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1、儿童非霍奇金淋巴瘤诊疗建议（2004讨论稿）,中华医学会儿科分会血液组 中华儿科杂志 上海儿童医学中心 汤静燕起草,背 景,王耀平教授执笔了第一个儿童淋巴瘤诊疗建议，至今已10年余。 国际上儿童淋巴瘤的总体的5年无病生存率已达70%以上。 我国仍相对落后，诊断和治疗水平相差较大。,NHL Protocol Review,NHL-BFM90 Report (T-LBL) Blood ,2000,95(2):416,0-18y, T-cell, F:M 24:81. 106 patients, I:2, II:2, III:82, IV:19. BM(+) 15, CNS(+) 3. Protoc
2、ol: ALL-like protocol. Induction: CTX 1g/m, d36,64.Re-in d36 HDMTX 5.0g/m/24h X 4. Asp X 2（10000/M x 8，x4） CRT：1200 cGy for III/IV Total CTX 3g, Adr 240mg/m. Total therapy 2 y.,Result 5y EFS 90% No different at Sex, age, LDH(500), III or IV, immunotyping, d33 CR or not,POG 8704 Report-T-ALLand T-NHL
3、 Leukemia 1999;13:335,T-ALL 357caes, T-NHL(lymphoblastic) 195 whole protocol basicly like ALL After CR: High dose Asp 25000/m/w x 20W from d 99 as consolidation No high dose Asp consolidation,4y EFS ALL: 68% vs 55% NHL: 78% vs 64% ,BFM 90 B-cell Report Blood 1999;94:3294,Object: LDH and early respon
4、se For group III and LDH 500 , MTX from 0.5 to 5.0 2 cycles for complete resected disease systemic chemo plus intravencular therapy for CNS positive patiens,Grouping,R1: CR, R2: no-abdomen primary or incompletely resect, LDH 500 or multiple bone,BM,CNS involvement,6 cycles No-CR after 2 cycles: HDAr
5、a-c+Vp-16 for 2 cycles If CR, plus another 3 cycles,Protocol B-Cell-BFM-90,R1 V-A - B R2 V-AA-BB-CR-AA-BB R3 V-AA-BB-CR-AA-BB-AA-BB PR-CC-CR-AA-BB-CC PR OP-Negtive Positive-ABMT,V 1 2 3 4 5 Pred 30mg/m/d x x x x x CTX 200mg/m/1h x x x x x I/T x,A 1 2 3 4 5 DX 10mg/m/d x x x x x Ifos 800mg/m/d/1h x x
6、 x x x MTX 500mg/m/24h* x IT x Ara-c 150mg/m/q12h/1h xx xx Vp-16 100mg/m/1h x x *CF 12mg/m 48,54h,10%MTX/30,90%23.5h,B 1 2 3 4 5 Dx 10mg/m x x x x x CTX 200mg/m/1h x x x x x MTX 500mg/m/24h x IT x Adr 25mg/m/1h x,AA 1 2 3 4 5 Dx 10mg/m x x x x x Ifos 800mg/m/1h x x x x x MTX 5g/m/24h* x IT x VcR 1.5
7、mg/m x Ara-C 150mg/m/1h/q12h xx xx Vp-16 100mg/m/d/1h x x,* CF 30mg 42,48h, q6h ajusted as follows: 1-2umol/L 30mg/m 2-3umol/L 45mg/m 3-4umol/L 60mg/m 4-5umol/l 75mg/m 5umol/L: CFmg=MTXumol/L/kg MTX 10%30, 90%23.5h,BB 1 2 3 4 5 Dx 10mg/m x x x x x CTX 200mg/m/1h x x x x x MTX 5.0g/24h x IT x Adr 25m
8、g/m/1h x,CC 1 2 3 4 5 Dx 20mg/m x x x x x VDS 3mg/m(max 5mg) x Ara-C 2.0g/m/3h xx xx Vp-16 150mg/m/1h x x x IT x,CNS(+) Intraventricularly Chemo, AA and BB MTX 3mg, Pred 2.5mg d1,2,3,4 Ara-C 30mg d5 CC MTX 3mg, Pred 2.5mg d3,4,5,6 Ara-C 30mg d7,ABMT Pre-conditioning,-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 Busulfa
9、n 120mg/m* ! ! ! ! VP-16 300mg/m/4h ! ! ! CTX 1.5g/m/1h# ! ! ! Stem cell transfusion ! * Divided p.o # If CNS(+) thiotepa 300mg/m/d x 3 replace of CTX,Result and Conclusion,R1:100%, R2: 96%, R3 78%. HDMTX effective in R2 and R3 Stage III, LDH500u/L, PEFS 81%, control 43%. 6y EFS ABMT(residual after
10、3 cycles) effective, 5/6 survived, control: 4/5 progress.,Confirmed the objective 1,2,3,4 LDH and early response () For group III and LDH 500 , MTX from 0.5 to 5.0 () 2 cycles for complete resected disease () systemic chemo plus intravencular therapy for CNS positive patiens (),Improved Cure rate on
11、 Children with B-cell ALL and Stage IV B-cell NHL-Result of the UKCCSG 9003 Protocol British J of cancer 1998,77(12),2281-2285,1990-1996 B-ALL 35, 13 with CNS(+)(L325% blasts) Stage IV B-NHL 28, 22 with CNS(+) 9003 based on LMB 86 CNS+, 24Gy in 15 fraction,9003 Protocol,COP(1)-COPADM1(2)-COPADM2(5)-
12、 CYVE*(8)-CYVE*(11)-COPADM3(14)- -CYVE#(17)- COPAD(20)-CYVE#(23) COP: CTX 300mg/m d1 VCR 1mg/m d1 Pred 60mg/m d1-7 IT d1,3,5,COPADM1 VCR 2mg/m d1 Adr 60mg/m/6h d2 CTX 500mg/m d2,3,4 HDMTX 8g/m/3h d1, CF 15mg/m Pred 60mg/m d1-5 IT d1,3,5,COPADM2: Same as COPADM1,but VCR d1,6 CTX1.0g/m d2,3,4 CYVE*(HD
13、Ara-C): Ara-C 50/m/over 12h d1-5 Ara-C 3.0g/m/over 3h d1-4 VP-16 200mg/m/over 2h d1-4,COPADM3 Same as COPADM1, but: CTX 500mg/m/d d2,3 IT d1 CYVE#(low dose) Ara-C 50mg/m/q12h,d1-5 VP-16 150mg/m d2-4 COPAD: Same as COPADM3, but no HDMTX,10 relapse(16%),CNS 2, BM 2, CNS+BM 3, Jaw 1, within 11m after D
14、x. 2 No-CR, all of the 12 died. 7(11%) died of toxicity (septic 5, septic + renal failure 2). 43(69%) EFS average 3.1y. HD-Ara-C possibly play key role,CD 30 + Anaplastic large cell lymphoma in children: analysis of 82 patients enrolled in two consecutive studies of the french society of pediatric O
15、ncology Blood 1998;92(10):3591,ALCL- Malignant histocytosis 80-90% T-cell, a few as B-cell t(2;5), NPM/ALK(nucleophosmine gene/tyrosine kinase gene) 10-15% of all NHL St.Jude stage I/II 28%, III/IV 72% 82 cases , total therapy 7m, no I/T B-Cell like protocol,Protocol: COP-COPAM x 2-(VEBBP-Sequence 1
16、) x 4,No CNS relapse first 3y SR83%, EFS 66% No risk factor: 3y EFS 95%, =1 factor 47% St.Jude I/II: 3y EFS 94%, III/IV 55% 21 cases relapse within 7-49m(median 10m) Risk factor; mediastinal mass,visceral involvement,LDH800,Treatment Strategy (B-NHL, Large Cell) Group A (I, II) A B CR A B M2 Group B
17、 (III, IV) P A B CR A B A B M12 PR C CR A B C M Residual CNS+ SL-OP Tumor negative Tumor positive ABMT,A CTX 800mg/m2/d1, 200mg/m2/d2,3,4 VcR 2mg/m2/d1,8,15 Adr 20mg/m2/d1,2 Ara-C 500(1000,1500)mg/m2/12h/d1 I/T MTX,Ara-C,Dx d1,8,15 B Ifos 1200mg/m2/d1,2,3,4,5 Vp-16 60mg/m2/d1,2,3 MTX 15mg/m2/d1,2,3
18、VcR 2mg/m2/d8 I/T d1,8,15,M C: CTX 1000mg/m/d1 MTX 300mg/m/d15 VcR 2mg/m/d1,8,15 Pred 60mg/m/d1,2,3,4,5 H: CTX 750mg/m/d1 Adr 25mg/m/d1,2 VcR 2mg/m/d1 Pred 100mg/m/d1,2,3,4,5 CTX in total: 12.45g/m Ifos in total : 18g/m Adr in total : 245mg/m,1994.6-2000.6明确诊断并决定接受治疗者均列入统计 随访至2000.12.30 中断联系超过6个月列为失
19、访,Results,4/52 gave up treatment within 30 days 44/48 (91%) CR 5/48 lost following-up at CR 5/48 relapsed and 4 died(8m, III and IV ) 1/48 died of infection in CR(II),34/43 (80%) , except 5 lost, Stage I,II 9/10(90%)CCR Stage III-IV 25/38(66%) CCR, 25/33(76%) , except the 5 lost All the 4 DLCL are i
20、n CR for average 29 months (4y,relapse 1) 2 had second biopsy , both were negative and in CR,本方案得出的初步结论,I、II期化疗强度已足够 III、IV期改进药物组合及强度的合理性 脑膜预防有效 治疗时间可缩短 大细胞型采用B-NHL方案合理,T-NHL,26例， 32月-13岁，中位9岁。 男：女 4.2：1。 III期 15例，IV期11例。 骨髓浸润11例（29%-91%） 原发部位：纵隔20，鼻咽1，颈3，骨2,III-IV期 T细胞性NHL化疗方案(总治疗期约28个月),治疗结果,CR22例
21、（84.6%)。 失访7例(PR2, CR5)。 CR中感染死亡1例 复发4例 ( III期 1例, IV期3 例), 包括1例自动终止治疗者.复发时间6-12个月. CCR 31个月12例. 包括失访12/26(46%). 除外失访(12/19)为66%.,儿童非霍奇金淋巴瘤诊疗建议,一疾病诊断方法,怀疑NHL应首选快速、简便并可能明确诊断的检查，如 骨髓涂片 体液（如胸腹腔积液等）肿瘤细胞形态学检查及免疫分型检查 如不能明确诊断应及时作病理活检。,组织病理（细胞学）免疫分型 组织病理学是NHL最基本也是最重要的诊断手段，美国国立癌症研究所工作分类（WF）方案适合于儿童NHL，主要的组织类型
22、为 淋巴母细胞型 Burkitts型 大细胞性淋巴瘤（包括间变型）,免疫分型 Burkitts淋巴瘤常用标记：CD10+ ，CD19、20、22、79a + ，Ki-67 + 85%。 间变型大细胞性淋巴瘤常用标记：CD30 +，EMA +/-，ALK +/- 淋巴母细胞型淋巴瘤（LB）常用标记,分子生物学检查 Burkitts淋巴瘤常见t（2；8），t（8；14）或t（8；22）。 间变型大细胞性淋巴瘤常见有t（2；5），ALK/NPM融合。,疾病分期检查 （分期标准 建议采用St.Jude分期系统）,骨髓涂片 胸腹影像学检查（正侧位胸片、腹部盆腔B型超声或CT、MRI） 脑脊液离心甩片找肿
23、瘤细胞，必要时头颅MRI以除外颅内转移。 选择性全身骨扫描,治疗,治疗手段以化疗为主，手术和放疗为辅 放疗：除中枢浸润、脊髓肿瘤压迫症、化疗后局部残留病灶、姑息性治疗等特殊情况外，不推荐放疗。 手术：手术主要用于下列情况：,除手术活检外，无其它方法可明确诊断并作免疫分型时积极考虑活检术 估计肿块不能完全切除时应仅做小切口活检术，不推荐肿瘤部分或大部分切除术。 急腹症 二次活检 在落后地区如无条件化疗，对于局限性疾病可采用手术治疗，但复发进展率很高。,急诊处理：,气道及上腔静脉压迫症状气道及上腔静脉压迫症状 胸膜腔积液或心包积液时可引流改善症状 肿瘤细胞溶解综合症,B-NHL（成熟B-ALL）,
24、适应症: 未治B细胞性NHL（无条件作免疫分型时病理形态为Burkitts型NHL）、或病理形态为大细胞型。 未治成熟B-ALL（即骨髓中大于30%肿瘤细胞表达SIgM或/和轻链，或肿瘤细胞有t（8；14）、t（8；22），t（8；2） 各脏器功能基本正常。 无先天性免疫缺陷病，无器官移植史，非第二肿瘤。,分组及治疗计划,分组 R1组 化疗前已完全缓解，LDH正常。 R2组 LDH小于正常2倍的I, II期，包括孤立 性骨病灶。 R3组 III,IV期，或LDH大于正常2倍。 R4组 2个疗程未获完全缓解者。,R4,T-NHL（淋巴母细胞型）,适应症: 未治T-细胞性NHL（或病理形态为淋巴母细胞型NHL）. 各脏器功能基本正常。无先天性免疫缺陷病，无器官移植史，非第二肿瘤. 分组 R1组 完全缓解（即手术已完全切除肿块）、I期，LDH小于正常值2倍。 R2组 I期，LDH大于正常值2倍。II期及孤立性骨病灶。 R3组 III, IV期。,图2-T-NHL治疗计划,T-NHL化疗方案及剂量表,