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1、抗菌药物讲座-内酰胺类,呼吸科临床药师：江灏,作用机理,抑制细菌细胞壁的粘肽合成酶（又叫青霉素结合蛋白，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽的合成。,-内酰胺类抗生素 (-lactam antibiotics) -内酰胺类是一类结构中含有-内酰胺环的抗生素。 包括: 青霉素类 头孢菌素类 其他-内酰胺类,青霉素类药物,半合成青霉素,耐酸青霉素类,耐酶青霉素类,广谱青霉素类,抗绿脓杆菌广谱青霉素类,天然青霉素,抗G菌青霉素类,一、青霉素类,母核中的-内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性。,（一）、青霉素G,抗菌谱 主要作用于G+菌和G-球菌，此外对螺旋体、放线菌也有很强的作用。 G+球菌：溶血性
2、链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不产酶的金葡菌等。 G+杆菌: 白喉杆菌、炭疽杆菌等。 G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。 G+厌氧杆菌：产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、难辨梭菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等。 其它：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体、放线菌,青霉素的适应症,1.链球菌感染 2.螺旋体引起的感染：钩端螺旋体病、梅毒、回归热等。 3.G杆菌引起的感染,不良反应,过敏反应：一旦发生过敏性休克，应保持气道通畅、吸氧、使用肾上腺素和糖皮质激素等。 青霉素脑病：脑脊液中药物浓度过高导致的抽搐、肌阵挛、昏迷及严重精神症状，多见于婴儿、老人和肾功能不全者。 赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体时症状反而
3、加重的现象。,低毒价廉，可以安全地应用于儿童孕妇。 不耐酸，故不能口服。 不耐青霉素酶，耐药现象极为普遍。 抗菌谱窄，对大多数G杆菌无效。,（二）、半合成青霉素,分别具有耐酸、耐酶、广谱等优点，从而扩大了青霉素的应用范围， 但与青霉素G有交叉过敏反应，对青霉素过敏者禁用。,1. 耐酸青霉素类： 药物：青霉素V。 特点：耐酸，可口服。抗菌谱与青霉素G相同，抗菌活性较青霉素G弱。 约60%在十二指肠吸收，约50%在肝代谢，主要经肾排出，其中原型药占2035%。 用途：G球菌引起的轻度感染及风湿热的预防。,2.耐酶青霉素类： 代表药物：苯唑西林 特点：耐-内酰胺酶、耐酸、可口服。 用途：用于耐药金葡
4、菌感染及需长期用 药的感染。,苯唑西林,抗菌特点 抗菌谱窄 对产青霉素酶的葡萄球菌抗菌活性强。 对青霉素敏感的葡萄球菌和各种链球菌的作用比青霉素弱（相差10倍以上）。,临床应用 主要用于耐青霉素葡萄球菌所致的各类感染。 也可用于耐青霉素葡萄球菌和链球菌的混合感染。,总结 耐酸、耐青霉素酶，一般只用于产青霉素酶的葡萄球菌的感染。 食物影响吸收，宜空腹口服。 不易透过血脑屏障，因此不用于中枢神经系统的感染。,3、广谱青霉素,代表药物：阿莫西林、氨苄西林* *氨苄西林在我院耐药率很高，不建议使用。,抗菌谱广，对大多数致病的G+、G-球菌和杆菌都有作用。 对绿脓杆菌无用。 耐酸但不耐酶。 对肠球菌的作
5、用良好 易透过胎盘屏障和血脑屏障。,阿莫西林耐酸性比氨苄西林强，口服等量药物，血药浓度是氨苄西林的一倍。 阿莫西林：恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状较为多见（约3.1%）；氨苄西林常见皮疹（可达10%以上）。 阿莫西林宜饭后口服减轻胃肠道反应，氨苄西林宜空腹口服。,4、抗绿脓杆菌广谱青霉素类 哌拉西林、阿洛西林、美洛西林等。,哌拉西林,抗菌谱 G+菌：不产酶的葡萄球菌、链球菌、肠球菌 G-菌：大肠埃希菌、变形杆菌、沙雷菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙门菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，和绿脓杆菌、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等 厌氧菌：包括脆弱拟杆菌、梭状芽孢杆菌等,5、作用于G-的青
6、霉素,抗菌谱窄，仅对肠杆菌科细菌具良好作用，但对绿脓杆菌等葡萄糖非发酵菌和革兰阳性菌、厌氧菌均无效。 国内主要选用美西林（mecillinam）,用于肠杆菌科细菌所致的感染。药物主要作用于青霉素结合蛋白2（PBP-2），与其他青霉素作用靶位不同，因此，治疗严重感染时可与其他青霉素联合用药。,二、头孢菌素类,除具有青霉素高效、低毒的特点外，还具有广谱、耐酶、过敏反应发生率比青霉素低等优点。,头孢菌素类的共同特点,头孢菌素具有类似青霉素的优良药理特点，亦属繁殖期杀菌剂 组织分布好，部分品种可透过血脑屏障，适用于各系统器官感染。 毒性低，一般能安全用于小儿、老人和孕妇。 大多数头孢菌素对内酰胺酶比青
7、霉素类稳定 过敏反应发生率低，过敏性休克较少。,1、第一代头孢菌素类,常用品种： 注射：头孢噻吩（先锋）、头孢拉定（先锋） 、头孢唑啉（先锋）、头孢硫脒（先锋） 口服：头孢氨苄（先锋）、头孢拉定（先锋）,头孢唑啉（先锋 ）,一代头孢间的比较,抗菌谱相似 半衰期短，脑脊液中浓度低，不宜治疗CNS的感染。 都有一定肾毒性，其中头孢噻啶虽然透过脑脊液的浓度较高，但其肾毒性明显已不应用。 几乎不在肝脏代谢（头孢噻吩可部分代谢），主要以原型经肾排泄。,2、第二代头孢菌素,常用品种： 注射：头孢呋辛（西力欣） 、头孢孟多、头孢替安 口服：头孢克洛（希刻劳）、头孢呋辛酯（西力欣）、头孢丙烯（施复捷）,第二代
8、头孢菌素的抗菌谱比一代头孢为广。 对耐青霉素葡萄球菌等革兰阳性菌的作用稍次于第一代，但对革兰阴性菌的作用更强。,头孢呋辛,药动学特点： 头孢呋辛酯脂溶性强，口服吸收良好，餐后口服生物利用度高于空腹服用，牛奶可促进其吸收。 口服经胃肠道吸收后，在酯酶作用下迅速水解为头孢呋辛而发挥作用。,二代头孢主要以原型经肾排泄，其中头孢呋辛和头孢孟多可透过血脑屏障。 头孢克洛宜饭前口服；头孢呋辛酯宜饭后口服,3、第三代头孢菌素类,常用品种： 注射：头孢匹胺、头孢他定、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑肟 口服：头孢地尼、头孢他美酯、头孢特仑匹酯、头孢泊肟匹酯,第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆菌如肠
9、杆菌科细菌的作用突出，毒性低，对内酰胺酶稳定。 对组织穿透力强，几乎都可用于骨关节感染。,头孢他定对绿脓杆菌的作用最强，其次为头孢哌酮，头孢噻肟最弱。 头孢曲松透过血脑屏障的浓度最高，头孢哌酮几乎不能透过血脑屏障。,头孢匹胺抗菌谱很广，对包括绿脓杆菌、脆弱拟杆菌在内的G+G-需氧厌氧菌都有作用，特别对绿脓杆菌的敏感性很高。脑膜有炎症时可透过血脑屏障 头孢曲松的消除半减期长达8h，故每日只需给药12次。 头孢曲松和头孢哌酮约40%的原型药物自胆汁排泄,时间依赖性抗菌药物 （ -内酰胺类）,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。 当血药浓度致病
10、菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。,头孢哌酮易引起肠道菌群紊乱，且有明确的凝血功能障碍，在大剂量长时间使用时易引起各种出血反应,应测定凝血酶原时间。 原因 杀灭肠道菌群，合成维生素K减少 抑制维生素K依赖凝血因子的合成 此外少数病人出现双硫仑样反应。,双硫仑样反应 双硫仑能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生难受反应而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫仑的功能。,头孢类的基本母核,硫甲基四氮唑,主要表现：用药后饮酒即出现面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、恶心、呕吐、气急、心率加快、血压降低、嗜睡、幻觉等。 含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素
11、有：头孢替安、头孢孟多、头孢甲肟、头孢哌酮，头孢匹胺，拉氧头孢、头孢美唑、头孢米诺。头孢曲松虽不含此基团，但也有个别患者的报道。 乙醛脱氢酶被抑制的时间较长，因此使用以上药物后一周内应避免饮酒。,4、第四代头孢菌素类,对G+菌的作用优于第三代头孢，与第二代头孢相似；对G-菌的作用优于第三代头孢 主要品种有头孢吡肟（cefepime，马斯平）和头孢匹罗（cefpirome）。 主要用于各种严重的革兰阴性菌感染，包括耐第三代头孢菌素的革兰阴性菌所致感染。 对产高产头孢菌素酶（AmpC酶）的细菌也有作用。,一二代对绿脓杆菌、不动杆菌无效 对内酰胺酶的稳定性 肾毒性,三、其它内酰胺类,头霉素类：头孢西
12、丁、头孢美唑、头孢米诺 氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢 碳青霉烯类：亚胺培南-西司他丁、美罗培南、帕尼培南-倍他米隆 单环类：氨曲南 内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦,头霉素和氧头孢烯类 头孢西丁和头孢美唑的抗菌作用与二代头孢相似，头孢米诺、拉氧头孢和氟氧头孢的抗菌作用与三代头孢类似。 对脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌具良好的抗菌活性；对内酰胺酶非常稳定； 头霉素对ESBLs（超广谱内酰胺酶）也较稳定。 适用于腹部外科、妇产科、口腔科等的革兰阴性需氧菌与厌氧菌的混合感染。,超广谱-内酰胺酶(extended-spectrum beta-lactamases,ESBLs),是由质粒介导的能
13、水解含氧亚氨基的-内酰胺类抗生素,并可被-内酰胺酶抑制剂(如克拉维酸)抑制的一类-内酰胺酶。 产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一,在我国,产ESBLs细菌主要为肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌，在阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、变形杆菌等菌种中也有报道。,头孢美唑与头孢西丁相似，抗菌作用稍强，血药浓度稍高，但难以透入脑脊液，不用于中枢神经系统感染。,单环类的主要品种为氨曲南，其抗菌谱窄，对G-菌（包括绿脓杆菌）有良好抗菌作用，对G+菌和各种厌氧菌敏感性差。 对酶稳定，可透过血脑屏障，毒性低。对青霉素无交叉过敏性，对青霉素或头孢菌素过敏者可慎用该品。,单环类,内酰胺酶抑制剂,内酰胺酶抑制剂与
14、青霉素、头孢菌素合用时，可保护内酰胺类抗生素不被酶破坏，起了扩大抗菌谱和增强抗菌活性的作用。 对ESBLs（超广谱内酰胺酶）有一定作用，但对AmpC（高产头孢菌素酶）无用。,内酰胺酶抑制剂 常用种类： 克拉维酸（棒酸） 他唑巴坦（三唑巴坦） 舒巴坦,-内酰胺酶抑制剂特点,它高度特异性，只攻击-内酰胺酶 对人体细胞无毒性 使酶灭活是自杀型、不可逆的 1分子酶抑制剂与1分子酶组成1蛋白复合物,克拉维酸几乎无增效作用，他唑巴坦、舒巴坦有一定的增效作用 哌拉西林/他唑巴坦的体外活性较哌拉西林提高2-4倍 头孢哌酮/舒巴坦较单用头孢哌酮提高0-2 倍左右 不动杆菌对舒巴坦敏感,-内酰胺酶抑制剂弱点,-内
15、酰胺酶抑制剂 + 广谱-内酰胺 保护后者不受酶的破坏，如ESBLs 但染色体头孢菌素酶，当它持续高产时，至今无一酶抑制剂可对付 在临床3050的肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌属此类。,碳青霉烯类,20世纪80年代,美国Merck公司分离出第1个碳青霉烯抗生素-硫霉素 结构修饰亚胺培南,但单独应用在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)的降解,尚需与DHP-1抑制剂西司他丁联合应用 1993年, 帕尼培南在日本上世,1年后美罗培南上市,是第1个可单独应用的碳青霉烯类抗生素, 对DHP-1稳定,并有一定的抗生素后效应 2002年 比阿培南、厄他培南上市 2005年 多利培南上市,碳青霉烯类 共同特点为抗菌谱
16、极广，抗菌作用强，对革兰阳性与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均具有良好作用。 适用于多重耐药或产内酰胺酶的菌株引起的严重的革兰阴性菌感染、混合感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染 是产ESBLs菌株和产AmpC菌株感染疗效最佳的品种。,27 RCTs：美罗培南临床应答略好于亚胺培南(RR 1.04, 95% CI: 1.01, 1.06) 22 RCTs：细菌学应答美罗培南略好于亚胺培南(RR 1.05, 95% CI: 1.01, 1.08) 对死亡率的影响没有统计学差异 18 RCTs：美罗培南不良反应少于亚胺培南（RR 0.87, 95% CI: 0.77, 0.97) Systematic rev
17、iew comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections 27 RCTs were included in the review. The total number of participants was not reported, but was more than 3,802.,使用碳青酶稀类抗生素导致抽搐、癫痫发作的原因是由于此类抗生素能够与氨基丁酸(GAGB)受体相互作用。 大多发生在应用泰能剂量不当或选择不当的适应症。 超过推荐剂量； 相对于肾功能状况或体重而言，应用剂量过大 病人在接受泰能治疗前已经存在CNS疾病,S UMMA R Y,-内酰胺类抗生素 青霉素类 头孢菌素类 其他-内酰胺类 常见抗生素耐药 ESBL（超广谱-内酰胺酶） AmpC（高产头孢菌素酶 ）,Thank You,