第4章糖代谢ppt课件.ppt

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1、Carbohydrate metabolism 康英姿 天津医科大学生物化学与分子生物学研究室 Section I Introduction 概述 糖的生理功能 提供生命活动所需要的能量 糖还是机体重要的碳源 糖也是组织细胞的重要结构成分 糖的消化吸收 血糖的来源与去路 糖的消化吸收 食物中的糖类包括：植物淀粉、动物糖原、少 量双糖（蔗糖、麦芽糖、乳糖）和单糖（葡萄 糖、果糖、半乳糖）。 淀粉的消化从口腔开始： 唾液-淀粉酶 胰-淀粉酶 -临界糊精酶、异麦芽糖酶、糖苷酶、双糖酶 以葡萄糖的吸收率为100，单糖吸收率顺序为 ：D-半乳糖（110）、D-葡萄糖（100）、D-果 糖（43）、D-甘

2、露糖（19）、L-木酮糖（15） 、L-阿拉伯糖（6）。 肠道内单糖的吸收以主动吸收方式为主，辅以 简单扩散吸收 小肠中葡萄糖主动吸收方式 血糖的来源与去路 来源： 食物中糖的消化吸收是主要来源； 肝糖原分解； 肌糖原酵解为乳糖后经糖异生转变为糖； 非糖物质糖异生； 其他己糖转变而来。 去路： 经无糖酵解、有氧氧化途径分解供能使主要 去路； 合成肝、肌、肾糖原； 转变为脂肪和非必需氨基酸等； 超过肾糖阈时出现糖尿。 血糖的来源与去路 Section II Catabolism of carbohydrate 主要分解代谢途径 糖酵解（glycolysis） 有氧氧化（ aerobic oxid

3、ation ） 磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway） 糖醛酸途径 糖的无氧酵解 葡萄糖或糖原在无氧或缺氧情况下分解生成乳 酸和ATP的过程与酵母中糖生醇发酵过程相似 ，故称为糖酵解（glycolysis）。 糖酵解分两个阶段：第一阶段从葡萄糖或糖原 开始，到生成2分子磷酸丙糖；第二阶段由磷 酸丙糖转变为乳酸。 第一阶段有两次活化反应，消耗2分子ATP，故 这一阶段的特点是耗能和碳链断裂。 第二阶段每分子磷酸丙糖有两次底物水平磷酸 化，相当于产生4分子ATP，3-磷酸甘油醛脱下 的氢加在丙酮酸上，还原为乳酸，虽然有氧化 还原反应，但不需要氧。 第一阶段 葡萄糖磷酸化

4、生成6-磷酸葡萄糖（glucose-6- phosphate, G-6-P），催化此反应的是己糖激 酶（hexokinase, HK），己糖激酶需要Mg+作 为激活剂，消耗1分子ATP。该反应单向进行， 不可逆。 在己糖异构酶（phosphohexoisomerase）的催 化下，6-磷酸葡萄糖转变为6-磷酸果糖（ fructose-6-phosphate, F-6-P），己糖异构 酶也需要Mg+作为激活剂，醛糖与酮糖的异构 反应是可逆的， 6-磷酸果糖磷酸化为1,6-二磷酸果糖（1,6- fructose-bisphosphate, F-1,6-P），磷酸果 糖激酶-1（phosphofru

5、ctokinase-1）催化此 反应， Mg+作为激活剂，消耗1分子ATP，该反 应不可逆。 1,6-二磷酸果糖裂解为2分子磷酸丙糖，醛缩酶 催化此反应。两个丙糖分子分别是3-磷酸甘油醛 和磷酸二羟丙酮。 三糖互变 第二阶段（1） 3-磷酸甘油醛氧化为1,3-二磷酸甘油酸：由3- 磷酸甘油醛脱氢酶催化，以NAD+为辅酶接受氢 和电子； 1,3-二磷酸甘油酸转变成3-磷酸甘油酸：由3- 磷酸甘油酸激酶催化，在Mg+存在时，将混合 酸酐上的磷酸基转移至ADP生成ATP和3-磷酸甘 油酸； 3-磷酸甘油酸转变为2-磷酸甘油酸：由磷酸甘 油酸变位酶催化， Mg+为激活剂，使甘油酸在 C2和C3之间转移

6、。 第二阶段（2） 2-磷酸甘油酸转变为磷酸烯醇式丙酮酸（ phosphoenolpyruvate, PEP）：烯醇化酶催化 2-磷酸甘油酸脱水，引起分子内部的电子重新 排列和能量重新分布，形成含有一个高能磷酸 键的磷酸烯醇式丙酮酸; 磷酸烯醇式丙酮酸高能磷酸键的转移：丙酮酸 激酶（pyruvate kinase, PK）将磷酸烯醇式 丙酮酸的高能磷酸建转移到ADP上，生成烯醇 式丙酮酸和ATP,烯醇式丙酮酸迅速转变为酮式 丙酮酸；生理条件下此反应是不可逆的 丙酮酸还原为乳酸：由乳酸脱氢酶催化，供氢 体NADH来自3-磷酸甘油醛脱下的氢。 糖酵解过程缩略图 糖酵解的进行 因为细胞中NAD+含量

7、甚微，在糖酵解途径中产 生的还原当量（NADH+H+）要重新氧化为NAD+， 酵解方可继续进行；在缺氧状态下，丙酮酸可 作为受氢体，接受氢后转变为乳酸从而再生 NAD+ 。 在酵解过程中，1分子葡萄糖产生2分子3磷酸 甘油醛，后者脱氢使2分子NAD+还原为NADH；而 1分子葡萄糖产生2分子丙酮酸，正好可使2分 子NADH再生为NAD+ 。整个过程，1分子葡萄糖 产生2分子乳酸和2分子ATP，而NAD+和NADH不断 相互转变，总量不增加也不减少。 葡萄糖以外的己糖（如果糖等）经转变为磷酸 化衍生物也可进入糖酵解途径。 糖酵解的调节 酵解的起始物是葡萄糖或糖原，终产物是乳酸 和2摩尔ATP（如

8、从糖原开始，净生成3摩尔ATP ）；反应在胞液中进行； 除了己糖激酶、磷酸果糖激酶-1和丙酮酸激酶 催化的反应不可逆外，其它反应均可逆，这三 个酶是酵解过程中的关键酶，磷酸果糖激酶-1 催化的反应速度最慢，使酵解的限速酶；这三 个调节点在细胞内起着控制代谢通路的阀门作 用。 三个不可逆反应可通过其它的酶催化，而使整 个酵解过程可逆向进行。 酶活性主要受变构剂和激素的调节，根据生理 功能的需要而随时改变，影响整个代谢途径进 行的速度与方向。 糖酵解的调节己糖激酶 己糖激酶：有四种同功酶，在脂肪、脑和肌肉 组织中的己糖激酶与底物亲和力较高，其活性 受6-磷酸葡萄糖的负反馈调节； 肝内为葡萄糖激酶，

9、对底物的亲和力低，且不 受6-磷酸葡萄糖的反馈调节，从而保证葡萄糖 在肝内将6-磷酸葡萄糖转变为糖原贮存或合成 其它非糖物质，以降低血糖浓度； 胰岛素可诱导葡萄糖激酶基因的转录，促进酶 合成，故在肝细胞损伤或糖尿病时此酶活性降 低，影响葡萄糖磷酸化，进而影响糖的氧化分 解与糖原合成，使血糖浓度升高。 糖酵解的调节6-磷酸果糖激酶-1 磷酸果糖激酶-1：是一个四聚体，活性受多种 变构剂调节。变构抑制剂：ATP、异柠檬酸、 柠檬酸；变构激活剂：AMP、ADP、1,6-二磷酸 果糖和2,6-二磷酸果糖。 1,6-二磷酸果糖是磷酸果糖激酶-1的变构激活 剂，也是其催化反应的产物，是典型的正反馈 调节，

10、有利于糖的分解。 糖酵解的调节6-磷酸果糖激酶-2 6-磷酸果糖激酶-2催化6-磷酸果糖转变为2,6- 二磷酸果糖，是磷酸果糖激酶-1最强的变构激 活剂。其合成与分解对糖代谢的调节起非常重 要的作用。 6-磷酸果糖激酶-2是双功能酶，激酶活性和对 应的磷酸酶活性。 在胰高血糖素作用下，该酶通过cAMP-蛋白 激酶A系统磷酸化，磷酸化后的6-磷酸果糖 激酶-2活性降低，而对应的磷酸酶或性生高 ； 在磷蛋白磷酸酶作用下，该酶脱磷酸化，酶 活性变化相反。 糖酵解的调节丙酮酸激酶 变构激活剂是1,6-二磷酸果糖；抑制剂是ATP 、肝丙氨酸、乙酰CoA和长链脂肪酸。 胰高血糖素可通过cAMP抑制此酶的活

11、性。 糖酵解的生理意义 迅速提供一部分急需的能量：在剧烈运动时， 肌肉供氧不足，酵解作用是重要的产能手段， 而积累在肌肉中的乳酸可由血液运至肝中转变 成葡萄糖。无氧酵解虽然仅利用葡萄糖所贮能 量的一小部分，但这种释能方式很迅速，对肌 肉收缩非常重要。 某些组织生理情况下的功能途径：视网膜、红 细胞和脑细胞，即使在有氧情况下也要产生一 些乳酸，尤其是红细胞因为没有线粒体，只能 依赖于酵解供能。 糖酵解逆行相似途径是糖异生途径 糖的有氧氧化 葡萄糖或糖原在有氧的条件下，彻底氧化成二 氧化碳、水并产生ATP的过程成为有氧氧化（ aerobic oxidation）。 有氧氧化可以分为三个阶段： 第一

12、阶段葡萄糖或糖原分解成丙酮酸，此阶 段反应过程与糖酵解完全相同。不同之处仅 是3-磷酸甘油醛脱氢产生的NADH+H+在有氧 条件下，不再交给丙酮酸使其还原为乳酸， 而是经呼吸链氧化生成水并放出能量； 第二阶段丙酮酸氧化脱羧生成乙酰辅酶A； 第三阶段乙酰辅酶A进入三羧酸循环彻底氧 化成二氧化碳和水，并放出能量。 乙酰CoA的合成-丙酮酸氧化脱羧 丙酮酸脱氢酶复合体（pyruvate dehydrogenase complex）催化完成丙酮酸氧 化脱羧。在真核细胞该复合体是由丙酮酸脱 氢酶（pyruvate dehydrogenase, PDH）、二 氢硫辛酰胺转乙酰酶（dihydrolipoam

13、ide transacetylase, DLT）和二氢硫辛酰胺脱氢 酶（dihydrolipoamide dehydrogenase, DLDH）三种酶按一定比例组合而成。 I 丙酮酸脱氢酶 II 二氢硫辛酰胺转乙酰酶 III 二氢硫辛酰胺脱氢酶 丙酮酸脱氢酶复合体 三种酶在复合体中的含量随生物体不同而异。 在哺乳动物，复合体由60个DLT（二氢硫辛酰 胺转乙酰酶）组成核心，12个PDH（丙酮酸脱 氢酶，各由2个相同亚基组成）和6个DLDH（二 氢硫辛酰胺脱氢酶，也各由2个相同亚基组成 ）结合在核心上。 硫辛酸（lipoic acid）共价结合在DLT的赖氨 酸残基的氨基，形成柔性长臂，可将乙

14、酰基 从酶复合体的一个活性部位转到另一个部位。 PDH含结合的焦磷酸硫胺素（TPP），DLDH含黄 素腺嘌呤二核苷酸（FAD）。 三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle ） 三羧酸循环又称柠檬酸循环，开始于乙酰辅酶 A与草酰乙酸结合形成柠檬酸，经过一系列反 应后，再生出草酰乙酸，又可与另一分子乙酰 辅酶A结合，开始新一轮循环。 每一次循环投入1个乙酰基，产出2个CO2。循环 的8步反应中有4步是氧化作用，产生还原当量 （NADH或FADH2），它们通过电子传递链传给氧 ，并合成ATP。 三羧酸循环的酶以及电子传递链均存在于线粒 体中。 三羧酸循环的基本过程 乙酰辅酶A与草

15、酰乙酸缩合形成柠檬酸，由柠 檬酸合酶催化，柠檬酸辅酶A为中间产物； 顺乌头酸水合酶催化柠檬酸与异柠檬酸的可逆 互变，存在顺乌头酸中间体； 异柠檬酸氧化脱羧成为-酮戊二酸，异柠檬 酸脱氢酶催化此反应； 在-酮戊二酸脱氢酶复合体作用下， -酮 戊二酸脱氢、脱羧转变为琥珀酰辅酶A； 三羧酸循环的基本过程 琥珀酰辅酶A的硫酯键断开生成琥珀酸，释出 的能量用以合成GTP的磷酸苷键，由琥珀酰辅 酶A合成酶催化；是又一次底物水平磷酸化。 琥珀酸脱氢酶催化琥珀酸氧化成为延胡索酸； 延胡索酸水合酶可逆催化延胡索酸水合形成苹 果酸； 苹果酸氧化为草酰乙酸，由L苹果酸脱氢酶催 化再生出草酰乙酸。 酶分子中存在着一些

16、可以与其他分子发生某种 程度的结合的部位，从而引起酶分子空间构象 的变化，对酶起激活或抑制作用。 调控部位 Regulatory site Chapter 3 有氧氧化的调节 丙酮酸脱氢酶复合体、柠檬酸合酶、异柠檬酸 脱氢酶和-酮戊二酸脱氢酶复合体是有氧氧 化的调节酶。 丙酮酸脱氢酶复合体受别位调控，也受化学修 饰调控。 该酶复合体受它的催化产物ATP、乙酰辅酶A和NADH 的抑制，可被长链脂肪酸所增强；当进入三羧酸循 环的乙酰辅酶A减少，而AMP、辅酶A和NAD堆积时， 酶复合体被别位激活。 酶蛋白的化学修饰，磷酸化-脱磷酸化作用是由特 异的激酶和磷蛋白磷酸酶分别催化的，激酶受ATP 别位激

17、活，复合体磷酸化后，活性受抑制。 调节三羧酸 循环通量的 因素有多种 ：如作用物 获得的可能 性、产物堆 积引起的抑 制作用和循 环中后续反 应中间产物 别位反馈抑 制催化前面 反应的酶。 三羧酸循环的意义 有氧氧化是体内供能的主要途径：1mol葡萄糖 经有氧氧化可生成38或36mol的ATP 三羧酸循环是糖、脂、蛋白质彻底氧化的共同 途径： 三大营养物质在代谢中均可转变为乙酰辅酶 A或三羧酸循环的中间产物，如草酰乙酸、 -酮戊二酸等。 三羧酸循环是三大物质代谢联系的枢纽：提供 非必需氨基酸、脂肪酸和甘油的前体。 三羧酸循环提供生物合成的前体：血红素、嘌 呤等物质的前体。 Catabolism

18、 Catabolism AnabolismAnabolism 营养物质营养物质 的转运过的转运过 程程活 活 细细 胞胞 Plasma proteinsPlasma proteins 磷酸戊糖途径 （pentose phosphate pathway） 磷酸戊糖途径或称磷酸葡萄糖酸旁路是糖代谢 的另一重要途径。葡萄糖经此途径生成的磷酸 核糖和NADPH有重要的意义。 磷酸戊糖途径在胞浆中进行，分为两个阶段： 第一阶段是6-磷酸葡萄糖脱氢氧化生成磷酸戊 糖；第二阶段是一系列基团转移反应。 磷酸戊糖途径的生理意义 为核酸的生物合成提供核糖 提供NADPH作为供氢体参与多种代谢反应 参与胆固醇、脂肪

19、酸、皮质激素和性激素等 的生物合成 是加单氧酶系的供氢体 作为谷光甘肽还原酶的辅酶，对维持细胞中 还原型谷胱甘肽的正常含量，保护含巯基蛋 白质或酶免受氧化剂的损害起重要作用 供能 Section III Glycogen degradation and synthesis 糖原的分解代谢 在肌肉，对ATP的需求引发糖原转变为6-磷酸 葡萄糖，进入糖酵解途径，在肝脏，降低的血 糖浓度触发糖原也转变为6-磷酸葡萄糖，在6 磷酸葡萄糖磷酸酶作用下水解为葡萄糖，释放 到血液中。 糖原的水解需经过4步反应： 糖原磷酸解为1磷酸葡萄糖（糖原磷酸化酶） 1磷酸葡萄糖转变为6磷酸葡萄糖（磷酸葡萄糖变位 酶）

20、6磷酸葡萄糖转变为葡萄糖（6磷酸葡萄糖磷酸酶） 脱支酶催化的反应（脱支酶） 糖原分解过程 1磷酸葡萄糖6磷酸葡萄糖 6磷酸葡萄糖+H2O=葡萄糖+磷酸 糖原磷酸化酶只作用于糖原上的1,4糖苷键， 并且在距1,6糖苷键4个葡萄糖残基时就不能再 起作用了。 脱支酶是一种双功能酶，催化两个反应： 4葡萄糖基转移酶和1,6葡萄糖苷酶。 脱支酶的作用 一般情况下，每当水解脱下1个游离的葡萄糖 约可磷酸解产生12个1磷酸葡萄糖。 糖原合成代谢 糖原合成并非糖原分解的逆行，除磷酸葡萄糖 变位酶相同外，其余均为另外的酶。 反应包括5步 葡萄糖磷酸化（己糖激酶，与酵解途径相同） 6磷酸葡萄糖转变为1磷酸葡萄糖（

21、磷酸葡萄糖变位 酶） 尿苷二磷酸葡萄糖的生成（尿苷二磷酸葡萄糖焦磷 酸化酶）：此反应产物是尿苷二磷酸葡萄糖（UDP- Glc），是活泼的葡萄糖；此反应可逆，但是另一 产物焦磷酸可在焦磷酸酶作用下迅速水解，所以实 际上合成鸟苷二磷酸葡萄糖的反应是单向的。 尿苷二磷酸葡萄糖与糖原结合（糖原合酶） 分支链形成（分支酶） 葡萄糖活化 分支酶的作用 糖原分解与合成的主要步骤及限速酶 糖原磷酸化酶调节 受别位效应物和共价修饰调节。AMP别位激活 ，而葡萄糖和ATP别位抑制，这些别位调控和 化学修饰密切协同成为十分精巧的调节机制。 磷酸化酶经磷酸化酶激酶催化修饰带上磷酸根 ，成为有活性的a型，而经磷蛋白磷酸

22、酶脱去 磷酸就成为无活性的b型。 磷酸化酶激酶本身也受磷酸化-脱磷酸化调节 。 糖原磷酸化酶调节 糖原合成调节 受别位效应物和化学修饰的协同调控。 糖原合酶是由同一种亚基组成的四聚体，有9 个Ser残基可被磷酸化。磷酸化的糖原合酶是 无活性的b型，而脱磷酸的是有活性的a型，正 好与糖原磷酸化酶相反。 糖原合成调节 糖原合成与分解的调节 Section IV Gluconneogenesis 糖异生（gluconeogenesis） 从非糖物质形成葡萄糖成为糖异生作用。 糖异生所利用的非糖物质包括氨基酸、乳酸、 丙酮酸、丙酸和甘油。 糖异生作用对于人类和动物是至关重要的，因 为那些首先以葡萄糖为

23、代谢功能的的细胞和组 织（脑、红细胞、肾髓质、晶状体等），血糖 浓度的维持是生命攸关的；在空腹期间，葡萄 糖就要倚重糖异生作用。 肝脏是糖异生的最重要器官，担当维持血糖浓 度的重任。 糖异生途径 糖异生途径大部分反应是共用酵解途径上的逆 反应，也是用相同的酶。 但是在酵解途径中有3步反应是不可逆的，所 以糖异生途径采用不同的酶绕过酵解的不可逆 反应。 糖异生途径 糖酵解途径回顾 糖异生途径 糖异生的调节 主要是参与不可逆反应的4个酶：丙酮酸羧化 酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶、果糖二磷酸酶 、葡萄糖磷酸酶。 肝糖异生的调节与肝糖酵解密切协同。对糖酵 解主要调节酶的抑制无疑起了促进糖异生的效 力。

24、一般对异生途径调节酶起激活作用的别位效应 物，对酵解途径的调节酶就是抑制性的效应物 。 激素调节糖异生作用对维持机体的恒稳状态十 分重要。激素对糖异生的调节实质是调节糖异 生和糖酵解这两个途径的调节酶以及控制供应 肝的脂肪酸。 糖异生的调节 Section V Disorder of carbohydrate metabolism 血糖的的调节 血糖及其依赖血糖的代谢器官 胰岛素: 来源胰岛细胞 1. 促进葡萄糖的转运(肌/脂胞膜) 2. 抑制蛋白激酶A-糖原-P化酶降低-激 活糖原合成酶脱磷酸酶-糖原合成酶-糖 原合成 3. 间接激活丙酮酸脱氢酶-促丙酮酸为 乙酰辅酶A. 4. 抑制磷酸稀醇

25、式丙酮酸羧激酶,促进氨基 酸合成蛋白, 减少异生, 减低血糖 血糖的的调节 胰高血糖素:细胞分泌29肽，作用: 结合肝细 胞受体 cAMP 激活蛋白激酶A 磷酸 化酶激酶/抑制磷酸化酶 肾上腺素: 肝/肌受体结合 激活磷酸化酶 糖原分解 皮质醇: 促进蛋白质分解 至肝糖异生, 抑 制糖摄取. 血糖浓度调节 糖代谢与临床 耐糖现象 正常人食糖后血糖浓度仅暂时升高，经体内 调节血糖机制的作用，约两小时内即可恢复 到正常水平，此现象称为耐糖现象。 机体处理摄入葡萄糖的能力称为葡萄糖耐量 。 低血糖 空腹血糖低于3.3mmol/L称为低血糖。脑组 织对低血糖极为敏感，可出现头晕、心悸、 出冷汗等虚脱症状。 高血糖及糖尿病 空腹血糖浓度持续超过7.22mmol/L时称为高血 糖。 当血糖浓度超过肾糖阈时，即超过了肾小管的 重吸收能力，葡萄糖即从尿中排出，则可出现 尿糖。 病理性高血糖及糖尿多见于两种情况：肾性糖 尿；糖尿病。 糖尿病 I型：免疫性疾病，胰岛素绝对不足 II型：对胰岛素的反应性下降，相对不足 糖尿病病人约占整个人群的20%，40岁以上 人群的30%-40% 并发症：冠心病、白内障、血管硬化、微循环 障碍 蛋白质糖基化问题 妊娠糖尿病：急需广泛干预