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1、病毒性肝炎,承德医学院临床学院 张建华, 甲型肝炎,HAV经口胃肠道血流（病毒血症）肝脏复制经胆汁排入肠道经粪便排出 免疫介导肝损 NK细胞 CD8+T细胞 HAV直接损伤肝细胞有关,杀伤肝细胞, 乙型肝炎,HBV经皮肤黏膜血流肝脏（及其他器官）复制血流免疫系统（T/B淋巴细胞）细胞/体液免疫病毒清除 HBV感染的自然病程复杂、多变 临床类型：病原携带状态、隐性感染、显性感染（急性、慢性、淤胆型、重型、肝硬化）, 乙型肝炎,HBV在体内的复制过程 有一个逆转录过程：HBVDNA进入细胞核形成共价闭合环状DNA（cccDNA），以cccDNA为模板合成前基因组mRNA，前基因组mRNA进入胞浆作
2、为模板合成负链DNA，再以负链DNA为模板合成正链DNA，两者形成完整的HBV DNA。, 乙型肝炎,HBV损伤肝细胞的机理： 以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV本身无细胞致病性。 由于机体免疫反应不同，导致临床表现不同 围生期感染：易发生免疫耐受，无症状携带者 免疫功能正常：常表现为急性肝炎 免疫功能低下：常表现为慢性肝炎 免疫功能亢进：常表现为重型肝炎, 乙型肝炎,乙肝的肝外表现主要是免疫复合物引起 乙肝慢性化：免疫耐受；免疫抑制；遗传因素 慢性HBsAg携带：如婴幼儿时期感染，由于免疫耐受；成年时期感染与遗传有关 乙肝后肝癌：HBV与人体染色体的整合； HBxAg有关；原癌基因被激活，抑
3、癌基因被抑制, 丙型肝炎,自然史： 与HBV感染类似，自然病程复杂、多变 临床类型：病原携带状态、隐性感染、显性感染（急性、慢性、淤胆型、重型、肝硬化） 急性病人病情轻，预后好 慢性化高，且与年龄、性别有关, 丙型肝炎,急性HCV感染：可能是HCV直接致病作用 慢性HCV感染： 病毒的细胞毒作用 免疫介导 肝内以CD8+浸润为主（细胞免疫损伤） HCV感染者有许多自身免疫性疾病的表现，且短期激素治疗可以降低转氨酶水平 细胞凋亡, 丙型肝炎,极高的慢性率是HCV感染的一个明显特征 HCV的高度变异性 HCV对肝外细胞的泛嗜性 HCV在血中滴度低，免疫应答水平低， 易产生免疫耐受 丙肝后肝癌：慢性
4、化引起, 丁型肝炎,CD8+ T细胞攻击 宿主免疫在肝细胞损伤过程中起重要作用 HDV复制过程及其表达产物对肝细胞有直接损伤作用，有待于进一步证实。, 戊型肝炎,HEV在体内的定位以及感染过程尚未完全弄清 HEV经口胃肠道血流(病毒血症)肝脏复制排入血液和胆汁经粪便排出 细胞免疫反应 细胞毒性T淋巴细胞（CTL） NK细胞,病理解剖, 急性肝炎,全小叶性病变 肝细胞肿胀、水样变性及气球样变 嗜酸性变、凋亡小体形成 散在的点、灶状坏死 窦库普弗细胞增生，窦内淋巴细胞、单核细胞增多 汇管区呈轻至中度炎症反应,图1 汇管区炎细胞浸润，向肝实质溢出。无界面炎症。 图2 肝细胞肿胀、气球样变，均匀分布。
5、血窦细胞反应活跃。肝细胞、库普弗细胞胆色素沉积，毛细胆管淤胆。 图3 腺泡带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃。 图4 终末肝小静脉周围炎症坏死，网状纤维支架塌陷。,急 性 肝 炎, 慢性肝炎,炎症坏死 点、灶状坏死，融合坏死 碎屑坏死（PN）：分为轻、中、重度 桥接坏死（BN）：分3类 汇管区-汇管区（P-P）BN 汇管区-小叶中央区（P-C）BN 中央-中央（C-C）BN 纤维化 分为14期（S14）,表 慢性肝炎病变的分级、分期,根据炎症活动度及纤维化程度分别分为14级（Grade，G）和14期（Stage，S）,慢性肝炎的程度划分,轻度慢性肝炎：G12，S02 中度慢性肝炎：G3，S13 重
6、度慢性肝炎：G4，S24,汇管区静脉分支,图 慢性肝炎 （大量炎症细胞浸润，如中性粒细胞，淋巴细胞及浆细胞）,胆管, 重型肝炎(肝衰竭),急性重型肝炎 一次性坏死，或亚大块性坏死，或桥接坏死 存活肝细胞的重度变性 亚急性重型肝炎 肝细胞呈亚大块坏死，坏死面积小于1/2。 肝小叶周边可见肝细胞再生，形成再生结节，周围被增生胶原纤维包绕。 小胆管增生和淤胆 慢性重型肝炎 在慢性肝炎或肝硬化病变基础上出现亚大块或大块坏死，部分病例可见桥接及碎屑状坏死。,图 急性重型肝炎 1.坏死带扩大，形成VP间的桥联坏死。 2.终末肝静脉周围的肝细胞坏死后，残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有的纤维组织,1,2
7、,图 亚急性重症肝炎 （肝细胞肿胀、气球样变，腺胞小区域的融合性坏死和活跃的腺胞内炎症）,图 慢性重型肝炎 （坏死区有许多红细胞及炎症细胞，小胆管增生，淤胆。存活的肝细胞萎缩、嗜酸性变，形成凋亡小体）, 肝硬化,活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症 纤维间隔内炎症 假小叶周围碎屑坏死 再生结节内炎症病变 静止性肝硬化 假小叶周围边界清楚 间隔内炎症细胞少 结节内炎症轻,肝纤维化,图 无肝硬化时的纤维间隔,图 汇管区纤维化 （胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕。）,图 肝硬化（大体照片）,图 肝硬化（大体照片 小视野）,图 肝硬化（染色后低倍镜照片）,病理生理, 黄疸,以肝细胞性黄疸为主 肿胀的肝
8、细胞压迫胆小管，胆小管内胆栓形成、炎症细胞压迫肝内小胆管等均可导致淤胆。 肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍都可引起黄疸。, 肝性脑病,发病机理尚未完全阐明，目前认为是多种因素综合作用的结果。 血氨及其它毒性物质的潴积 氨基酸比例失调 假性神经递质假说 -氨基丁酸（GABA） 常见诱因 上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、便秘和使用镇静剂等。, 出血,肝脏合成凝血因子减少 骨髓造血系统受到抑制 DIC及继发性纤溶 胃黏膜广泛的糜烂和溃疡 门脉高压引起食管或胃底曲张静脉破裂, 肝肾综合征,功能性肾衰 肾血管痉挛 肾内血液分流 诱因 有消化管出血、过量利尿、大
9、量放腹水、严重感染、DIC、休克及应用损害肾脏的药物等, 肝肺综合征,慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出现气促、呼吸困难、肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等病理和功能改变，统称为肝肺综合征。 原因：肺内毛细管扩张，影响气体交换功能。, 腹水,醛固酮分泌过多导致钠潴留 利钠激素的减少导致钠潴留 门脉高压 低蛋白血症 肝硬化结节压迫血窦， 使肝淋巴液生成增多, 继发感染,机体免疫力减退 中性粒细胞功能异常 血清补体、纤维连接蛋白、调理素等低下 侵入性诊疗操作的增加 肠道微生态失调,临床表现,潜伏期,各型肝炎潜伏期 甲型 乙型 丙型 丁型 戊 型 范围（d） 1545 30180 15
10、180 28140 1563 _ 平均（d） 30 90 40 未定 42 _, 急性肝炎,急性黄疸型肝炎：甲、戊型多见，总病程14个月 黄疸前期（平均57d）：发热、疲乏、食欲下降、恶心、厌油、尿色加深，转氨酶水平升高 黄疸期（26周）：皮肤巩膜黄染，肝脏肿大伴有压痛，浓茶样尿，转氨酶升高及血清胆红素升高 恢复期（12月）：黄疸渐退，症状消失，肝脾回缩，肝功能复常,急性无黄疸型肝炎 起病较缓，无黄疸，其余症状与急性黄疸型的黄疸前期相似、但较轻。 可发生于5型病毒性肝炎中的任何一种。 由于无黄疸而不易被发现，而发生率则高于黄疸型，成为更重要的传染源。 易转为慢性,各型特点,甲、戊型常有发热，戊
11、型黄疸前期长，病情较重，病程长，如妊娠期或HBV感染者患戊肝，易发展为重肝，预后差，孕妇病死率高 乙型部分有血清病样症状，大部分完全恢复 丙型病情轻，多表现为无黄疸型肝炎，但易转为慢性,各型特点,急性丁型肝炎表现取决于HBV感染状态 如HDV与HBV同时感染，表现与急性乙肝相似，预后良好，可见ALT双峰升高 如HDV与HBV重叠感染，病情较重，病程长，预后差, 慢性肝炎,急性肝炎超过6个月，仍未痊愈； 原有乙型、丙型、丁型肝炎或HBsAg 携带史而因同一病原再次发病者； 虽无肝炎病史或发病日期不明确，但有慢性肝病体征、或实验室证据、或病理学证据； 慢性肝炎仅见于乙、丙、丁型肝炎, 慢性肝炎,慢
12、性病毒性肝炎的临床表现 活动期主要表现为：乏力、倦怠、下肢酸软；纳差、腹胀、肝区隐痛等消化系症状；可有黄疸、肝脾肿大 ； 可有面色灰暗、肝掌、蜘蛛痣（慢性肝炎体征）；少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎等；化验：ALT反复轻中度升高，球蛋白持续升高，严重者白蛋白减少 为反映肝功能损害程度，慢性肝炎临床上可分为：轻、中、重度。, 慢性肝炎,轻度慢性肝炎 病情轻，可有疲乏、纳差、厌油、肝区不适、肝肿大、压痛、轻度脾肿大。 肝功能指标仅1或2项轻度异常。 中度慢性肝炎：居于轻度和重度之间 重度慢性肝炎 有明显或持续的肝炎症状，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，进行性脾肿大， 肝功能持续或反复明显异常
13、。, 重型肝炎（肝衰竭）,各种肝炎病毒均可引起，发生率低，占0.2%0.5%，病死率高。 病因及诱因复杂: 重叠感染、妊娠、HBV前C区突变、过度疲劳、饮酒、应用肝损药物、合并细菌感染等。, 重型肝炎（肝衰竭）,重型肝炎的临床特征性表现 症状：极度乏力；消化道症状进行 性加重，尤其出现频繁恶心、呕吐及顽固呃逆； 中毒性鼓肠 体征：黄疸迅速进行性加深（每天上升 17.1 mol/L或大于正常值10倍）；肺肝浊音界进行性缩小, 重型肝炎（肝衰竭）,重型肝炎的临床特征性表现 并发症：出血倾向进行性加重，后期消 化道大出血；感染；后期可出现肝肾 综合征；可出现肝性脑病表现 实验室检查：酶胆分离；凝血酶
14、原 时间明显延长，凝血酶原活动度40%。,急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）： 又称暴发型肝炎（fulminant hepatitis） 特征:发病多有诱因。起病急，发病2周内出现度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群。本型病死率高，病程不超过三周。,根据病理组织学特征和病情发展速度，肝衰竭可分为四类：,亚急性肝衰竭（subacute liver failure, SALF）: 又称亚急性肝坏死。 起病较急，发病15d26周内出现肝衰竭症候群。 脑病型: 首先出现度以上肝性脑病者。 腹水型: 首先出现腹水及相关症候者。 晚期可有难治性并发症: 脑水肿，消化道大出血，严重
15、感染，电解质紊乱及酸碱平衡失调，肝肾综合征。 白细胞升高，Hb下降，低胆固醇，低胆碱酯酶。 本型病程较长，常超过3周至数月。 容易转化为慢性肝炎或肝硬化。,慢加急性（亚急性）肝衰竭 （acute-on-chronic liver failure, ACLF）： 是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。 慢性肝衰竭（chronic liver failure, CLF）： 是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。,分期：根据临床表现的严重程度，亚急性肝衰竭和慢加急性（亚急性）肝衰竭分为早期、中期和晚期。 早期： 极度乏力，
16、明显厌食、腹胀等严重消化道症状； 黄疸进行性加深（TB171mol/L或每日上升17.1mol/L）； 有出血倾向，30PTA40； 未出现肝性脑病或明显腹水。,中期：肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者： 出现度以下肝性脑病和/或明显腹水； 出血倾向明显（出血点或瘀斑）， 且20PTA30。,晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，出现以下三条之一者： 有难治性并发症，如肝肾综合征、上消化道大 出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱等； 出现度以上肝性脑病； 有严重出血倾向（注射部位瘀斑等）， PTA20。,图 瘀斑（手）,图 瘀点（腹部）, 淤胆型肝炎,亦称毛细胆管
17、炎型肝炎。 有梗阻性黄疸表现：皮肤瘙痒，大便颜色变浅 巩膜、皮肤黄染重 消化道症状较轻 肝脾肿大多见 肝功能检查血清总胆红素明显升高，以直接胆红素为主，-GT或ALP等升高。ALT,AST升高不明显，PT无明显延长，PTA60。,淤胆型肝炎,急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，但症状轻。 慢性淤胆型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基础上发生。 应与肝外梗阻性黄疸鉴别。, 肝炎肝硬化,根据肝脏炎症情况分为两型 活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的表现，常有转氨酶升高、白蛋白下降。 静止性肝硬化：无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性。,根据肝组织病理及临床表现分为两型,代偿性肝硬化 早期肝硬化，属Child
18、-Pugh A级 无明显肝功能衰竭表现 无腹水、肝性脑病或上消化道出血,失代偿性肝硬化 中晚期肝硬化，属Child-Pugh B、C级 有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白35g/L，A/G1.0，胆红素35mol/L，凝血酶原活动度60%。 有腹水、肝性脑病及上消化道出血, 特殊人群的肝炎,小儿病毒性肝炎 多为隐性感染 急性肝炎多为急性甲型黄疸型，预后好 感染HBV后易成为HBsAg携带者 小儿慢性肝炎以乙型和丙型多见，病情大多较轻。,老年病毒性肝炎 老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎较多见。 慢性多见，黄疸发生率高，黄疸程度较深，持续时间较长。 淤胆型较多见，合并症较多。 重型肝炎比例高，
19、病死率较高。,妊娠合并肝炎 病情较重，尤其以妊娠后期为严重 消化道症状较明显，产后大出血多见 较易发展为肝衰竭，病死率较高 对胎儿有影响（早产、死胎、畸形）,实验室检查, 肝功能检查,血清酶测定 ALT：反映肝细胞功能的最常用指标。 AST：存在于线粒体中，意义与ALT相同。 ALP：肝外梗阻性黄疸、淤胆型肝炎患者及儿童可明显升高。 -GT：肝炎活动期时可升高，肝癌患者或胆管阻塞、药物性肝炎等患者中可显著升高。 CHE：提示肝脏储备能力，肝功能有明显损害时可下降。,胆红素测定 黄疸型肝炎患者血清胆红素升高 重型肝炎患者血清总胆红素常超过171mol/L 血清胆红素升高常与肝细胞坏死程度相关 血
20、清蛋白测定 慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎时血清白蛋白浓度下降 血清球蛋白浓度上升 白蛋白/球蛋白（A/G）比例下降甚至倒置,PT测定：PTA40%或PT延长一倍以上时提示肝损害严重。 血氨浓度测定：重型肝炎，肝性脑病患者可升高。 肝纤维化指标 HA：敏感性较高。 PC-：持续升高提示病情恶化并向肝硬化发展。 -C：与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性。 LN：反映肝纤维化的进展与严重程度，在慢性肝炎、肝硬化及原发性肝癌时明显增高。, 肝炎病毒标志物检查,甲型肝炎 抗-HAV IgM：早期诊断HAV感染的血清学指标，阳性提示存在HAV现症感染。 抗-HAV IgG：保护性抗体，阳性
21、提示既往感染。,乙型肝炎,HBsAg与抗-HBs HBsAg阳性表明存在现症HBV感染。 HBsAg阴性表明排除HBV感染或有S基因突变株存在。 抗-HBs阳性表示对HBV有免疫力，见于乙肝恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后。 抗-HBs阴性说明对HBV易感。 HBV感染后可出现HBsAg和抗-HBs同时阴性，即“窗口期”，此时HBsAg已消失，抗-HBs仍未产生。,HBeAg与抗-HBe HBeAg持续阳性表明存在HBV活动性复制，提示传染性较大，容易转为慢性。 抗-HBe持续阳性 HBV复制处于低水平，HBV DNA和宿主DNA整合。 前C区基因变异，不能形成HBeAg。,乙型肝炎,HBcA
22、g与抗-HBc HBcAg常规方法不能检出，阳性表示血清中存在Dane颗粒，HBV处于复制状态，有传染性。 抗-HBc IgM高滴度提示HBV有活动性复制，低滴度应注意假阳性。 仅抗-HBc IgG阳性提示为过去感染或现在的低水平感染。,乙型肝炎,HBV DNA 病毒复制和传染性的直接指标。 定量对于判断病毒复制程度、传染性大小、抗病毒药物疗效等有重要意义。,乙型肝炎,图 肝细胞细胞质内大量HBsAg （HBsAg免疫组化染色400）,图 肝细胞核内大量HBcAg （HBcAg 免疫组化染色400 ）,组织中HBV标志物 检测肝组织中HBsAg、HBcAg及HBV DNA，可辅助诊断及评价抗病
23、毒药物的疗效。,丙型肝炎 抗-HCV是存在HCV感染的标志。 抗-HCV IgM持续阳性，提示病毒持续复制，易转为慢性。 抗-HCV IgG可长期存在。 HCV感染后12周即可从血中检出HCV RNA，治愈后则很快消失。,丁型肝炎,HDAg和抗-HDV HDAg、抗-HDV IgM阳性有助于早期诊断。 持续高滴度的抗-HDV IgG是识别慢性丁型肝炎的主要血清学标志。 HBV和HDV同时感染时，抗-HBc IgM和抗-HDV同时阳性。 重叠感染HBV和HDV时，抗-HBc IgM阴性，抗-HDV阳性。 HDV RNA：阳性是HDV复制的直接证据。,戊型肝炎 抗-HEV IgM和抗-HEV Ig
24、G均可作为近期感染HEV的标志。 用RT-PCR法检测粪便中的HEV RNA已获得成功，但尚未作为常规。,表 肝炎病毒标记物, 肝活体组织检查,急性肝炎以炎症、变性、坏死为主。 慢性肝炎除了炎症、坏死外，有不同程度的纤维化，甚至发展为肝硬化。 肝活检检查能准确判断慢性肝炎患者所处的病变阶段及预后。同时可进行原位杂交和原位PCR确定病原及病毒复制状态。, 其他实验室检查,血常规检查 急性肝炎初期白细胞正常或略高，黄疸期白细胞减少，淋巴细胞相对增多，偶可见异型淋巴细胞。 肝炎肝硬化伴脾功能亢进时可有三系减少。 尿常规检查 尿胆红素和尿胆原测定：肝细胞性黄疸时两者均阳性，梗阻性黄疸以前者为主，溶血性
25、黄疸以后者为主。 深度黄疸或发热患者，尿中可出现蛋白质、红细胞、白细胞或管型。,超声检查 动态地观察肝脾的形态、大小、血管分布情况 观察胆囊大小、形态，胆囊壁的厚薄 探测有无腹水、有无肝硬化 显示肝门部及后腹膜淋巴结是否肿大,并 发 症, 急性肝炎,胆囊炎：多由B超发现，常无临床表现。 心电图异常：主要是节律、T波改变，均为一过性，随肝炎的恢复而恢复。 HBV或HCV相关性肾炎。 急性丙肝则常有自身免疫性损害。, 慢性肝炎,消化系统：胆道炎症、胰腺炎、胃肠炎等。 内分泌系统：糖尿病等。 血液系统：再生障碍性贫血、溶血性贫血等。 循环系统：心肌炎、结节性多动脉炎等。 泌尿系统：肾小球肾炎、肾小管酸中毒等。 皮肤：过敏性紫癜等。 肝硬化及肝细胞癌：在我国，乙型肝炎是肝硬化和肝细胞癌的主要病因，其次为丙型肝炎。, 重型肝炎,肝性脑病：不同程度的精神神经症状及体征。 出血：皮肤黏膜、消化道出血及颅内出血，以皮肤及消化道出血为常见。 肝肾综合征：少尿、无尿、氮质血症、电解质平衡失调等。 继发感染 菌血症、肺炎、腹膜炎等。 感染症状常不典型，血白细胞轻度增高。 自发性腹膜炎多见，仅半数患者有腹部压痛、反跳痛，腹水培养细菌阳性率较低。,其他 电解质紊乱和酸碱平衡失调 急性呼吸窘迫综合征 低血糖 心血管和血流动力学异常 脑水肿 多器官功能衰竭, 淤胆型肝炎,脂溶性维生素缺乏症 胆汁性肝硬化,