第7章氨基酸代谢4.ppt

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1、第七章 氨基酸代谢,Amino Acid Metabolism,The biochemistry and molecular biology department of CMU,本章主要内容,蛋白质的营养作用 蛋白质的消化、吸收与腐败 氨基酸的一般代谢 氨的代谢 个别氨基酸的代谢,第一节 蛋白质的营养作用,Nutritional Function of Protein,1.1 蛋白质的主要功能,1. 维持细胞、组织的生长、更新和修补; 2. 参与多种重要的生理活动; 催化（酶）、信号转导（激素）、免疫（抗原及抗体）、运动（肌肉）、物质转运（载体）、凝血（凝血系统）等。 3. 氧化供能; 人体每

2、日18%能量由蛋白质提供。, 1.2 氮平衡（nitrogen balance）,氮平衡(nitrogen balance) 摄入食物的含氮量与排泄物（尿与粪）中含氮量之间的关系。,氮平衡的意义：可以反映体内蛋白质代谢的慨况。,氮平衡（nitrogen balance）,进、出氮情况, 1.3 生理需要量,成人每日最低蛋白质需要量为3050g，我国营养学会推荐成人每日蛋白质需要量为80g。, 1.4 必需氨基酸,人体营养需要，而又不能自身合成，必须由食物供应的氨基酸。 共8种：Val、Ile、 Leu、 Phe、Met、Trp、Thr、Lys。 蛋白质的互补作用 混合食用营养价值较低的蛋白质，

3、则必需氨基酸可以互相补充，从而提高营养价值。,第二节 蛋白质的消化、吸收与腐败,Digestion, Absorption and Putrefaction of Proteins,蛋白质消化的生理意义,由大分子转变为小分子，便于吸收。 消除种属特异性和抗原性，防止过敏、毒性反应。,2.1 蛋白质的消化,消化过程,（一）胃中的消化作用,胃蛋白酶的最适pH为1.52.5，对蛋白质肽键作用特异性差，产物主要为多肽及少量氨基酸。,（二）小肠中的消化 小肠是蛋白质消化的主要部位,内肽酶(endopeptidase) 水解蛋白质肽链内部的一些肽键，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶。,外肽酶(exopep

4、tidase) 自肽链的末段开始每次水解一个氨基酸残基，如羧基肽酶(A、B)、氨基肽酶。,肠液中酶原的激活,可保护胰组织免受蛋白酶的自身消化作用。 保证酶在其特定的部位和环境发挥催化作用。 酶原还可视为酶的贮存形式。,酶原激活的意义,胰蛋白酶原 糜蛋白酶原 羧基肽酶原 弹性蛋白酶原,胰蛋白酶 糜蛋白酶 羧基肽酶 弹性蛋白酶 (trypsin) (exopeptidase) (carboxypeptidase) (elastase),蛋白质经胃液和胰液中各种酶的水解，所得到的产物中仅有1/3为氨基酸，其余2/3为寡肽。,氨基酸 +,蛋白水解酶作用示意图,2. 小肠粘膜细胞对蛋白质的消化作用,主要

5、是寡肽酶(oligopeptidase)的作用，例如氨基肽酶(aminopeptidase)及二肽酶(dipeptidase)等。,吸收部位：主要在小肠 吸收形式：氨基酸、寡肽、二肽 吸收机制：耗能的主动吸收过程,2.2 氨基酸的吸收,2.3 蛋白质的腐败作用,肠道细菌对未被消化和吸收的蛋白质及其消化产物所起的作用,腐败作用的产物大多有害，如胺、氨、苯酚、吲哚等；也可产生少量的脂肪酸及维生素等可被机体利用的物质。,蛋白质的腐败作用(putrefaction),（一）胺类(amines)的生成,假神经递质(false neurotransmitter),某些物质结构与神经递质结构相似，可取代正常

6、神经递质从而影响脑功能，称假神经递质。,-羟酪胺和苯乙醇胺结构类似儿茶酚胺，它们可取代儿茶酚胺与脑细胞结合，但不能传递神经冲动，使大脑发生异常抑制。,（二） 氨的生成,降低肠道pH，NH3转变为NH4+以胺盐形式排出，可减少氨的吸收，这是酸性灌肠的依据。,（三）其它有害物质的生成,第三节 氨基酸的一般代谢,General Metabolism of Amino Acids,成人体内的蛋白质每天约有1%2%被降解，主要是肌肉蛋白质。 蛋白质降解产生的氨基酸，大约70%80%被重新利用合成新的蛋白质。,3.1 蛋白质降解,蛋白质的半寿期(half-life),蛋白质降低其原浓度一半所需要的时间，用

7、t1/2表示。,（一）蛋白质降解速率,不同的蛋白质降解速率不同，降解速率随生理需要而变化。,不依赖ATP和泛素 利用溶酶体中的组织蛋白酶(cathepsin)降解外源性蛋白、膜蛋白和长寿命的细胞内蛋白, 蛋白酶体内降解过程, 溶酶体内降解过程,依赖ATP和泛素 降解异常蛋白和短寿命蛋白,（二）蛋白质降解途径,真核细胞内蛋白质的降解有两条重要途径：,泛素（Ubiquitin）,76个氨基酸的小分子蛋白(8.5kD) 普遍存在于真核生物而得名 一级结构高度保守,泛素共价地结合于底物蛋白质，蛋白酶体（proteasome）特异性地识别被泛素标记的蛋白质并将其迅速降解，泛素的这种标记作用是非底物特异性

8、的，称为泛素化（ubiquitination）。,E1：泛素激活酶,E2：泛素结合酶,E3：泛素蛋白连接酶,UB：泛素,Pr：被降解蛋白质,泛素化包括三种酶参与的3步反应，并需消耗ATP,蛋白酶体存在于细胞核和胞浆内，主要降解异常蛋白质和短寿蛋白质。,蛋白酶体,泛素介导的蛋白质降解过程,如基因表达、细胞增殖、炎症反应、诱发肿瘤（促进抑癌蛋白P53降解）,体内蛋白质降解参与多种生理、病理调节作用,2004年诺贝尔化学奖 从左至右为以色列科学家西查诺瓦、赫尔什科和美国科学家罗斯,3.2 氨基酸代谢库,食物蛋白质经消化吸收产生的氨基酸（外源性氨基酸）与体内组织蛋白质降解生成的氨基酸以及其它物质经代谢

9、转变而来的氨基酸（内源性氨基酸）混在一起，分布于体内各处，参与代谢，称为氨基酸代谢库。,氨基酸代谢库,氨基酸代谢概况,3.3 氨基酸的脱氨基作用,定义 指氨基酸脱去氨基生成相应-酮酸的过程。,脱氨基方式,转氨基 氧化脱氨基 联合脱氨基 非氧化脱氨基,（一）转氨基作用（transamination）,1. 定义 在转氨酶(transaminase)的作用下，某一种氨基酸去掉 -氨基生成相应的 -酮酸，而另一种 -酮酸得到此氨基生成相应的氨基酸的过程。,2. 反 应 式,反应是可逆的 大多数氨基酸可参与转氨基作用，但赖氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸除外。,3. 体内重要的转氨酶：,丙氨酸氨基转移酶（ala

10、nine amino-transferase, ALT或glutamic pyruvic transaminase, GPT）：肝中活性最高 天冬氨酸氨基转移酶（aspartate amino-transferase, AST或 glutamic oxaloacetic transaminase, GOT）：心肌中活性最高,正常人各组织GOT及GPT活性 (单位/克湿组织),血清转氨酶活性，临床上可作为疾病诊断和预后的指标之一。,4. 转氨基作用的机制,转氨酶的辅酶是磷酸吡哆醛，是维生素B6的磷酸酯，在反应中起传递氨基的作用。,转氨基作用不仅是体内多数氨基酸脱氨基的重要方式，也是机体合成非必需

11、氨基酸的重要途径。,通过此种方式并未产生游离的氨。,5. 转氨基作用的生理意义,反应可逆。 体内除Lys、Pro和羟脯氨酸外，大多数氨基酸都可进行转氨基作用。 转氨酶均以磷酸吡哆醛为辅酶。磷酸吡哆醛是VitB6的衍生物。反应中起传递氨基的作用。 通过此种方式并未产生游离的氨。,要 点,（二）L-谷氨酸氧化脱氨基作用,反应可逆。 L-谷氨酸脱氢酶为不需氧脱氢酶，辅酶为NAD+或NADP+。 此酶分布广泛，但以肝、肾、脑中活性较强。 此酶为别构酶。此反应与能量代谢密切相关 GTP、ATP为其别构抑制剂 GDP、ADP为其别构激活剂,要 点,（三）联合脱氨基作用,在转氨酶和谷氨酸脱氢酶的联合作用下，

12、使各种氨基酸脱下氨基的过程。它是体内各种氨基酸脱氨基的主要形式。其逆反应也是体内生成非必需氨基酸的途径。,主要在肝、肾组织进行。,（四）嘌呤核苷酸循环,肌肉中的脱氨基反应 是一种特殊的联合脱氨基作用,苹果酸,腺苷酸 代琥珀酸,次黄嘌呤 核苷酸 (IMP),腺苷酸代琥 珀酸合成酶,（五）氨基酸通过氨基酸氧化酶脱去氨基,3.4 -酮酸的代谢,（一）经氨基化生成非必需氨基酸,（二）转变成糖及脂类,脱掉氨基后的-酮酸可转变成：,（三）氧化供能,-酮酸在体内可通过TAC 和氧化磷酸化彻底氧化为H2O和CO2，同时生成ATP。,第四节 氨的代谢,Metabolism of Ammonia,氨是机体正常代谢

13、产物，具有毒性。 体内的氨主要在肝合成尿素(urea)而解毒。 正常人血氨浓度一般不超过 60mol/L。,氨的来源和去路,（一）氨基酸脱氨基作用产生的氨是血氨主要来源, 胺类的分解也可以产生氨,4.1 体内氨的来源,（二）肠道吸收的氨: 4g/日,肠道对氨的吸收与肠道pH有关：,（三）肾小管上皮细胞分泌的氨主要来自谷氨酰胺,4.2 氨的转运,氨是有毒物质，血中的NH3主要是以无毒的Ala及Gln两种形式运输的。,（一）丙氨酸-葡萄糖循环(alanine-glucose cycle),是肌肉与肝之间氨的转运形式。,丙 氨 酸,葡 萄 糖,肌肉 蛋白质,氨基酸,NH3,谷氨酸,-酮戊 二酸,丙酮

14、酸,糖酵解途径,肌肉,丙氨酸,血液,丙氨酸,葡萄糖,-酮戊二酸,谷氨酸,丙酮酸,NH3,尿素,尿素循环,糖异生,肝,丙氨酸-葡萄糖循环,葡萄糖,（二）谷氨酰胺的运氨作用,主要是从脑、肌肉等组织向肝或肾运氨。 谷氨酰胺是氨的解毒产物，也是氨的储存及运输形式。,谷氨酰胺可以提供酰胺基使天冬氨酸转变成天冬酰胺,4.3 体内氨的去路, 在肝内合成尿素，这是最主要的去路, 合成非必需氨基酸及其它含氮化合物, 合成谷氨酰胺, 肾小管泌氨,分泌的NH3在酸性条件下生成NH4+，随尿排出。,4.4 尿素的生成,是体内解除氨毒的主要方式。也是体内氨的最主要去路。,（一）生成部位 主要在肝细胞的线粒体及胞液中。,

15、（二）生成过程,尿素生成的过程由Hans Krebs 和Kurt Henseleit 提出，称为鸟氨酸循环(orinithine cycle)，又称尿素循环(urea cycle)或Krebs- Henseleit循环。,实验根据如下,大鼠肝切片与NH4+保温数小时， NH4+ ，尿素； 加入鸟氨酸、瓜氨酸和精氨酸后，尿素； 上述三种氨基酸结构上彼此相关； 早已证实肝中有精氨酸酶。,1. 线粒体内的反应步骤,(1) 氨基甲酰磷酸的合成,反应在线粒体中进行,反应由氨基甲酰磷酸合成酶(carbamoyl phosphate synthetase, CPS-)催化。 N-乙酰谷氨酸(AGA)为其激活

16、剂，反应不可逆，消耗2分子ATP。,N-乙酰谷氨酸(AGA),(2) 瓜氨酸的合成,鸟氨酸氨基甲酰转移酶 (OCT),H3PO4,+,氨基甲酰磷酸,由鸟氨酸氨基甲酰转移酶(ornithine carbamoyl transferase,OCT)催化，OCT常与CPS-构成复合体。,反应在线粒体中进行，瓜氨酸生成后进入胞液。,两步反应均不可逆； 氨甲酰磷酸合成酶-I（carbamoyl phos-phate synthetase I，CPS-I）为变构酶，N-乙酰谷氨酸（N-AGA）为此酶的变构激活剂； 此阶段消耗2个ATP；,2 . 胞液内反应步骤,总反应式：,NH3+CO2+3ATP+Asp

17、+2H2O 尿素+2ADP+2Pi+AMP+PPi+延胡索酸,鸟氨酸循环,线粒体,胞 液,鸟氨酸循环要点,尿素分子中的氮，一个来自氨甲酰磷酸（或游离的NH3），另一个来自Asp； 每合成1分子尿素需消耗3个ATP，4个P； 反应过程先在线粒体中进行，再在胞液中进行。 循环中消耗的Asp可通过延胡索酸转变为草酰乙酸，再通过转氨基作用，从其他-氨基酸获得氨基而再生； CPS-1是鸟氨酸循环启动的限速酶；ASS是尿素合成启动以后的限速酶。,（三）高血氨症和氨中毒,血氨浓度升高称高氨血症 ( hyperammonemia)，常见于肝功能严重损伤时，尿素合成酶的遗传缺陷也可导致高氨血症。,高氨血症时可引

18、起脑功能障碍，称氨中毒(ammonia poisoning)。,TAC ,脑供能不足,脑内 -酮戊二酸,氨中毒的可能机制,第五节 个别氨基酸代谢,Metabolism of Individual Amino Acids,5.1 氨基酸的脱羧基作用,氨基酸脱羧酶的辅酶是磷酸吡哆醛。,胺是体内的生理活性物质，主要在肝中灭活,（一） -氨基丁酸 ( -aminobutyric acid, GABA),GABA是仅见于中枢神经系统的抑制性神经递质，对中枢神经有抑制作用。,临床上对于惊厥和妊娠呕吐的病人常使用维生素B6治疗，机理就在于提高脑组织内谷氨酸脱羧酶的活性，使GABA含量增高，增强中枢神经系统的

19、抑制作用。,（二）组胺 (histamine),组胺是强烈的血管舒张剂，可增加毛细血管的通透性，还可刺激胃蛋白酶及胃酸的分泌。,（三）5-羟色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT),5-HT在脑内作为神经递质，起抑制作用；在外周组织有收缩血管的作用。,（四）多胺(polyamines),鸟氨酸,腐胺,S-腺苷甲硫氨酸 (SAM ),脱羧基SAM,鸟氨酸脱羧酶,CO2,SAM脱羧酶,CO2,精脒 (spermidine),丙胺转移酶,5-甲基-硫-腺苷,精胺 (spermine),多胺是调节细胞生长的重要物质。在生长旺盛的组织（如胚胎、再生肝、肿瘤组织）含量较高，其限速酶鸟氨

20、酸脱羧酶活性较强。,5.2 一碳单位的代谢,某些氨基酸在分解代谢过程中产生的含有一个碳原子的基团，称为一碳单位（one carbon unit）。 一碳单位不能游离存在，常与FH4结合而转运和参加代谢。 体内的一碳单位有：甲基 (-CH3)、甲烯基 (-CH2-)、甲炔基 (=CH-)、甲酰基 (-CHO) 和亚氨甲基 (-CH=NH)。,（一）一碳单位与四氢叶酸,四氢叶酸（FH4）是一碳单位的载体，可看作是一碳单位代谢的辅酶。其功能部位是N5和N10。,FH4携带一碳单位的形式,（一碳单位通常是结合在FH4分子的N5、N10位上）,N5CH3FH4,N5、N10CH2FH4,N5、N10=C

21、HFH4,N10CHOFH4,N5CH=NHFH4,（二）一碳单位与氨基酸代谢,一碳单位主要来源于Ser、Gly、His、Trp的分解代谢。,（三）一碳单位的相互转变,（四）一碳单位的生理功用,主要是合成嘌呤和嘧啶的原料。 为体内的甲基化反应间接提供甲基。 叶酸缺乏 磺胺药及抗代谢药,5.3 含硫氨基酸代谢,胱氨酸,甲硫氨酸,半胱氨酸,（一）甲硫氨酸的代谢,1. 甲硫氨酸与转甲基作用,腺苷转移酶,PPi+Pi,+,甲硫氨酸,ATP,S-腺苷甲硫氨酸(SAM),甲基转移酶,RH,RHCH3,腺苷,SAM,S腺苷同型半胱氨酸,同型半胱氨酸,SAM为体内甲基的直接供体,2. 甲硫氨酸循环 (meth

22、ionine cycle),甲硫氨酸,S-腺苷同型 半胱氨酸,S-腺苷甲硫氨酸,同型半胱氨酸,FH4,N5CH3FH4,N5CH3FH4 转甲基酶,(VitB12),H2O,腺苷,RH,ATP,PPi+Pi,SAM为活性蛋氨酸，SAM中的甲基为活性甲基。SAM是体内最重要的甲基供体。 N5-CH3-FH4是甲基的间接供体。 转甲基酶的辅酶为Vit B12，缺乏时可产生巨幼红细胞性贫血。,所以，甲硫氨酸是生糖氨基酸,3.肌酸的合成,合成原料：Arg、Gly、SAM 合成部位：主要在肝,+,肌酸(creatine)和磷酸肌酸(creatine phosphate)是能量储存、利用的重要化合物。 肝

23、是合成肌酸的主要器官。 肌酸以甘氨酸为骨架，由精氨酸提供脒基，SAM提供甲基而合成。 肌酸在肌酸激酶的作用下，转变为磷酸肌酸。 肌酸和磷酸肌酸代谢的终产物为肌酸酐(creatinine)。,半胱氨酸,与胱氨酸互变,牛磺酸,合成谷胱甘肽,生成活性硫酸根,（二）Cys的代谢,1. 半胱氨酸与胱氨酸的互变,2,2. 牛磺酸 (taurine),牛磺酸是结合胆汁酸的组成成分。,3. Cys是硫酸根的主要来源,PAPS的生理功能：,PAPS为活性硫酸， 是体内硫酸基的供体,参与生物转化作用：类固醇激素可形成硫酸酯而被灭活，一些外源性酚类化合物也可以形成硫酸酯而排出体外。 参与硫酸角质素和硫酸软骨素的合成

24、。,5.4 芳香族氨基酸的代谢,主要在肝脏分解代谢。,（一）苯丙氨酸的代谢,反应不可逆。 苯丙氨酸羟化酶为加单氧酶。辅酶为四氢生物蝶呤。 Phe极少转氨基生成苯丙酮酸： 苯丙氨酸羟化酶先天缺乏，可致苯丙酮酸尿症。,苯酮酸尿症(phenyl keronuria, PKU),体内苯丙氨酸羟化酶缺陷，苯丙氨酸不能正常转变为酪氨酸，苯丙氨酸经转氨基作用生成苯丙酮酸、苯乙酸等，并从尿中排出的一种遗传代谢病。,（二）酪氨酸的代谢,多巴醌,吲哚醌,黑色素,聚合,1. 黑色素(melanin) 的生成,S-腺苷同型半胱氨酸,2. 儿茶酚胺(catecholamine) 的生成,多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素合

25、称为儿茶酚胺（即含邻苯二酚的胺类）。酪氨酸羟化酶是儿茶酚胺合成的限速酶。 帕金森病(Parkinson disease)患者多巴胺生成减少。 在黑色素细胞中，酪氨酸可经酪氨酸酶等催化合成黑色素。人体缺乏酪氨酸酶，黑色素合成障碍，皮肤、毛发等发白，称为白化病(albinism)。 Phe、Tyr为生糖兼生酮氨基酸。,3. 酪氨酸的分解代谢,体内代谢尿黑酸的酶先天缺陷时，尿黑酸分解受阻，可出现尿黑酸症。,（三）Trp的代谢,生成5-羟色胺。 转变成N10-CHO-FH4。 分解可产生丙酮酸和乙酰乙酰CoA，为生糖兼生酮氨基酸。 分解可产生尼克酸（Vit pp）。,5.5 支链氨基酸的代谢,包括Va

26、l、Leu、Ile。均为必需氨基酸。 其分解代谢主要在骨骼肌中进行。,支链氨基酸的分解代谢,本章重点,概念：腐败作用、必需氨基酸、氨基酸的代谢库、一碳单位、联合脱氨基作用 氨基酸的脱氨基作用 鸟氨酸循环的过程，关键酶 甲硫氨酸循环的过程，生理意义 一碳单位的来源及辅酶 氨的来源、去路及转运,三大营养素代谢小结,1. 乙酰CoA的来源去路,2草酰乙酸来源去路,1mol Glu彻底氧化分解可生成多少mol ATP？,草酰乙酸,PEP,丙酮酸,乙酰CoA,三羧酸循环,GTP,ATP,2.5 ATP,10 ATP,22.5 ATP,Glu,-酮戊二酸,琥珀酰CoA,琥珀酸,延胡索酸,苹果酸,2.5 A

27、TP,2.5 ATP,GTP,1.5 ATP,2.5 ATP,Asp在体内转变成葡萄糖的主要代谢途径,Asp-酮戊二酸,AST,草酰乙酸谷氨酸,磷酸烯醇式丙酮酸,磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶,糖异生,1,6-二磷酸果糖,6-磷酸果糖,果糖双磷酸酶-1,葡萄糖,葡萄糖-6-磷酸酶,葡萄糖、糖原,丙酮酸,乙酰CoA,脂肪,草酰乙酸,琥珀酸,延胡索酸,-酮戊二酸,（一）糖代谢与脂代谢的相互联系,1. 摄入的糖量超过能量消耗时,糖、脂和蛋白质之间的相互联系,2. 脂肪的甘油部分能在体内转变为糖,（二）糖与氨基酸代谢的相互联系,例如,丙氨酸,丙酮酸,脱氨基,糖异生,葡萄糖,1. 大部分氨基酸脱氨基后，生成相应

28、的-酮酸，可转变为糖。,2. 糖代谢的中间产物可氨基化生成某些 非必需氨基酸,糖,丙酮酸,草酰乙酸,乙酰CoA,柠檬酸,-酮戊二酸,1. 蛋白质可以转变为脂肪,2. 氨基酸可作为合成磷脂的原料,（三）脂类与氨基酸代谢的相互联系, 但不能说，脂类可转变为氨基酸。,3. 脂肪的甘油部分可转变为非必需氨基酸,(四)核酸与糖、蛋白质代谢的相互联系,1. 氨基酸是体内合成核酸的重要原料,2. 磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供,琥珀酰CoA,延胡索酸,草酰乙酸,-酮戊二酸,柠檬酸,乙酰CoA,丙酮酸,PEP,磷酸丙糖,葡萄糖或糖原,糖,-磷酸甘油,脂肪酸,脂肪,甘油三酯,乙酰乙酰CoA,酮体,CO2,CO2,氨基酸、糖及脂肪代谢的联系,T A C,