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1、2/16/2019,药理学,第四十七章 抗恶性肿瘤药,Antineoplastic Drugs,2/16/2019,药理学,1. 抗肿瘤药物的分类及作用机制 2. 细胞毒类抗肿瘤药 影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 抑制蛋白质合成与功能的药物,内容提要,2/16/2019,药理学,内容提要,3. 非细胞毒类抗肿瘤药 调节体内激素平衡药物 单克隆抗体 信号转导抑制剂 细胞分化诱导剂 新生血管生成抑制剂,2/16/2019,药理学,教学基本要求,掌握：1.抗肿瘤药物的分类及其特性。 2.钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。
2、了解：肿瘤细胞增殖周期动力学及其提高药物疗效 的意义，了解各类抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化机制，肿瘤细胞的耐药机制。,2/16/2019,药理学,恶性肿瘤的治疗方法 手术 放疗 化疗（药物治疗） 免疫治疗 中医治疗,2/16/2019,药理学,第一节 抗肿瘤药物的分类 及作用机制,一、分类 1. 根据药物化学结构和来源 烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 杂类（铂类配合物和酶等）,2/16/2019,药理学,第一节 抗肿瘤药物的分类 及作用机制,2. 根据抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸生物合成的药物 直接影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰蛋白质
3、合成与功能的药物,2/16/2019,药理学,第一节 抗肿瘤药物的分类 及作用机制,3. 根据药物作用的周期或时相特异性 细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA）（如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等） 细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents，CCSA）如抗代谢药物、长春碱类药物等）,2/16/2019,药理学,图 1 细胞增殖周期及药物影响时相示意图,2/16/2019,药理学,第一节 抗肿瘤药物的分类 及作用机制,2001年生理学或医学奖： 1. Leland Hartwell (1939-, USA)
4、; 2. Paul Nurse (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK),细胞增殖周期动力学,生长比率（growth fraction，GF） 控制点（check point）,图 2 抗恶性肿瘤药药理作用的生化机制,2/16/2019,药理学,第一节 抗肿瘤药物的分类 及作用机制,二、作用机制 细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态 机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡,2/16/2019,药理学,第一节 抗肿瘤药物的分类 及作用机制,2. 生物化学角度 干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能
5、 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡,2/16/2019,药理学,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate） 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil） 嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine) 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide） DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytaraabine）,2/16/2019,药理学,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,图 4 几种抗代谢药阻遏DNA合成的作用环节,2/16/2019,药理学,第二节 细
6、胞毒类抗肿瘤药,2/16/2019,药理学,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,二、影响DNA结构与功能的药物 DNA交联剂 氮芥、环磷酰胺和噻替派等烷化剂 破坏DNA的铂类配合物如顺铂 破坏DNA的抗生素 丝裂霉素和博莱霉素 拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类和鬼臼毒素衍生物,2/16/2019,药理学,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,喜树（珙桐科乔木）,2/16/2019,药理学,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,西藏鬼臼（小檗科）,2/16/2019,药理学,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 共性:药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的合成， 属于DNA嵌入剂。 放线菌
7、素D 多柔比星 柔红霉素,2/16/2019,药理学,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,四、抑制蛋白质合成与功能的药物 共性: 药物可干扰微管蛋白聚合功能、干扰核蛋白体的功能或影响氨基酸供应，从而抑制蛋白质合成与功能。 微管蛋白活性抑制剂: 长春碱类（vinblastin） 紫杉醇类（paclitaxel, taxol） 干扰核蛋白体功能的药物: 三尖杉生物碱类 影响氨基酸供应的药物: L-门冬酰胺酶,2/16/2019,药理学,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,2/16/2019,药理学,Prophase,Metaphase,Mitosis,Anaphase,Telophase,Antimitotic ag
8、ents bind to microtubuli Supression of microtubuli dynamics Metaphase arrest,2/16/2019,药理学,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,【存在问题】 毒性反应 近期毒性 远期毒性 耐药性 天然耐药性 ：G0期 获得性耐药性 多药（向）耐药性,2/16/2019,药理学,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,【用药原则】 1. 从细胞增殖动力学考虑 （1）招募作用：序贯 使用周期特异和非特异性药物 （2）同步化作用： 序贯使用周期特异性药物。 2. 从生化机制考虑 MTX + 6-MP 3. 从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性 4. 从抗瘤谱考虑,2/16/2019,药理学,第三节 非细胞毒类抗肿瘤药,调节体内激素平衡药物 补充或拮抗调节平衡 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 他莫昔芬(选择性雌激素受体调节药)：乳腺癌,2/16/2019,药理学,