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1、保健食品生产许可现场检查要求 吴世福 省食品药品监督管理局 2012年7月 青州 内 容 v目的和要求 v质量管理体系 v现场检查内容 v现场检查存在的问题 2 一、目的和要求 v目的 v检查围绕该产品建立的质量管理体系是否完善， 以保证所生产的产品适用于预定的用途，符合产 品注册批准的要求和质量标准，避免消费者承担 安全风险。 3 v要求 v生产许可现场检查不同于GMP审查 vGMP检查是按剂型进行检查，不针对具体产品。 v生产许可现场检查针对具体产品进行检查，必须 遵循GMP要求。 4 v针对不同企业开展有针对性的检查。 v对于连续生产或通过GMP认证不满3个月的企业，重 点检查硬件设施与
2、产品生产工艺相适应的情况、针 对该产品制定的软件、人员培训及质量管理情况。 v对于间歇性生产或通过GMP认证时间较长首次申请 生产许可的企业，应结合GMP要求，对企业进行全 面检查。 5 关于实施保健食品生产企业停产复产报告制度的通知 v 1.保健食品生产企业或其部分生产车间非监管部门责令停产，连续停 产拟超过3个月（含3个月）的，停产前须向当地市级保健食品监管部 门报告。监管部门应将企业停产情况及时备案存档。 v 2.需恢复生产的，企业应按照保健食品良好生产规范要求进行自 查，对生产环境、生产设备和各项操作规程、岗位责任制等进行验证 ，确认具备生产条件后方可复产，并将拟复产时间和自查情况向当
3、地 市级保健食品监管部门报告。 v 3.各市保健食品监管部门要加强对保健食品生产企业停产、复产的监 督管理，切实掌握企业停产、复产有关情况，加强日常监督，依法查 处和纠正违法违规行为，切实规范保健食品生产企业的生产行为。 关于进一步加强保健食品质量安全 监管工作的通知（食安办2011J 37号 ） 6 二、质量管理体系 v质量管理体系含义 是企业为了开展质量管理活动，以实现质量方 针和质量目标而建立的一个协调而能有效运行 的组织。 v质量管理应当是全员、全面、全过程管理。 7 v 质量管理体系的建立需要有一个完善的文件体系，包括 采用的各种标准、各种生产及质量文件、涉及质量的标 准操作管理文件
4、等。 v 为了有效地开展质量管理活动，应该建立质量管理体系 ，即应制定质量方针和目标，并通过质量策划、质量控 制、质量保证和质量改进活动来实现质量目标。 8 v企业生产质量管理体系的四个要素： v第一是硬件：厂房、设施、设备、仪器等； v第二是软件：工艺、文件、记录等； v第三是人员； v第四是质量管理。 9 v（一）查看厂房及硬件设施 v索取企业产品申报资料，查看生产工艺说明中注 明的产品生产过程的所有环节以及各环节的工艺 技术参数、所用生产设备（名称、型号及适用范 围），及可能影响产品质量的关键环节的详细解 释或注释。 三、现场检查内容 10 v1.查看厂房和车间布局是否能满足产品生产工艺
5、 要求 v2.查看厂房和车间净化级别是否能满足产品生产 工艺要求 v3.到车间查看所配备设备是否与申报资料中所列 设备相一致，是否能满足产品生产工艺要求。车 间设备是否与GMP认证时相一致 11 保健食品生产净化级别要求 v固体保健食品：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、 散剂等固体制剂按三十万级要求； v液体保健食品：口服液、糖浆液、饮料等 最终可灭菌的按三十万级要求； 最终不可灭菌的按三十万级要求； v特殊保健食品如益生菌类等产品按十万级要求； v酒类产品应有良好的除湿、排风、除尘、降温等 设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室 （区）管理。 12 洁净区空气 13 v洁净区空气 质量控制
6、定期清洁初效，定期更换中效、高效 1.清洁周期和更换周期确定要经过验证，有效后 形成制度，按制度执行 专检控制 1.每月一次进行洁净区空气质量检测 2.每年一次进行洁净区空气质量外检 定期进行洁净区空气灭菌 1.臭氧灭菌 2.二氧化氯灭菌 3.二种交替使用 14 15 16 v （1）前处理车间：中药材的净制、炮制；普通食品原料 清洗、去皮、切割、研磨、打浆等；原料前处理中粉碎和 切制等。 （2）提取车间：煎煮或回流提取、渗漉提取、浸泡、蒸 馏提取挥发油、超临界萃取等。 v （3）浓缩：主要从浓缩所用工艺、设备、浓缩物的质量 要求等几个方面进行审查。 v 17 v （4）精制（分离、纯化）：乙
7、醇沉淀法、离心分离法、 超滤法、过滤、萃取纯化、采用离子交换树脂、聚酰胺树 脂、硅胶柱层析等柱分离方式。 （5）干燥：烘干法、喷雾干燥、冷冻干燥、减压干燥（ 真空干燥）、沸腾干燥（流化床干燥）、微波干燥； v （6）粉碎： v （7）成型工艺： （8）灭菌与消毒：辐照灭菌（应提供辐照源、辐照剂量 等指标）、湿热灭菌、微波灭菌、滤过除菌、干热灭菌、 低温间歇灭菌、巴氏灭菌、超高温瞬时灭菌等 v （9）包装 18 v（二）查看软件 v 查看质量保证部门是否按要求建立了产品的文件体系并进 行有效维护；是否按要求对批生产记录、批检验记录、供 应商审计等记录进行归档管理；对企业内部的所有变更的 管理是否
8、到位，流程是否符合SOP的要求，各项措施是否 跟进达到预期的结果等。 v 质量管理文件一定要符合产品及其生产的过程特点、法律 法规和本企业内部政策性文件的要求。 19 生产管理和质量 管理文件系统 标准文件 工作记录 技术标准管理标准工作标准 验证记录销售记录 监测维修校 验记录 生产记录 设备运行记 录 卫生记录检验记录 质量管理记 录质量投诉 等 20 v 技术标准 产品工艺规程 产品检验操作规程 质量标准 验证规程 设备验证方案 产品验证方案 厂房(环境)验证方案 21 管理标准 （规章制 度） 生产管理质量管理卫生管理验证管理 其他（人员 培训、文件 管理等） 22 工作标准 岗位责任
9、制岗位操作制 标准操作规 程（SOP） 其他（如人 员更衣、环 境监测、设 备检验等） 23 生产记录 物料管理 记录 批生产记录批包装记录 检验记录 物料检验 记录 中间产品 检验记录 成品检验 记录 24 v产品生产工艺规程: v 描述生产一定量的某一产品所需原料、辅料、包装材料、 中间产品和成品的质量标准以及每批产品的生产配方、生 产流程、操作方法、中间控制方法和注意事项的一个或一 套文件。 v 工艺生产规程要以产品注册资料以及国家相关的要求为依 据来制定和修改的。工艺规程中的内控标准和方法是产品 研究与开发过程中积累的技术数据以及工艺验证和生产过 程日常监控的结果。 v 是产品生产和实
10、验室中最重要的文件，原则上每一批量的 每种产品都应具有经过正式批准的工艺规程。 25 v产品生产工艺规程要求 v 企业应根据GMP要求，并结合自身产品的生产工艺特点， 制定生产工艺规程及岗位操作规程。（GMP） v 每种产品均应有相应的经正式批准的工艺操作规程； v 每种产品的每种规格和每种包装类型均应有各自的包装 操作规程； v 经注册批准的保健食品生产工艺的内容不得变更。 26 v产品生产工艺规程应包含的主要内容 v 产品名称、剂型、规格； v 产品配方； v 生产工艺流程图； v 操作过程及工艺条件； v 工艺卫生及环境卫生（包括对洁净级别的要求）； v 原辅材料、中间品、成品的质量标准
11、、参数及储存注意 事项； v 中间产品的检查方法及注意事项； 27 v 产品生产过程中的各项关键控制点； v 包装要求、标签、说明书（附样本），产品储存方法及 有限期（保质期）； v 原辅材料的消耗定额、技术指标、重要工序的物料平衡 及计算方法； v 设备一揽表、主要设备生产能力等 生产工艺规程必须按产品申报批准的工艺规程制定 若工艺改革、设备改进或更新等原因，视新法规规定申请变更 28 vGMP对工艺规程的检查要求 v检查工艺规程文件是否齐全； v工艺规程是否包括配方、工艺流程、加工过程 的主要技术条件及关键工序的质量和卫生控制点 、物料平衡的计算方法和标准。 29 v批生产记录 u是该批产
12、品生产全过程（包括中间产品检验）的完整记录 u它包括： 生产指令 生产工艺传递卡 相关岗位生产原始记录 清场记录、偏差调查处理记录 中间品检验报告单等 30 u批生产记录填写注意事项 及时如实填写 保持整洁 不得撕毁和任意涂改 若发现填写错误，按公司规定程序更改 批生产记录应按代号或批号归档，保存到产品有 效期后一年 31 u批包装记录 u是该批产品包装过程的完整记录 u批包装记录可以单独设置，也可以作为批生产记录的一部 分，并入批生产记录中 u它包括： 产品代号或批号 产品名称、剂型、规格 计划产量 32 包装方法、包装要求、作业顺序 包装材料领用数量、使用数量、报废数量、回库 数量 不合格
13、数量、合格数量 生产日期 本次包装清场记录等 33 v标准文件中常见错误 v 1、与注册资料或工艺验证不符 v工艺规程与批准的注册资料不符。 v工艺规程与工艺验证不符。 v没有相应的更改规程，工艺、设备、方法等更改后未及 时更新相关文件。 34 v2、不符合批准分发程序 v没有相关的文件批准分发规程。 v相关文件没有事先充分征求管理人员和使用者意见或未 经相关人员审核、批准。 v批生产记录和批包装记录的分发流程无明确规定，没有 相应分发记录。 v空白记录管理混乱，存在随意更改甚至伪造记录的行为 。 v相关文件生效前未对人员进行培训。 35 v3、相关文件内容不符 v批生产记录和批包装记录内容(
14、如批量、步骤等)与工艺 规程或实际操作不符。 v批生产记录和批包装记录主要内容缺失(如清场记录、 物料平衡、异常情况处理流程等)。 v批生产记录和批包装记录内容不具体，不明确，缺乏可 操作性。 v批生产记录和批包装记录控制点无限度要求或规定不明 确。 36 v（三）人员 v1.培训的基本内容 v 保健食品监管法律法规的培训记录； v 保健食品良好生产规范的培训记录； v 安全知识的培训记录; v 质量管理的培训记录； v 质量管理人员及检验人员专业培训的培训记录； v 采购人员能掌握鉴别原料是否符合质量卫生要求的知识 和技能的培训记录； v 工艺控制及各级岗位SMP、SOP培训记录。 37 v
15、2.培训档案内容 v 培训内容目录； v 考试考卷； v 考核记录； v 个性化培训记录； v 各种培训证书复印件、以及上岗证 。 v3.必要时，可现场提问岗位操作人员。 38 v（四）质量管理 v 1.供应商管理 v 保健食品化妆品生产企业原辅料包装材料供应商审核指南（2011 年12月15日发布） 准入审核：制定供应商准入要求，建立供应商档案。对供应商经 营状况、生产能力、质量保证体系、产品质量、供货期等相关内 容进行审核，以确保购进的原辅料符合国家法律法规、标准规范 的质量安全要求。 过程审核：建立原辅料使用过程审核程序和溯源机制，保证供应 过程中持续的产品质量安全。对供应产品的进货查验
16、、生产使用 、检验情况、不合格产品处理等方面进行审核。 评估管理：建立评估制度，对供应商定期进行综合评价。对供应 产品质量、交货能力、技术水平、产品合格率等方面进行评估， 结果为不满意的供应商，采取淘汰或改进机制。 现场审核：对重点原辅料供应商应定期开展现场审核，包括对生 产能力、生产过程和质量控制等方面进行审核。 39 1.供货能力是否满足公司 要求 2.仓储卫生是否符合公司要求 3.运输卫生是否得到有效控制 资质 工艺技术 质量 供货能力 1.工艺技术是否符合相关国家规定； 2.工艺技术是否符合公司工艺要求； 3.生产过程是否设置工艺和卫生关； 键控制点 4.工艺规程内容是否符合GMP要求
17、 1.企业是否设立品管部门，是否有理化和微生物检测室， 能对所提供原料的所有项目进行检验和控制 2.生产过程和质量保障体系是否完善 3.生产设施和设备是否符合所购原料的生产和质量要求 1.上面提到的特殊产品资 质外； 2.营业执照、组织机构代 码证、税务登记证等企 业方面的资质 3.QS产品需要的原料QS证 40 41 42 43 44 45 v1.1供应商的合法资质 v生产企业应提供有效的营业执照、生产许可证明，如原 料为化学原料药或中药饮片，还应提供GMP证书； v经营企业应提供有效的营业执照、经营许可证明（如为 药品，还应提供GSP证明）及所经营产品生产企业的有效 营业执照、生产许可证明
18、； v辅料供应商应提供有效的营业执照、生产许可证明； v供应商为一般食品生产企业的还应提供QS认证标志； 46 v中药材供应商应提供药品经营许可证明、营业 执照；中药材提取物供应商至少应提供营业执照 ； v包装材料供应商应提供营业执照，药用包装材 料还应提供药用包材注册证； v进口原料供应商应提供营业执照、进出口产品 经营许可证明。 47 v1.2原辅材料的合法性 v 食用级物料：经技术监督部门或卫生部门备案的企业标 准； v 直接接触保健食品的包装材料：应提供包装材料注册 证，或者卫生许可证； v 进口原料：应提供进口注册证及口岸药检所的进 口检验报告书，对于进口的辅料应有进口辅料注册证 ；
19、 v 实施批准文号管理的中药材、中药饮片：必须注明中药 材、中药饮片的批准文号。 48 v保健食品对物料的特殊要求： v食品新资源：需索取卫生部批准证书(复印件)； v以菌类经人工发酵制得的菌丝体或菌丝体与发酵产物的 混合物及微生态类原料必须索取菌株鉴定报告； v红景天、花粉、螺旋藻、蚂蚁、石斛、芦荟等原料：应 提供品种鉴定报告； v动物性原料（胎盘、骨等）：应提供来源证明及县级以 上检疫机构出具的检疫证明； 49 v 国家保护动植物类原料（人工栽培甘草、苁蓉、雪莲等 ）：来源证明、购销合同及供应商的收购许可证； v 含有兴奋剂或激素的原料：应有其含量检测报告。 v 经放射性辐射的原料：应有其
20、辐照剂量有关资料。 v 动物组织器官类原料（如胎盘）：应提供动物组织器官 的品种鉴定及检疫证明； 50 v1.3票据的合法性： v应附有本批物料供应商的合格的全检报告； v应有供应商的发票和出库单。发票的购、销方 名称及金额应与付款流向及金额相一致，并与各 自相关财务账目内容相对应。 51 v1.4建立供应商档案 v供应商资质证明、原辅料合法性证明及检验报 告（复印件加盖供应商红章）； v供应商档案台帐：单位名称、法人代表、地址 、生产(经营)许可证及工商执照的编号、保质期 限、通过各种认证的时间、开户行、账号、税证 号、电话、电子信箱、业务联系人等； v供应商的质量管理机构及管理体系； v品
21、保部对供应商的评审结论。 52 v2.工艺验证 v验证：证明任何操作规程(或方法)，生产工艺或 系统能达到预期结果的有关文件证明的一系列活 动。 v要求建立验证主计划(VMP)，质量风险分析(QRA) ，验证方案和验证报告。 v引入新产品、新设备、新工艺及需要验证的工艺 更改时采用前验证的方式。 53 工艺设计 持 续 工艺确认 工 艺 确 认 再验证 开发/放大 前验证 同步验证 验证状态 回顾验证 变更 54 v验证应按照预先确定和批准的方案实施，验证工 作完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。 验证结果和结论(包括评价和建议)应有记录并存 档。 v应建立工艺验证的文件和记录，并能以文件
22、和记 录证明达到以下预定的目的：工艺验证应证明一 个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生 产出符合预定的用途，符合保健食品注册批准或 规定的要求和质量标准的产品。 55 v工艺验证报告 v 工艺验证报告记录了完成的验证活动，包括所有的发现和 结论，特别是验证的状态的确定。至少包括下列内容： v (1)验证的目的和参考的验证方案。 v (2)完成的活动包括其结论和验证状态。 v (3)所有偏差(方案偏差，工艺偏差和超限结果00S)的简单 描述，评估，纠正，预防措施和结论。任何偏差及分析中 超限结果OOS都需要有文字的调查，包括其对工艺和产品 质量影响的探讨及结论。 56 v (4)使用的原辅
23、料及其批号。 v (5)使用或验证方案涉及的仪器、设备和控制仪表。 v (6)验证方案要求的所有中间控制，最终检验和附加检验 的原始数据结果详细汇总。 v (7)任何在验证方案中描述的附加研究结果。 v (8)验证研究的接受或不接受决定及其原因。 v (9)超过接受限度所采取的行动。 v (10)基于验证批的经验，提出正常生产的监测及过程控制 的范围和频率及其限度的建议。 57 v质量风险分析(QRA)的目的是确定、评估并文字化 影响工艺或产品质量的关键工艺参数，并基于源 于实验室，小批和整批的实际数据描述产生合格 产品的操作参数范围(设计空间)。 58 v3.原辅料购进和使用 v是否对供应商
24、进行了审计，档案是否齐全； v原料供应商是否与申报资料一致（特别是中药 材提取物，查看供应商档案和供货发票） v如属特殊原料，有无相关鉴定或检验报告； v原料购进查验情况：是否按规定取样检验，有 无检验报告； v是否经检验合格方投入使用。 59 取 样 要 求 v取样范围 生产用原料、辅料、包装材料、中间产品、成 品。 v取样程序 v物料初检合格后，保管员填写“请验单”，取样 员接到“请验单”后，按照取样方法到规定的地 点取样，并在取样的样品外包装上加贴取样证。 取样完毕后，取样员将样品、请验单一起交化验 室化验。 60 v取样方法 v 中药材取样操作方法： v 根据请验单的品名、规格、数量计
25、算取样数、取样量，原 则如下： 取样数：药材总包件数不足5件的，逐件取样； 在100件以下的，取样5件； 在1001000件，按5取样； 超过1000件的，超过部分按1取样。 贵重药材，不论包件多少均逐件取样。 61 v取样量：对破碎的、粉末状的或大小在1cm以下的 药材，可用采样器(探子)抽取样品，每一包件至 少在不同部位抽取23份样品，包件少的抽取总 量应不少于实验用量的3倍；包件多的，每一包件 的取样量一般按下列规定： 一般药材100500g； 粉末状药材25g 贵重药材510g v个体大的药材，根据实际情况抽取代表性的样品 。如药材的个体较大时，可在包件不同部位(包件 大的应从10cm
26、以下的深处)分别抽取。 62 v原、辅料取样： v 取样数量：根据请验单、品名、规格、数量计算取样数、 取样量原则如下（n为来料总包数）：n3 每件均取， 3n300 抽取 +1，n300 抽取 /2+1 取样量至少为一次全检量的3倍。 v 按标准操作规程随机取样，不同品种、规格的物料不能同 时用同一取样器取样。 v 取样地点：一般生产区用原、辅料，可在存放位置直接取 样；洁净区用原辅料在取样间中取样。取样间应与取样品 的生产投料区域洁净级别相同。微生物限度检测取样也需 在取样间内进行，所用取样器具及容器均需灭菌。 v 取样结束封好样品包装，加贴封口签，加贴取样证。 63 v包装材料取样： v
27、取样数量：依据请验单的品名、规格、数量计算 取样量。由于包装材料品种繁杂，没有统一抽样 方案，故依具体情况而定，取样数基本原则如下 ：在100件以下的，取样5件；在1001000件，按 5取样；超过1000件的，超过部分按1取样。 64 65 66 67 68 69 v4.产品试生产 v查看生产记录：申报生产时要求试生产3批产品 v有无生产记录； v生产记录是否真实和完整，有无随意涂改； v配方和生产工艺是否与批准内容相一致，是否 符合生产工艺规程规定要求； v工艺参数是否在工艺规程范围内； 70 v关键工艺指标与工艺规程如有不符，是否采取 了切实有效的纠偏措施； v生产操作是否符合GMP要求
28、； v库存产品数量是否与生产记录相一致。 v生产记录存在的问题： v项目不全：如无批生产指令，领料无第二人复 核等；有的不能覆盖生产工艺全过程； v批生产记录没有及时填写、内容不真实，甚至 有任意涂改的现象，操作人复核人签名有空缺； 71 v清场记录不全，没有包括清场的全部内容，缺 少清场合格证； v记录内容不完整； v记录与产品工艺规程不符。 v5.包装标签 v查看包装标签内容是否与审批内容相一致； v标签是否专人专库管理，标签的发放、领用和销 毁是符合GMP规定； 72 v6.产品检验和质量控制 v现场查看是否有符合要求的微生物和理化检验 室及相应的仪器设备，能否满足产品检验需要； v有无中间产品和成品检验记录； v检验报告内容是否与质量标准相一致，成品是 否进行了型式检验； v检验记录是否真实和完整，有无随意涂改； v委托检验的，是否有委托检验合同。 73 中间产品质量控制 74 四、现场检查存在的问题 v检查缺乏针对性。没有针对企业的具体情况开 展现场检查。 v检查报告描述笼统。比如，通过了GMP审查，设 有男女更衣室，有空气净化设施等； v检查项目描述不全。比如，厂房、设备能否满 足工艺需要，检验能力能否满足检验需要等； v检查报告同质化程度高。不同产品的生产许可 检查报告内容完全一样。 v检查中发现问题的整改没有复查 75 谢谢！ 76