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1、安福定 氨磷汀(amifostine),唯一的放化疗细胞保护剂,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,2,背景,1959年，美国Walter-Reed 陆军研究所从4400多个化合物中筛选出的WR-2721(氨磷汀), 将氨磷汀作为核战争时军人防核辐射药进行研究, 显示了良好的核辐射防护作用和使用的安全性。由U.S. Bioscience开发，ALZA/MedImmune公司1994年上市。,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,3,背景,1994年 欧洲上市。 1995年 FDA正式批准 ALZA/MedImmune 氨磷汀上市, 用于
2、卵巢癌顺铂化疗肾毒性保护。 1996年 FDA批准用于非小细胞肺癌(NSCLC)顺铂化疗肾毒性保护。 1999年 FDA批准用于头颈癌放疗毒性保护。 2001年 SFDA批准 美罗银河生化 阿米福汀 上市 2004年 南京康海药业 2005年 安福定(海南资福医药),01/05/06,Jifu Pharma Corporation,4,氨磷汀化学结构,NH2-(CH2)3-NH-(CH2)2-S-PO3H23H2O,结构式:,分子式:,化学名称:,S-2-(3-氨丙基)胺乙基硫代磷酸三水合物,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,5,作用机理,01/05/06,Ji
3、fu Pharma Corporation,6,自由基生理生化,自由基: 在外层轨道中具有未配对电子的原子、原子团或分子。,O,O,O,O,入射光子,反冲电子,散射光子,自由基与周围分子反应为链锁级能放大。,核苷类自由基,脂质自由基,蛋白质自由基,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,7,活性氧组分(ROS),01/05/06,Jifu Pharma Corporation,8,放射生物学基础,中子、a粒子直接损伤DNA、细胞膜、微管,X射线和射线间接损害, 1/3由反冲电子直接与靶分子作用, 2/3由反冲电子与水反应产生自由基,后者损伤靶分子。,氧效应: 氧参与射
4、线对靶分子的损伤作用的敏感性。亲电子氧与自由基外层配对电子结合形成过氧化物，后者与周围分子发生不可逆损伤反应。,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,9,作用机理,清除化疗和放疗产生的自由基 高浓度的WR-1065能与化疗药品的活性代谢物结合而产生解毒作用； 与DNA 和核蛋白结合，减少DNA和核小体降解，减少正常细胞凋亡； WR-1065减轻化疗所致细胞毒性和突变。,氨磷汀活性代谢产物WR-1065作用机制:,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,10,组织特性导致WR-1065分布差异,01/05/06,Jifu Pharma Cor
5、poration,11,作用机理,毛细血管壁上高碱性磷酸酶活性 正常组织比肿瘤组织具有较高的pH值和较好的血管分布。在正常组织中WR-1065形成和进入组织的速率比在肿瘤组织更快。 氨磷汀及其代谢产物通过易化扩散进入正常组织，进入肿瘤组织的方式则为被动转运。正常组织比肿瘤组织更快聚积WR-1065。 正常组织和肿瘤组织中药物浓度相差50-100倍，且在1小时内两者浓度保持10倍之差。,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,12,氨磷汀的药动学,氨磷汀在体内快速地代谢为WR-1065, 平均清除半衰期为1小时。WR-1065 Tmax=15分钟。,静注氨磷汀740mg
6、/m2或910mg/m2，氨磷汀在血浆中快速地被清除，其分布半衰期(t1/2)1min, 清除半衰期(t1/2)约8min。,氨磷汀的疗效具有明显的时间-浓度效应！,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,13,适应症,预防卵巢癌、非小细胞肺癌铂类化疗肾毒性和血液毒性 预防头颈癌放疗所致口腔粘膜炎和口腔干燥症 预防直肠癌放疗所致直肠炎,(包装: 0.5(1支)/盒，10盒/中盒，10中盒/箱),01/05/06,Jifu Pharma Corporation,14,骨髓增生异常综合症(MDS) 安磷汀250-340mg/m2(500mg/次), 3-6分钟静脉输注，
7、每周3次，连续3周，观察2周。有反应的病人继续应用5-周治疗方案，可长达6个疗程。,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,15,剂量和用法,1化疗 氨磷汀起始剂量为500-600mg/m2, 先溶于9.5ml生理盐水，再用NS稀释为50ml, 化疗前30分钟开始输注，15分钟输注完。(也可以在化疗2小时、4小时各再给药一次，共3次。) 推荐: 740mg/m2, 约1000mg/次),2放疗 氨磷汀起始剂量为200mg/m2,溶于10ml NS，每次放疗前30分钟内，3分钟缓慢静脉注射。 推荐: 340mg/m2(500mg/次)。,01/05/06,Jifu Ph
8、arma Corporation,16,剂量和用法,给药前应充分补液。输注中病人保持仰卧位。 注射前和注射后每5分钟监测血压。如果病人出现收缩压降低，超过20-25%时应该中断输注。如果血压5分钟恢复正常且病人无症状，可以继续输注全量氨磷汀。 推荐给予止吐药治疗, 即在给予本品前1-3小时及给药同时, 静脉注射地塞米松10-20mg和5-HT3受体拮抗剂(昂丹司琼8mg、托烷司琼5mg、格拉司琼3mg口服或肌注)。 输注时间不要超过15分钟。,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,17,头晕处理(经验处理方法) 对发生过明显头晕者下次应用前0.5-1小时，肌注氨钠咖
9、(苯甲酸钠咖啡因注射液)1-2ml. 低血压(经验处理方法) 多巴胺20mg + NS 250ml输注，75-100ug/min。(高血压者禁用),01/05/06,Jifu Pharma Corporation,18,不良反应,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,19,临床应用-卵巢癌,氨磷汀减轻环磷酰胺和铂类卵巢癌化疗肾毒性,30%,13%*,肾功能下降,CP,氨磷汀+CP,注：* p0.001。,242例卵巢癌病人，用环磷酰胺1000 mg/m2, 顺铂 100mg/m2, 6个化疗周期。用肌酐清除率下降40%的比例下降代表肾功能损害。,01/05/06,J
10、ifu Pharma Corporation,20,临床应用-卵巢癌,187例卵巢癌病人卡铂-紫杉醇化疗III期多中心随机研究，病人随机分配接受卡铂(AUC 5 mg.min/ml) 和紫杉醇 (175 mg/m2) 加 (A组) 或不加(B组)氨磷汀(910 mg/m2)，21天一次，共6周期。两组中位随访时间24月(范围2-41个月)。,氨磷汀保护卵巢癌病人卡铂-紫杉醇化疗所致血液毒性、神经毒性和粘膜炎。,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,21,临床研究,拓扑替康低剂量(1.25 mg/m2 x 5 天), 氨磷汀(500 mg/m2/d, d1-5)预处理
11、。,减少拓扑替康妇科恶性肿瘤化疗的血液毒性。,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,22,临床应用-非小细胞肺癌,62例不能手术的非转移性NSCLC病人，第1组胸部放疗(总剂量69.6 Gy, 分 58 分量, 1.2 Gy bid 5d/wk), 加口服依托泊苷(50 mg bid，胸部放疗前30 分钟应用，共10天, 第29天重复)，顺铂 (50 mg/m2，iv，第1, 8, 29和36天)。第2组放化疗方案相同，加氨磷汀 (500 mg iv，20-30 min 每个治疗周期前2天给予)，随访24-31月。,*P=0.02; *P=0.04; *P=0.02
12、,氨磷汀减少NSCLC依托泊苷、顺铂化疗和放疗所致的急性食道、肺和血液毒性。,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,23,临床应用-非小细胞肺癌,38例未化疗过的(NSCLC)病人随机分两组。A组: 单纯化疗。B组: 紫杉醇175 mg/m2和卡铂AUC=6，加氨磷汀910 mg/m2。总共化疗6个周期。,*p=0.018, *p=0.029,氨磷汀显著减少或减轻紫杉醇-卡铂化疗的神经毒性,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,24,临床应用-非小细胞肺癌,146例NSCLC接受55-60Gy常规放疗，随机分配接受340mg/m2氨磷汀预
13、处理。急性和晚期毒性用RTOG 分级系统评估为04。三期临床试验(n=97)。,氨磷汀有效减少NSCLC放射诱导的急性和晚期毒性(肺炎、食道炎、肺纤维化)的发生率,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,25,临床应用-非小细胞肺癌,68例局部晚期NSCLC病人，32例放化疗(RCT), 36例加氨磷汀。化疗组成: 紫杉醇 (60 mg/m2)或卡铂(AUC 2)每周一次。5-6周常规放疗，每日 2 Gy分量, 每周5天，总剂量 55-60 Gy。,氨磷汀显著减少晚期NSCLC紫杉醇或卡铂放化疗毒性，对反应率无影响。,01/05/06,Jifu Pharma Corp
14、oration,26,临床应用-头颈癌,氨磷汀有效减轻头颈癌放化疗的急性(粘膜炎、口腔干燥、吞咽困难)与后期毒性(口腔干燥),(常规放疗+ 卡铂 90mg/m2/W,治疗组+AMF300mg/m2),(1),急性毒性,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,27,临床应用-头颈癌,(2),后期毒性,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,28,临床应用-头颈癌,54例头颈部癌皮下注射(SC)安磷汀,与另一III期静注比较。安磷汀皮下注射耐受良好。75%的病人接受了计划剂量。恶心、呕吐和低血压的严重程度比注射低，但皮下注射皮肤毒性比较多。,氨磷
15、汀有效减轻头颈癌放疗的毒性(口腔干燥症和粘膜炎)，提高了放射剂量,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,29,临床应用-头颈癌,头颈癌放疗前给予安磷汀500mg静脉注射有效减轻严重口腔干燥和口腔念珠菌病的发生。,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,30,临床应用-新给药途径,54例头颈癌前瞻性安磷汀静脉注射和皮下注射比较研究。每次放疗前给予较短的3分钟静脉注射200 mg/m2/天；每次放疗前20-60分钟，安磷汀500 mg/天，分两个1.25 mL 在两个不同部位注射。两组均给予止吐药和监测血压。,安磷汀SC比IV耐受性好, 特别是
16、没有低血压，使放疗科容易监测和管理病人。,氨磷汀皮下注射和静脉注射一样有效减轻头颈癌放射毒性,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,31,临床应用 血液系统,氨磷汀在放疗和化疗中对骨髓其保护作用,在0.1-1000mM范围， 氨磷汀与人骨髓单个核细胞体外培养，刺激CFU-GEMM 形成增加5倍，BFU-E 形成增加9倍，粒系祖细胞形成增加 3倍。与CD34+选择的骨髓细胞培养，CFU-GEMM形成增加38倍；同时刺激IL-1,IL-3诱导的集落形成。,氨磷汀保护外周血造血干细胞免受化疗药物VP-16的损伤，不影响化疗的疗效。,氨磷汀对体外培养的间质祖细胞和造血祖细胞
17、具有放射保护作用。,氨磷汀刺激人骨髓多能干细胞和红系祖细胞形成,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,32,临床应用,安磷汀用于支持淋巴瘤自体骨髓造血干细胞移植高剂量美法仑化疗，显著降低口腔粘膜炎。,氨磷汀降低外周血祖细胞(PBPCs)自体移植高剂量美法仑预处理所致的严重粘膜炎、减少止痛药应用时间、减轻呕吐和严重腹泻。 给予高剂量美法仑前A组(n = 35)接受或B组(n = 33)不接受氨磷汀(740 mg/m2) 然后进行自体PBPCs输注. 该剂量氨磷汀耐受良好。1-2级呕吐为主要不良反应，但无需中断输注。,01/05/06,Jifu Pharma Corpo
18、ration,33,临床应用,骨髓增生异常综合症(MDS)给予氨磷汀200mg/m2 iv 每周3次，治疗3周。外周血CFU-GM和BFU-E显著增加并持续增长。,氨磷汀增强MDS病人早期造血。,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,34,临床应用,本研究为前瞻性对照研究。A组21例，接受HDM(200 mg/m2前给予氨磷汀(740 mg/m2)， B组20例，不给予氨磷汀。然后病人给予自体外周血祖细胞移植。,HDM后血液毒性和反应率两组无显著差异。I级呕吐为氨磷汀给药后立即出现的唯一不良反应。,氨磷汀可以降低高剂量美法仑治疗多发性骨髓瘤所致的粘膜炎,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,35,临床应用,氨磷汀用于4-HC骨髓净化, 保护造血祖细胞，显著减少白细胞植入时间、血小板输注次数和抗生素治疗时间,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,36,临床应用,氨磷汀和G-CSF用于白血病外周血液净化自体干细胞移植，保护造血祖细胞，促进移植恢复。,