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1、 （仅代表个人观点） 程鲁榕 中药中药/ /天然药物注射剂天然药物注射剂 药理毒理研究与关注点药理毒理研究与关注点 一、一、中药注射剂再评价意义中药注射剂再评价意义 二、相关法规要求二、相关法规要求 三、三、技术要求与关注点技术要求与关注点 四、小结四、小结 主要内容 一、一、中药注射剂再评价意义中药注射剂再评价意义 历史问题 - 良莠混杂 管理问题 - 标准难统 中药注射剂 中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液 n n 20012001年至今年至今 中药、天然药物注射液造成的中药、天然药物注射液造成的ADEADE 约占整个中药、天然药物品种的约占整个中药、天然药物品种的 70%,70%,
2、其在其在40004000多种中药、天然药物多种中药、天然药物 中所中所占份额占份额 的通知的通知 n n 20072007年年1 1月月1 1日以前日以前进行的中药注射剂可进行的中药注射剂可 不要求在不要求在GLPGLP实验室进行，但须符合实验室进行，但须符合GLPGLP 。 n n 针对临床使用中针对临床使用中发现安全性风险信号而发现安全性风险信号而 开展的非临床安全性研究，可在非开展的非临床安全性研究，可在非GLPGLP实实 验室进行，但研究必需遵循验室进行，但研究必需遵循GLPGLP。 附件：附件： 3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术
3、 原则（试行）原则（试行） （二）试验设计（二）试验设计 n n 安全性评价难度大安全性评价难度大，如免疫毒性虽要求全身主，如免疫毒性虽要求全身主 动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差 。因此。因此鼓励采用新技术、新方法，但需提供可鼓励采用新技术、新方法，但需提供可 行性依据。行性依据。 n n 中药成份复杂，药代中药成份复杂，药代/ /毒代研究尚未广泛开展毒代研究尚未广泛开展 ，但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量，但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量 反应关系）具重要意义，反应关系）具重要意义，鼓励开展药代鼓励开展药代/ /毒毒 代代 n n
4、 必要的动物试验必要的动物试验 - - 降低临床的投入和风险降低临床的投入和风险 - - 完善非临床的研究完善非临床的研究 - - 深入验证安全性和深入验证安全性和/ /或有效性或有效性 可参照相关指导原则进行可参照相关指导原则进行 2007.6 三、三、技术要求与关注点技术要求与关注点 附件：附件： 3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术 原则（试行）原则（试行） （一）受试物（一）受试物 制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、 来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配来源、批号、含量（或规格）、保存
5、条件及配 制方法等，并提供药品自检报告。试验中所用制方法等，并提供药品自检报告。试验中所用 溶媒和溶媒和/ /或辅料应标明批号、规格及生产厂家。或辅料应标明批号、规格及生产厂家。 非临床安全性 非临床安全性: : n n 上市前完成上市前完成- - 中试或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品 n n 上市后完成上市后完成- - 生产模型样品生产模型样品 n n 特定目的如针对明显特定目的如针对明显ADR:ADR:选择特定样品如相应选择特定样品如相应 批次或分离其中各不同成份制成的样品、或相批次或分离其中各不同成份制成的样品、或相 关的标准品等。关的标准品等。 附件：附件： 3.3.中药注射剂
6、安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原 则（试行）则（试行） （二）试验设计（二）试验设计 n n 临床发现严重临床发现严重ADEADE、或上市后新发现的、或上市后新发现的ADRADR，应探，应探 索原因，索原因，针对性进行非临床安全性研究针对性进行非临床安全性研究，并注意，并注意 研究方法设计。研究方法设计。 如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应 考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂 量毒性反应关系、毒性机理。量毒性反应关系、毒性机理。 n n 无规范非临床安全
7、性研究，且缺乏充分、规范的无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的 临床安全性数据支持的临床安全性数据支持的应进行系统的非临床安全应进行系统的非临床安全 性研究。性研究。 附件：附件： 3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价中药注射剂安全性再评价非临床研究评价 技术原则（试行）技术原则（试行） （二）试验设计（二）试验设计 注射剂辅料注射剂辅料用量超过常规用量用量超过常规用量，应提供非，应提供非 临床安全性试验资料或文献资料。如使用临床安全性试验资料或文献资料。如使用 了未经国家食品药品监督管理局按注射途了未经国家食品药品监督管理局按注射途 径批准生产或进口的辅料，应提供可用于径批准生
8、产或进口的辅料，应提供可用于 注射给药途径的依据，注射给药途径的依据，必要时提供相关的必要时提供相关的 非临床安全性试验资料或文献资料。非临床安全性试验资料或文献资料。 文献背景调研文献背景调研 - - 含有马兜铃科属含有马兜铃科属 肾脏毒性、肝脏毒性肾脏毒性、肝脏毒性 - - 莲必治注射液莲必治注射液 与浓度有关的肾脏损伤与浓度有关的肾脏损伤 - - 华蟾素的水溶性成分华蟾素的水溶性成分 含大量吲哚生物碱：含大量吲哚生物碱： 5-HT 5-HT 静脉非特异性炎症静脉非特异性炎症 蟾蜍色胺蟾蜍色胺 部分敏感者窦性心动过速部分敏感者窦性心动过速 具有小毒、有毒、大毒的中药具有小毒、有毒、大毒的中
9、药 n n 小毒（小毒（2424种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小 叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针 、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、 重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤 虱。虱。 n n 有毒（有毒（3838种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金 子霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子子霜、制川乌、天南星、木鳖
10、子、甘遂、仙茅、白附子 、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、 苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟 、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商 陆、硫磺、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素陆、硫磺、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素 。 n n 大毒（大毒（1010种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴 豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑
11、蟊。 附件：附件： 3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原 则（试行）则（试行） （二）（二）试验设计具体要求参见中药、天然药物非临试验设计具体要求参见中药、天然药物非临 床安全性评价的相关指导原则床安全性评价的相关指导原则 n n 中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则 n n 中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则 n n 中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则 、 n n 中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导中药、
12、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导 原则原则 n n 中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性） 研究技术指导原则研究技术指导原则 n n 药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则 n n 药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则 n n 关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办 20093592009359号号 n n 附件附件2 2：中药注射剂安全性再评价基本技术要求：中药注射剂安全性再评价基本技术要求 n n 中药注射剂安全性再评价资料报送要求中药注射剂安全性
13、再评价资料报送要求 资料资料9.9.非临床安全性研究资料非临床安全性研究资料 9.19.1安全性研究文献安全性研究文献：提供本品非临床安全性研究的文献综：提供本品非临床安全性研究的文献综 述。述。 9.2 9.2一般药理学研究一般药理学研究：提供本品的一般药理学试验研究资料：提供本品的一般药理学试验研究资料 。 9.3 9.3急性毒性研究急性毒性研究：提供本品的急性毒性试验研究资料。：提供本品的急性毒性试验研究资料。 9.4 9.4长期毒性研究长期毒性研究：提供本品的长期毒性试验研究资料。：提供本品的长期毒性试验研究资料。 9.5 9.5制剂安全性试验制剂安全性试验：提供本品的制剂安全性试验研
14、究资料：提供本品的制剂安全性试验研究资料 。 9.6 9.6遗传毒性试验遗传毒性试验：提供本品的遗传毒性试验研究资料。：提供本品的遗传毒性试验研究资料。 9.7 9.7其它其它：必要时提供生：必要时提供生殖毒性试验、致癌殖毒性试验、致癌试验、试验、辅料的安辅料的安 全性试验全性试验等等。 n n 9.19.1安全性研究文献安全性研究文献 提供本品非临床安全性研究的文献综述提供本品非临床安全性研究的文献综述 n n 国内外的动物安全性研究国内外的动物安全性研究 n n 重视结合临床安全性评价的支持力度重视结合临床安全性评价的支持力度 品种再评价审视 - 充分的立题依据 - 临床的综合考虑 - 科
15、学的试验数据 - 安全有效的支持 非临床安全性研究的文献综述非临床安全性研究的文献综述 结合药理毒理试验/文献综述和评价 n背景：结构/组分/处方、可能作用机制 、适应证/功能主治、给药途径、作用特 点与同类结构/组分药在临床疗效、不良 反应等。 n再评价药物的立题依据，与已上市药比 较优势及支持该药物进行再评价的相关 依据。 n 结合临床，利弊的风险评价是否符合要求？ 如毒性较大的药物: - 抗肿瘤药物 - 抗高血压药物 考虑其有效、安全，权衡利弊 - 与已上市药比较，有无优势？ - 能否保证受试验者的安全？ 如某药比上市药的安全范围稍宽，但出现了其 他药没有的如心、肝、肾或神经毒，是否有存
16、 在的必要？ XXXXXX n n 未提供用本品进行的主要药效学、一未提供用本品进行的主要药效学、一 般药理学、急性毒性、长期毒性、致般药理学、急性毒性、长期毒性、致 突变和生殖毒性试验突变和生殖毒性试验 n n 文献资料文献资料 物质基础：与文献资料的一致性？物质基础：与文献资料的一致性？ 给药途径：与本品不一致给药途径：与本品不一致 资料的替代资料的替代 附件附件6 6： 中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则 （试行）（试行） 风险效益评价的基本要求风险效益评价的基本要求 （一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且（一）需用按法定质量标准的处
17、方和工艺生产且 达到生产规模的产品进行的相应研究。达到生产规模的产品进行的相应研究。 （二）应完成以下几方面的研究内容：（二）应完成以下几方面的研究内容： 1 1非临床安全性研究非临床安全性研究 （1 1）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持如果没有充分、规范的临床安全性数据支持 ，应进行，应进行一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、 制剂安全性、生殖毒性和致癌试验。制剂安全性、生殖毒性和致癌试验。 （2 2）对临床使用中）对临床使用中发现的安全性风险信号发现的安全性风险信号，尤其，尤其 是非预期的严重不良事件，需是非预期的严重不良事件，需针对性开展非临针对性开展非
18、临 床安全性研究。床安全性研究。 9.2 9.2 一般药理学研究一般药理学研究 提供本品的一般药理学试验研究资料提供本品的一般药理学试验研究资料 。 一般药理学试验 中枢神经系统、呼吸系统 心血管系统或其他相关系统 试验结果评价与结论 结合其他试验结果，评价对临床试验或 其他试验可能的安全关联和提示 n n 9.2 9.2 一般药理学研究一般药理学研究 n n 试验项目完善试验项目完善 n n 剂量设计剂量设计 n n 观察时间观察时间 n n 观察指标观察指标 n n 结果评价结果评价 一般药理学研究一般药理学研究 n n 剂量设计：完全同药效剂量设计：完全同药效 n n 试验项目：收缩压和
19、舒张压？试验项目：收缩压和舒张压？ n n 指标：呼吸、心率加快等，但在长毒指标：呼吸、心率加快等，但在长毒 中未见中未见- - 原因？原因？ n n 时间观察：未观察指标变化恢复时间时间观察：未观察指标变化恢复时间 评价：补充并提供符合要求的试验评价：补充并提供符合要求的试验 一般药理学研究一般药理学研究 n n 小鼠试验：不规范（动物数小鼠试验：不规范（动物数/ /组别少）组别少） n n 小鼠和犬剂量：均偏低小鼠和犬剂量：均偏低 n n 犬：家犬？犬：家犬？ n n 项目：机能协调试验？项目：机能协调试验？ 与阈下剂量戊巴比妥钠催眠协同与阈下剂量戊巴比妥钠催眠协同 ？ n n 心血管影响
20、：缺具体测定数据，仅有心血管影响：缺具体测定数据，仅有 图图 n n 阳性对照组：未设阳性对照组：未设 一般药理学研究一般药理学研究 注射用注射用XXXXXX n n 辅料对照：羟丙基辅料对照：羟丙基环糊精环糊精 ？ n n 心电图指标：心电图指标：QTQT间期等重要指标间期等重要指标 ？ n n 猫：实验动物猫：实验动物 ？ n n 途径：与临床静脉滴注不同途径：与临床静脉滴注不同 n n 剂量：与药效完全相同剂量：与药效完全相同 n n 小鼠小鼠/ /猫：均未观察药后猫：均未观察药后30min30min内变化内变化 9.3 9.3 急性毒性研究急性毒性研究 提供本品的急性毒性试验研究资料。
21、提供本品的急性毒性试验研究资料。 附件附件2 2： 2005年7月1日以后进行的急性毒性试验应采用啮 齿类和非啮类两种动物。 急性毒性 不同动物单次给药的毒性反应 给药剂量和途径、对某系统、器官或 指标的毒性反应及发生动物数、时间、 反应强度、恢复时间、死亡、毒性靶器 官或组织等。必要时与同类药的比较结 果。 方法：半数致死量（LD50）、最大耐受 量（MTD）或最大给药量等。 XXX XXX 氯化钠注射液氯化钠注射液 n n 受试物：受试物：XXXXXX提取物提取物 非非“XXXXXX氯化钠注射液氯化钠注射液 n n 急毒急毒：明显毒性，安全范围有限明显毒性，安全范围有限 n n 症状：症状
22、：出现出现CNSCNS抑制抑制 - - 时间、表现、恢复时间、表现、恢复 ？ n n 动物死亡：动物死亡：时间、表现时间、表现 ？ XXXXXX注射液注射液 急毒：急毒：犬？犬？ 结果描述：结果描述：不全面不全面 如毒性反应：如毒性反应： 动物发生数量？动物发生数量？ 恢复时间？恢复时间？ 死亡原因？死亡原因？ 存活动物大体解剖？存活动物大体解剖？ 9.4 9.4 长期毒性研究长期毒性研究 提供本品的长期毒性试验研究资料。提供本品的长期毒性试验研究资料。 附件附件2 2： 3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究中药注射剂安全性再评价非临床研究 评价技术原则（试行）评价技术原则（试行） （二）
23、试验设计（二）试验设计 n n 长期毒性试验应采用长期毒性试验应采用啮齿类和非啮类啮齿类和非啮类 两种动物。两种动物。 长期毒性试验目的 n观察动物在给予超过动物或临床有效剂量的 数倍或数十倍以上剂量，及临床用药周期3 4倍以上的毒性反应。 n寻找动物对受试药可耐受的剂量范围。 n设法发现引起毒性反应的剂量及剂量与毒性 反应之间的关系、中毒表现和程度、主要毒 性靶器官或组织及可逆程度等，预测临床研 究中可能出现的毒性及安全问题。 n对严重毒性，尽可能制定防治措施或避免某 些特殊疾病的使用，以减少临床研究和上市 后可能带来的风险。 问 题 n无预试验：毒性较大的药物 安全范围窄的试验失败 n动物
24、选择问题 n仅考虑临床人用剂量，忽略了动物药效的有 效剂量 -毒性试验剂量低于药效剂量 设计剂量时兼顾两方面 问 题 n仅设2个剂量组 如低剂量组为有效剂量- 剂距设计宽，高 剂量可能出现明显毒性，甚至全部死亡 - 未找到安全剂量范围 n指标设计- 全面、针对特点 n周期过短忽略了临床疾病的特点和用药的 一般规律 n关键病理检查不重视，无专业人员报告或 描述不详细，甚至个别提供的病理组织学照 片张冠李戴 XXX 了解临床用药人群，确认试验针对性 n儿童用药:关注试验动物的选择 成年动物试验的替代？ 可能要求： -重新补充幼年动物长毒试验 XXX XXX 注射剂注射剂 n 长毒资料不规范 n 指
25、标过少（一般、生化、血液等） 体重降低- 进食？性别差异？ n 关键指标（骨髓）未观察 白细胞、血小板减少 n 中途动物死亡- 降低高剂量 n 对照组 未设溶媒对照- 二甲基亚砜 XXXXXX注射剂注射剂 n n 2 2种动物：未找到安全剂量种动物：未找到安全剂量 豚鼠豚鼠- - 选择依据？选择依据？ n n 降低剂量：在原肝、肾毒性基础上，降低剂量：在原肝、肾毒性基础上， 出现新的生殖毒性、神经毒性等，出现新的生殖毒性、神经毒性等，仍仍 未找到安全剂量未找到安全剂量 n n 所有试验：所有试验：同一临床浓度同一临床浓度 剂量暴露水平？剂量暴露水平？ n n 结果提示：结果提示：各组对血糖有影
26、响各组对血糖有影响 注射用注射用XXX XXX n n 大鼠、犬长毒：大鼠、犬长毒： - - 多项指标改变，称在正常范围内多项指标改变，称在正常范围内- - 实验室正常范围？实验室正常范围？ - - 犬：给药部位、浓度、速度？犬：给药部位、浓度、速度？ - - 局部组织学？病理报告？局部组织学？病理报告？ - - 指标：指标：犬心肌染色照片犬心肌染色照片 - - 大鼠？大鼠？ XXXXXX注射剂注射剂 n n 犬、大鼠长毒：犬、大鼠长毒：恢复期恢复期 2 2 周？周？ n n 结果：明显的肝、肾毒性结果：明显的肝、肾毒性 低剂量：安全剂量低剂量：安全剂量 描述在给药描述在给药1.51.5月，月
27、，3 3月及恢复期进行了月及恢复期进行了 脏器系数、病理组织学检查脏器系数、病理组织学检查 - -病理报告：病理报告：3 3月月处死处死1/21/2动物动物 余余4 4周周后处死后处死 - - 提供了提供了一份一份病理报告病理报告- - 时间？时间？ XXXXXX注射剂注射剂 n n 大鼠和犬试验大鼠和犬试验 - - 病理学检查病理学检查 仅高剂量和对照组仅高剂量和对照组的的1919个组织脏器个组织脏器 仅进行了大鼠每组仅进行了大鼠每组1010只、犬每组只、犬每组2 2只只 仅占动物数的一半仅占动物数的一半 给药结束时未对全部动物进行检查给药结束时未对全部动物进行检查 XXX XXX 注射剂注
28、射剂 n n 急毒：明显的急毒：明显的肝、肾毒性肝、肾毒性 n n 长毒：长毒： - - 大鼠高剂量：大鼠高剂量：肝毒性肝毒性，血清，血清Mg+Mg+升高升高 （可能影响心脑血管）。多组织病理改（可能影响心脑血管）。多组织病理改 变，尤其变，尤其肾脏肾脏 - - 比格犬：比格犬：肝毒性肝毒性 - - 给药给药5 5天局部有天局部有刺激性刺激性 浓度、剂量相关性？浓度、剂量相关性？ n n 处方：千里光（吡咯里西啶类生物碱）处方：千里光（吡咯里西啶类生物碱） 长期毒性试验的综合评价 阐述动物选择和剂量设置、给药途径、 给药频率和周期依据 描述毒性发生动物数、反应强度、 在何 剂量、何时对某系统、
29、器官或指标的发 生毒性反应、毒性可逆程度和恢复时间 、死亡剂量和动物数、病理组织学反应 程度、靶组织/器官。无毒性反应剂量水 平(NOAEL)。关注毒性反应与剂量效应间 的关系。 关注评价结果与立题的相关性 9.59.5制剂安全性试验制剂安全性试验 提供本品的制剂安全性试验研究资料。提供本品的制剂安全性试验研究资料。 附件附件2 2： 4.制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、 溶血性试验。过敏性试验至少应进行全身主动 过敏试验和被动皮肤过敏试验。刺激性试验、 溶血性试验应根据临床使用的需要，对稀释溶 液的种类、给药浓度、给药速度进行考察。 中药、天然药物注射剂的变态反应中药、天然药物注射剂的
30、变态反应 与其中含可引起变态反应的致敏原物质如绿原与其中含可引起变态反应的致敏原物质如绿原 酸及有致敏作用的强佐剂效应物质：如人参、酸及有致敏作用的强佐剂效应物质：如人参、 刺五加等可疑致敏成分高度相关刺五加等可疑致敏成分高度相关 n n 2002-20062002-2006年年 SFDA CDRSFDA CDR发布的发布的10 10 期期药品不良反应信息通药品不良反应信息通 报报 涉及清开灵、双黄连、葛根素、川琥宁、参麦涉及清开灵、双黄连、葛根素、川琥宁、参麦 等等7 7 种中药注射剂的不良反应种中药注射剂的不良反应 过敏性、刺激性、溶血试验等 各试验使用的动物/细胞等、给药途径、频率 、毒
31、性反应表现。毒性反应出现的动物数、 毒性反应出现时间、反应强度、毒性可逆程 度和恢复时间、出现死亡的剂量和数量、刺 激性试验的病理组织学结果等。 结合功能主治/适应证评价临床使用的可行性 。 n 注射给药 全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA） 其他方法 过敏性试验 可结合于长毒试验 试验药物：制剂 动物与数量：家兔，小型猪，4只/组 剂量设置：等于/高于临床浓度 试验对照：阴性/溶剂对照 给药次数：单次或多次 给药途径：拟临床给药方式 给药面积：3X3cm 刺激性试验资料 XXX注射剂 长春碱类：强刺激性 id：外渗致皮肤坏死 - 引起皮肤粘膜形成水泡并可出现局 部组织坏死的
32、药物如去甲长春花碱、 长春新碱、长春花碱等 刺激性试验资料 n n 缺项：缺项：被动皮肤过敏试验？被动皮肤过敏试验？ n n 临床：临床：溶于生理盐水或葡萄糖注射用溶于生理盐水或葡萄糖注射用 水中滴注水中滴注 n n 试验：试验：未采用葡萄糖配制未采用葡萄糖配制 n n 补充：葡萄糖溶液配制溶剂的制剂安补充：葡萄糖溶液配制溶剂的制剂安 全性试验全性试验 XXX 注射液 n n 被动皮肤过敏试验：蓝斑直径测定？被动皮肤过敏试验：蓝斑直径测定？ n n 家兔皮肤刺激性家兔皮肤刺激性 - 1- 1周，局部病理组织学检查？周，局部病理组织学检查？ n n 单次给药局部刺激性试验？单次给药局部刺激性试验
33、？ n n 过敏试验：豚鼠过敏试验：豚鼠7/10 7/10 出现一级过敏出现一级过敏 反应，与给药有关反应，与给药有关 注射途径给药风险？注射途径给药风险？ XXX 注射液 原料药：无溶血 制剂： 体外溶血 制剂处方：乳酸钠 PH：4 制剂稳定 PH：6 临床-血液缓冲作用 注射用XXX 9.6 9.6遗传毒性试验遗传毒性试验 提供本品的遗传毒性试验研究资料。提供本品的遗传毒性试验研究资料。 遗传毒性（致突变） 体外和体内试验。 n使用的细菌/细胞株/动物 体外：微生物（如鼠伤寒沙门菌TA98、TA100 、TA1535、TA1537及大肠杆菌WP2uvrA）或哺 乳动物微粒体进行的回复突变试
34、验、人外周 血淋巴细胞染色体畸变试验 体内：小鼠微核试验等试验项目中，描述给 药剂量和条件，如在有/或无哺乳动物肝微粒 体酶存在情况下所获得的结果 评价药物是否为诱变物，是否有潜在的遗传 毒性。是否需要考虑开展进一步的其他研究 ，如致癌试验等。 遗传毒性试验遗传毒性试验 n n 潜在遗传毒性潜在遗传毒性 巴豆、杜仲、汉防己、石菖蒲、槟榔巴豆、杜仲、汉防己、石菖蒲、槟榔 、商陆、桔梗、山慈菇、白曼陀罗、商陆、桔梗、山慈菇、白曼陀罗、 昆明山海棠昆明山海棠 n n 组合试验组合试验 n n 致癌性试验？致癌性试验？ 遗传毒性（致突变） 现代研究发现： 有些中药或其中某成分具有一定程度的 致突变、致
35、癌毒性。 动物试验： n已知潜在遗传、致癌性 n有些中药或复方对动物DNA有明显的损 伤作用等 9.7 9.7 其它其它 必要时提供生殖毒性试验、致癌试验必要时提供生殖毒性试验、致癌试验 、辅料的安全性试验等、辅料的安全性试验等。 生殖毒性 I、II、III段试验 对生育力和早期胚胎发育的研究、胚胎- 胎儿发育的研究、围产期的研究 包括动物、剂量、给药方案、研究结果 ：如动物的母体毒性、雌性生殖毒性、 胎儿畸形、死亡率、临床体征、无不良 反应剂量(NOAEL) ，如发育毒性的NOAEL 等。 可根据具体情况分阶段申报，一般先申 报II段（致畸敏感期） ，后II、III段 试验。 潜在生殖毒性潜
36、在生殖毒性 n n 雷公藤、苦参碱、合欢皮、商陆、天花粉雷公藤、苦参碱、合欢皮、商陆、天花粉 、半夏、青蒿、水蛭、九节菖蒲、土荆芥、半夏、青蒿、水蛭、九节菖蒲、土荆芥 、桂皮、花椒、八角、细辛、蒲黄、重金、桂皮、花椒、八角、细辛、蒲黄、重金 属属 n n 可直接对胎儿造成毒害，甚至死胎，如斑可直接对胎儿造成毒害，甚至死胎，如斑 蝥、蜈蚣、全蝎、半夏、南星、附子蝥、蜈蚣、全蝎、半夏、南星、附子 可能需考虑试验：可能需考虑试验： n n 用于有生育能力的人群：原资料未进行生用于有生育能力的人群：原资料未进行生 殖毒性试验。殖毒性试验。 n n 药材含有无法定标准药材含有无法定标准- - 考虑三致试
37、验考虑三致试验 如：遗传毒性如：遗传毒性- - 阳性，生殖毒性？阳性，生殖毒性？ n n 生殖毒性试验生殖毒性试验 I I段和段和段试验段试验 ？ 致畸敏感期试验：一种动物？致畸敏感期试验：一种动物？ n n 辅料对照辅料对照 环糊精？环糊精？ 注射用XXX 附件附件6 6： 中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行） （二）非临床安全性评价重点（二）非临床安全性评价重点 1 1实验环境实验环境、动物质量、实验管理是否符合要求。、动物质量、实验管理是否符合要求。 2 2实验设计实验设计是否合理：如实验系统、动物种属、样本量是否合理：如实
38、验系统、动物种属、样本量 、给药剂量、检测指标等。、给药剂量、检测指标等。 3 3实验结果实验结果是否明确：如是否有动物死亡及死亡原因、是否明确：如是否有动物死亡及死亡原因、 毒性反应类型、毒性反应靶器官、剂量毒性反应关系及毒性反应类型、毒性反应靶器官、剂量毒性反应关系及 可逆程度。可逆程度。 4 4非临床安全性研究结果对临床的非临床安全性研究结果对临床的提示作用提示作用。 5 5针对临床使用中发现的针对临床使用中发现的安全性风险信号安全性风险信号而开展的非临而开展的非临 床安全性研究，对临床的提示作用。床安全性研究，对临床的提示作用。 6 6根据非临床及临床研究结果，是否需进行根据非临床及临
39、床研究结果，是否需进行进一步的安进一步的安 全性研究全性研究。 7 7对研究结论的评价：主要评价研究对研究结论的评价：主要评价研究结论是否确切结论是否确切。 8 8对非临床安全性研究中发现的安全性问题是否已体现对非临床安全性研究中发现的安全性问题是否已体现 在在说明书说明书的药理毒理项中。的药理毒理项中。 附件：附件： 3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（ 试行）试行） n n （三）结果分析和评价（三）结果分析和评价 n n 非临床安全性研究结果可为临床安全用药提非临床安全性研究结果可为临床安全用药提 供大量信息。进行结果分析和
40、评价时，应对供大量信息。进行结果分析和评价时，应对 试验设计、方法、结果、结论的合理性进行试验设计、方法、结果、结论的合理性进行 评估，并评估，并应结合受试物的理化性质、药效学应结合受试物的理化性质、药效学 、药代、毒理研究、处方特点、药味毒性、药代、毒理研究、处方特点、药味毒性、 临床应用背景等综合分析临床应用背景等综合分析。 n n 研究结果应落实到风险效益评估及防治措施研究结果应落实到风险效益评估及防治措施 的制定，并视情况体现在的制定，并视情况体现在质量标准质量标准制定中，制定中， 同时为同时为说明书中用法用量、不良反应、注意说明书中用法用量、不良反应、注意 事项、药理毒理项内容的撰写
41、事项、药理毒理项内容的撰写提供参考。提供参考。 n 再评价再完善 中药、天然药物注射剂 临床、动物试验、说明书 n中药、天然药物注射剂说明书和包装标签 【药理毒理】该项内容包括非临床主要药效学 试验及安全性试验结果。药效学方面为与临 床疗效密切相关的主要药效试验结果。安全 性方面应列出安全性试验中出现的对临床应 用安全有参考意义的试验结果，注意描述动 物种属类型、给药方法（剂量、给药周期、 给药途径）和主要毒性表现等重要信息，如 未发现明显毒性、毒性靶器官，则不需列入 。 n中药、天然药物注射剂说明书和包装标签 【毒理】 XXX长期肌内给药(剂量?)可引起小猎犬 乳房肿瘤。 没有证据证明经口服
42、给药对 于大鼠和小鼠具有致癌作用。 组合体外或体内遗传毒性试验表明XXX无 致突变作用。 XXX在高剂量(具体剂量?)下有生殖毒性， 可影响大鼠生育力(停药后可否恢复?). n中药、天然药物注射剂说明书和包装标签 【毒理】 n遗传毒性:试验未发现XXX具有致突变性 。 n生殖毒性:采用静脉给药,对两种动物进 行了致畸研究。大鼠在给药剂量 20mg/kg时可产生致畸作用，表现为外 观、内脏和骨骼畸形;低剂量（5mg/kg ）的大鼠出现难产。家兔给药剂量达 10mg/kg时，由于血钙水平降低产生了 明显的母体毒性，但未见致畸和对胚胎 或胎仔产生影响。 n致癌试验：尚未进行研究. 2007.6 三、
43、三、 小结小结 n n 择优原则择优原则- - 目前临床同类药比较优势目前临床同类药比较优势 n n 上市再评价上市再评价 - - 安全性安全性 - - 有效性有效性 n n 可能的改变对安全有效的影响可能的改变对安全有效的影响 - - 必要的药理毒理比较必要的药理毒理比较 2007.6 注射剂的再评价注射剂的再评价 择优 2007.6 有效 不可 替代 安全 关 注 顺应 研发注射剂的必要性、合理性 n疾病需求 - 危及生命，要求迅速起效 如出血、休克、中毒等急救 n口服药不能满足临床需求 - 生物利用度低 - 起效慢 - 首过效应 n临床顺应性好 立题立题利弊权衡利弊权衡 风险利益 安全性
44、评价 安全范围和毒性反应？ 安全可接受性？ 综合利弊评价？ 能否保证临床安全？ 立题依据是否成立？ 总体评价围绕 立题有据 数据充分 安全有效 优势明显 XXX注射液 适应证：风湿性关节炎 疾病治疗：长期给药 动物毒性：局部硬结、安全范围窄 特点 临床同类药临床依从性 问题 XXX 注射液 抗肿瘤药 n药效与中毒剂量接近：2倍 n毒性：死亡快 - CNS毒性 - 严重肺水肿和出血 - 严重的局部刺激性 申报前的综合评价-安全可接受性 XXX 注射液 心脏疾病 n毒性与药效剂量接近，毒性明显 n一般药理：抑制协调功能、兴奋后抑制 n 急毒：注射过程抽搐、呼吸急促、大小便 失禁，死亡在给药后5min内 n长毒安全范围 ：大鼠2倍 犬-1.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥） n生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系 数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加。 申报前的综合评价-安全可接受性 再评价重点-利弊权衡 注射剂注射剂 - - 慢性疾病慢性疾病 有更安全的有更安全的 非注射药物上市非注射药物上市 安全范围窄安全范围窄 重要器官毒性重要器官毒性 2007.6 2007.6 再评价申请 谢谢谢谢! ! laura407sina .com