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1、,天津医科大学生化教研室 解 用 虹,核苷酸代谢,教学要点,1.熟悉外源核苷酸消化、吸收和代谢的特点,明确核苷酸不是必需的营养物质。 2.掌握核苷酸从头合成与扑救合成的概念、特点和意义；熟悉嘌呤和嘧啶从头合成和补救合成的基本途径和代谢调节，熟悉嘌呤和嘧啶抗代谢物在肿瘤化学药物治疗的生化基础。 3.掌握嘌呤和嘧啶分解代谢的基本途径和主要产物，熟悉临床痛风发病和治疗的的生化机理。,第一节 概论,1. 核酸的消化与吸收 2. 从头合成 3. 补救合成,一. 核酸的消化与吸收,1. 核苷酸不是机体的必需营 养成分 肠道摄取的核苷酸代谢 非肠道摄取的核苷酸的代谢 2. 核苷酸的消化产物可部分 地参与核苷
2、酸的扑救合成,二. 从头合成,机体以氨基酸、一碳单位、二氧化碳和磷酸核糖等小分子化合物为原料，经过较复杂的反应，消耗较多的能量合成核苷酸的过程称为从头合成。,三. 补救合成,机体以原有的嘌呤（嘧啶）和/或嘌呤（嘧啶）核苷为原料，经过较简单的反应，消耗较少的能量合成核苷酸的过程称为补救合成。,第二节 嘌呤核苷酸的代谢,1. 嘌呤核苷酸的从头合成 2. 嘌呤核苷酸的补救合成 3. 嘌呤核苷酸的分解代谢,一. 嘌呤核苷酸的从头合成,1.嘌呤环的元素来源 2.合成途经 3.合成的调节 4.嘌呤核苷酸的抗代谢物 5.dATP和 dGTP的合成,1. 嘌呤环的元素来源,2. 合成途经,1. IMP 的合成
3、 2. AMP和GMP 的合成 3. ATP和GTP的合成,. IMP 的合成,. AMP和GMP 的合成,. ATP和GTP的合成,3. 合成的调节,4. 嘌呤核苷酸的抗代谢物,1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 2. 次黄嘌呤类似物 3. 谷氨酰胺类似物,(1)二氢叶酸还原酶抑制剂,. 次黄嘌呤类似物,. 谷氨酰胺类似物,5. dATP和 dGTP的合成,二.嘌呤核苷酸的补救合成,1. 补救合成的概念 2. 补救合成的途径 3. 自毁面容综合症,1. 补救合成的概念,机体以原有的嘌呤和/或嘌呤核苷为原料，经过较简单的反应，消耗较少的能量合成核苷酸的过程称为嘌呤补救合成。,2. 补救合成途径,3.
4、自毁面容综合症,1. 自毁面容综合症，该病又称 Lesch-Nyhan Syndrome 。 2. 发病机制是嘌呤补救合成相关 酶（HGLRT）缺陷。 3. 酶活性降低或消失源于相关基 因缺失、移码突变，碱基置换 和mRNA异常拼接。,三. 嘌呤核苷酸的分解代谢,1.嘌呤核苷酸的分解代谢途径 2.嘌呤核苷酸的分解代谢产物 3.痛风及其治疗 4.腺苷脱氨酶缺乏症（严重的混合性免疫缺陷综合症）,1. 嘌呤核苷酸的分解代谢途径,2. 嘌呤核苷酸的分解代谢产物,1.嘌呤核苷酸的分解代谢产物在不同的生物是有差别的，在人类嘌呤的分解代谢产物是尿酸，此外还有磷酸核糖和氨。 2.嘌呤分解代谢的关键酶是黄嘌呤氧
5、化酶。 3.遗传和环境因素可以诱发尿酸生成增加。,3.痛风及其治疗,1.痛风是由于血液中尿酸水平升高在软组织和 关节腔异常结晶所造成的疾病。 2.遗传性缺陷是痛风发病的主因，饮食和环境因素是诱因。 3.减少和抑制尿酸的生成，促进和增加尿酸的排泄是治疗痛风的基本原则。 4.痛风的药物治疗,嘌呤分解的抑制物,嘌呤分解的抑制物,4. 腺苷脱氨酶缺乏症,1. 首例基因治疗成功的病例 2. 腺嘌呤核苷酸的分解代谢 3. 腺苷脱氨酶缺乏的影响 4. 腺苷脱氨酶缺乏症, 首例基因治疗的成功病例,时间： 1990年的9月14日 单位：美国国立卫生研究院（NIH） 医师： W. French Anderson博
6、士 患者： 4岁女孩Ashanthi DeSilva 疾病：重度联合免疫缺陷综合征（severe combined immunodeficiency, SCID） 该病由于严重的免疫缺陷预后严重 不良,患者多死于婴幼儿。 基因: 腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA ) ADA基因位于20q 欧美发病率1/10万,. 腺嘌呤核苷酸的分解代谢,. 腺苷脱氨酶缺乏的影响,. 腺苷脱氨酶缺乏症,1. 由于腺苷脱氨酶的缺陷导致腺苷，腺嘌呤核苷酸，三磷酸腺苷酸和脱氧三磷酸腺苷酸的代谢受阻和蓄积，并通过脱氧三磷酸腺苷的抑制用最终造成四种脱氧核苷酸的缺乏。 2. 由于dNTP的缺乏，导
7、致DNA复制的障碍并造成更新旺盛细胞如淋巴细胞的缺乏。 3. 由于淋巴细胞的缺乏，导致细胞免疫和体液免疫的缺乏，患者不能过正常人的生活，最终死于感染性疾病。,第三节 嘧啶核苷酸的代谢,1. 嘧啶核苷酸的从头合成 2. 嘧啶核苷酸的补救合成 3. 嘧啶核苷酸的抗代谢物 4. 嘧啶核苷酸的分解代谢,一. 嘧啶核苷酸的从头合成,1. 嘧啶环的元素来源 2. 从头合成的途径 3. 从头合成的调节 4. dTMP的合成,1. 嘧啶环的元素来源,2. 从头合成的途径,3. 从头合成的调节,4. dTMP的生成,二.嘧啶核苷酸的补救合成,1.嘧啶补救合成的原料 2.嘧啶补救合成的相关酶 3.嘧啶补救合成途径
8、,1. 嘧啶补救合成的原料,1. 胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶等 2. 胞苷，尿苷，胸苷等； 3. 5-磷酸核糖焦磷酸(PRPP) , 4. 三磷酸腺苷（ATP）。,2. 嘧啶补救合成参与的酶,1. 嘧啶磷酸核糖转移酶 2. 尿苷(胞苷，胸苷)激酶 3. 脱氧胞苷(尿苷，胸苷)激 酶,3. 嘧啶核苷酸的补救合成途径,3. 嘧啶核苷酸的抗代谢物,1. 嘧啶核苷酸合成抑制剂 2. 二氢叶酸还原酶抑制剂 3. 嘧啶核苷类似物,(1).嘧啶核苷酸合成抑制剂,(2).二氢叶酸还原酶抑制剂,(3). 嘧啶核苷类似物,4. 嘧啶核苷酸的分解代谢,1.嘧啶分解代谢的终产物是磷酸核糖，二氧化碳，氨，-丙氨酸和-氨基异丁酸。 2.由于嘧啶的分解代谢产物是水溶性的，所以较少相关代谢性疾病发生。,嘧啶的分解代谢,