异质性。 流行病学 明显地域特征：亚洲高发，欧美低 病因： 不详，部分与HTLV-1和EBV感染有关,是最常见的T-NHL。国内约占50%-60%。,不同亚型需不同个体化治疗方案,NCCN指南一线治疗,( 非皮肤型PTCL的原则) 首选临床试验， ALK；外周T非特指型 CHOP14 CHOP21 CHOP+ICE CHOP+IVE HyperCAVD,一线巩固治疗：大剂量化疗+造血干细胞移植,NCCN指南二线治疗,对于耐受大剂量化疗的患者 选临床实验，其次为DHAP、ESHAP、GDP方案、GemOx方案、ICE方案、mini-BEAM方案、MINE方案，组蛋白去乙酰化酶抑制剂。 不
10、能耐受大剂量化疗的患者首先考虑参加临床试验，其次使用新药:,难治T细胞淋巴瘤治疗：,1).核苷类抗肿瘤药吉西他滨 ：一种脱氧胞苷类似物。,方案 ORR(%) CR (%) 1年OS率 TTP 1.吉西他滨单药 复发 6069 2.吉西他滨（1g/m2，d1、8、15） +顺铂+甲基泼尼松 GEM-P方案 难治/复发 69 19 68 123天 3.吉西他滨 70 +长春瑞滨联合粒G-CSF 4.吉西他滨联合CHOPE方案 77 （CHOP-EG）,2).单克隆抗体,单抗 CR (%) 2年FFS(%) 阿仑单抗（CD52单抗） 30 mg，IH,d1 24例PTCL 71 48 联合CHOP方
11、案* Zanolimumab(TH-CD4抗原) 21 例复发PTCL 2 /21 期临床试验 ORR 33% 抗CD25单抗（钇90标记） I/II期 ORR 56% 抗CD30抗体嵌合假单胞菌外毒素 II期 ORR 33% *但感染并发症发生率较高， 3).新型抗叶酸药Pralatrexate 109例 10例CR, 18例PR，ORR27%,2010-7-30,放射免疫治疗 分子靶向治疗: - Bortezomib的更好应用 - mTor - VEGF ? - Flavopiridol ? 目标: 个体化治疗 !,MCL治疗展望,5)重组嵌合性免疫毒素(免疫毒素/免疫偶联物) Denil
12、eukin diftitox (ONTAK) 白介素-2受体融合蛋白， 一项期临床试验中，27例复发/难治PTCL患者， ORR 48% 、CR率22%和SD率29% 6)组蛋白乙酰基转移酶抑制剂：Depsipepetide II期ORR26% SAHA 7）放射免疫治疗,Savage KJ. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:267-77,2.结外 NK/T细胞淋巴瘤，鼻和鼻型,流行病学：多流行于亚洲和中南美洲，西方少见 形态学：血管中心性浸润，血管破坏和坏死 病因：与EBV感染有关 患病年龄和性别：男多于女，中位43岁,鼻 ：原
13、发于鼻腔 鼻型：原发于鼻以外的淋巴结外部位，皮肤、 软组织、胃肠等,分子遗传学改变,表达抗原：表达CD56+同时，又表达某些T细 胞抗原CD45RO、CD2,但不表达膜 表面CD3、CD4、CD5、CD20。 TCR基因重排：-基因重排最常见 P53过度表达，大多数患者表达EBV潜伏膜蛋白 6号、1号染色体异常，del(6)(q21；q25)或i(6)(p,鼻型NK/T细胞淋巴瘤,临床表现：通常结外病变和局限性/期 好发于鼻腔和鼻窦，很少累及眼眶/眼 结外病变：皮肤、软组织、胃肠道、睾丸、 肾、上呼吸道 病理特征：血管破坏性增殖、侵袭性的临床过程 治疗：对化疗抗拒，疗效差 预后较差：5y-OS
14、 20%-30%,早期结外NK/T细胞淋巴瘤采用放疗为主， 有效率80%，复发率50% 采用联合化疗的综合治疗模式 NCCN指南建议： 1.I期没有危险因素的，单用放疗54GY,或用含L-ASP的化疗联合放疗50GY. 2.伴有任何危险因素及II期的患者建议参加临床研究或用含L-ASP的化疗联合放疗50GY.,1. I-II期NK/T细胞淋巴瘤的治疗,NK/T细胞淋巴瘤预后因素,年龄60y ECOG PS评分2 B症状 LDH升高 区域淋巴结侵犯 LTI（局部肿瘤浸润） 组织学Ki-67表达高 EBV-DNA 6.1*107 淋巴细胞绝对值低,黄慧强教授等研究提示：鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者表
15、现有反复鼻腔粘膜组织坏死、恶臭，其发生原因可能是淋巴瘤细胞释放IL-6、IL-10等炎症释放因子，并且在其发生过程中发挥作用。,2. III-IV期NK/T细胞淋巴瘤治疗,采用化疗为主，蒽环类药物化疗效果不佳，含L-asp方案化疗越来越受到重视。,2.III/IV期、复发难治NK/T细胞淋巴瘤的治疗,NCCN指南建议： III-IV期鼻NK/T细胞淋巴瘤， 参加临床研究或使用含L-ASP的化疗加放疗50GY,并建议干细胞移植作为高危患者及复发难治患者的巩固治疗。,作用机制： L-ASP为取自大肠杆菌的酶制剂类抗肿瘤药 物,是一个独特的抗肿瘤药物，通过水解血清 中肿瘤细胞的必需氨基酸-门冬酰胺，
16、导致 肿瘤细胞DNA及蛋白质合成受阻，故L-ASP 不受耐药蛋白P-gp的影响。对于不能自身 合成门冬酰胺的肿瘤细胞具有独特的选择性。 L-ASP亦可通过干扰细胞DNA、RNA合成 而起抗肿瘤作用 。,副作用： 1.可引起过敏反应。 2. 可引起发热现象。 3. 可发生胰腺炎。化疗前以及化疗中低脂饮食。 4. 血浆蛋白低下，凝血障碍、局部出血。血脂质 过高或过低，氮质血症和肝、肾功能严重损害 者忌用。 5.有人报告有的病人有心血管系统症状。,3.血管免疫母细胞淋巴瘤（ AITL ）,流行病学：占所有NHL的4%-6% 患者年龄：中位64岁 临床表现 发热、皮疹、全身淋巴结肿大和多克隆高球蛋白血
17、症为本病“四大特点”，胸腹水、自身免疫性溶血性贫血等 临床分期：多为/期病变,AITL分子遗传学改变,表达成熟T细胞抗原：CD2+、CD3+、CD4+、CD5+。最具特征是表达滤泡树突细胞（FDC）标志：CD21+、CD23+或CD35+ 90%AITL肿瘤T细胞CD10异常表达、 染色体异常：3号、5号和X染色体三体性异常最常见 与预后关系： TCR链基因和Ig基因重排预后较差 复杂的染色体组型与生存降低有关 受累的淋巴结均可检测到EBV基因组,AITL治疗,治疗：含蒽环类的联合化疗，CHOP方案 疗效和预后：CR50%-70%，5年OS10%-30%，MST3年 复发患者对免疫抑制剂有效：
18、 低剂量MTX/强的松、环孢霉素、嘌呤类似物等,4.T淋巴母细胞淋巴瘤（ T-LBL ）,流行病学：LBL占所有NHL的2%，其中T-LBL占80% 患者年龄：中位30岁 临床表现 LBL发病率儿童高于成人，男性高于女性 T-LBL发病比B-LBL更年轻，纵隔肿块和骨髓累及更多见，高发年龄为10-20多岁，临床表现往往是前纵隔大肿块，胸腔积液，上腔静脉压迫综合征，气管阻塞，心包积液，颈部、锁骨上及腋下淋巴结累及等,T-LBL分子遗传学改变,表达抗原：肿瘤细胞表达TdT。CD7和胞浆CD3常常阳性，CD3阳性诊断T-LBL可信度较高。CD1a、CD2、CD4、CD5、CD8可有不同表达。 T-L
19、BL的TCR或链基因重组可在相当多病例中发生，但亦可缺乏。,T-LBL治疗,传统治疗侵袭性NHL的方案效果差，推荐采用ALL的方案：BMF-90、Hyper-CVAD。 儿童LBL预后较好，采用更高剂量的MTX。 预防性颅脑照射的作用尚不肯定。 对于纵隔大肿块者，放疗是有效的局部治疗，但副作用明显，建议照射剂量30-36Gy。,自体移植具有提高非复发生存的趋势，而OS无改善，对于复发高危的患者以及CR2或者更晚期的患者应推荐异基因造血干细胞移植。 复发难治T-LBL患者总体预后不佳，目前尚无标准治疗。HDCHSCT有可能改善其预后。 新药治疗： 复发难治的T-LBL,可试用抗CD30、抗CD5
20、2、克拉曲滨、硼替佐米等，还有一些新药在研究中。,预后系统,目前对TCL的预后评价指标有多项: 1.IPI被证实可以很好地判断一些PTCL的预后， 2.还有专门针对PTCL-U的预后指标PIT ， (年龄、ECOG评分、LDH水平以及骨是否受累)。 3.Voset提出了新的国际PTCL预后方案： （年龄、ECOG评分和血小板水平(15109L或 15109L） 但这3种指标对患者的预后评价结果无明显差别。 4.Went等认为Ki-67表达(80)也可以作为判断 项指标。 这些指标与TCL预后的相关性仍需要通过大量临床试验来验证。,进一步研究阐明T-NHL的发病机制，评价预后 多中心、前瞻性临床试验提高T-NHL治愈率,山西医学科学院.山西大医院,山西医学科学院.山西大医院门诊,科室文化团队,科室文化环境,2019/2/14,48,道路是曲折的，前途是光明的,