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1、癌痛治疗药物及其不良反应处理,药剂科 程晓旭,主要内容,1,WHO三阶梯用药的不同选择,2,癌痛治疗的辅助用药,3,癌痛治疗药物不良反应的防治,疼痛的定义,疼痛，人们说疼痛的体验是什么 它就是什么，说它何时存在它何时就存在。, McCaffery M, Pasero C. Pain: Clinical Manual. 2nd ed. 1999:17.,疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验。,世界卫生组织（WHO，1979年）和国际疼痛学会（IASP，1986年）,疼痛程度 轻微、中度或重度疼痛 疼痛持续时间 急性、慢性疼痛 疼痛来源 伤害感受性疼痛：躯体疼痛、内脏痛 神经病
2、理性疼痛,疼痛的分类,5,癌痛：全方位的疼痛 (总疼痛),定义：癌症、癌症相关性病变及抗癌治疗所致的疼痛，通常为慢性疼痛。,中度,癌痛简易评估方法,晚上我会疼醒？疼痛使我彻夜难眠！,主诉疼痛程度分级法,8,无语言交流能力患者的疼痛评估,0 2 4 6 8 10,这些表情反映的是疼痛程度，最左边的脸表示无痛，从左向右各张脸依次表示疼痛越来越重，而最右边的脸表示非常痛，请指出能反映你疼痛程度的那张脸（立即）。,面部表情疼痛分级量表,主要内容,1,WHO三阶梯用药的不同选择,2,癌痛治疗的辅助用药,3,癌痛治疗药物不良反应的防治,非阿片类药物辅助药物,弱阿片类药物 非阿片类镇痛药 辅助药物,强阿片类
3、药物 非阿片类镇痛药 辅助药物,疼痛消失,轻度,疼痛,中度,重度,WHO-3阶梯：传统模式,口服首选 按时给药 按阶梯给药 个体化 注意细节,根据病人的疼痛程度给予相应阶梯的药物，如果病人就诊时就已经是重度疼痛了，就应该直接使用重度镇痛药。无需从一阶梯开始。 第一、第二阶梯药物在使用时，其镇痛作用有一个最高极限，即有天花板效应。因此，在正规使用一、二阶梯药物后，如果疼痛不能控制，不应再加量、换用、联用同一阶梯的镇痛药物，应选择更高阶梯的镇痛药物。 第三阶梯代表药物为吗啡，此阶梯药物没有“天花板效应”，如果常规剂量控制疼痛效果不佳，可以逐渐增加吗啡剂量，直至完好控制疼痛为止。,按阶梯给药,临床常
4、用的镇痛药物及辅助治疗药物,非甾体抗炎药(NSAID) 非选择性COX抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、扑热息痛等 选择性COX-2抑制剂：美洛昔康 中枢镇痛药 曲马多 阿片类药 可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡 其他辅助用药 糖皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松 抗惊厥药物：卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林 三环类抗抑郁药：阿米替林、度洛西汀、文拉法辛、多虑平、丙咪嗪、氯丙咪嗪 镇静催眠药：地西泮、舒乐安定 其他：NMDA受体拮抗剂、局麻药,第一阶梯（轻度癌痛）用药,规律口服对乙酰氨基酚或其它NSAIDs 可配合使用第二阶梯药物(弱阿片类药物) -
5、 可待因 - 曲马多 也可使用低剂量强阿片类药物 吗啡 羟考酮 羟可酮 氢吗啡酮,非甾体类药物（NSAIDs）,临床上使用较多的主要有布洛芬、对乙酰氨基酚、阿司匹林、双氯芬酸钠等 主要针对轻度的癌痛，对骨转移性癌痛效果较好 对骨膜受肿瘤机械性牵拉、肌肉或皮下等软组织受压或胸腹膜受压产生的疼痛也有效 非甾体类药物是止痛一阶梯的核心药品，二、三阶梯的辅助用药,轻度：常用的NSAID类止痛药,非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应，因此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物,非甾体抗炎药（NSAIDs）的分类,特异性COX-1抑制剂,阿司匹林,非选择性COX抑制
6、剂,布洛芬 吲哚美辛 双氯芬酸 扑热息痛,选择性COX抑制剂,美洛昔康 尼美舒利 萘普酮,特异性COX-2抑制剂,罗非昔布 （已撤市） 塞来昔布 帕瑞昔布,非甾体抗炎药的作用机制,COX-1 (生理性),COX-2 (病理性),花生四烯酸,NSAIDs,COX-2 Inhibitors,前列腺素的生理功能： 稳定内环境 保护胃粘膜 血小板活化 肾功能 巨噬细胞分化,前列腺素的病理作用： 炎症 疼痛 异常调节的增殖 发热,剂量依赖的毒性 不能耐受, 消化不良 胃肠出血 溃疡，出血 / 穿孔,上消化道,肾,液体潴留,浮肿，高血压 肾功能不全 / 衰竭 急性 / 慢性 心衰,抗血小板作用,血管性水肿
7、,支气管痉挛,促使血液丢失,高致敏性,NSAIDs 关注安全性,严重的消化道不良反应 胃溃疡：COX-1催化形成的前列腺素可以帮助胃粘膜不受胃酸的侵害。NSAID对COX-1和COX-2一样有效，把好COX-1和坏的COX-2一同杀死了，因此普通止痛药在止痛的同时还有个讨厌的副作用：引发胃溃疡。估计高达30%的NSAIDs使用者会出现NSAID相关溃疡，多数为老年患者。 胃出血：前列腺素的另一项重要功能就是凝聚血小板。因为止痛药通过抑制COX-1而降低了前列腺素的水平，因此血液变得不容易凝结。胃出血就成了NSAID类的另一个常见的副作用。NSAID诱导溃疡引起的出血可能在毫无预兆的情况下发生，
8、并可能导致死亡。 肾毒性由于前列腺素与肾脏血流量和肾滤过率有关，它们受到抑制可能会影响肾脏功能。曾有长期服用NSAIDs后出现可逆性肾功能衰竭的报道。 水和电解质平衡失调由于肾的前列腺素影响钠的排泄，NSAIDs能引起钠和水潴留。液体潴留、高血压、心力衰竭患者应慎用NSAIDs。 其他不良反应水肿、口干、皮疹、眩晕、头痛和疲劳,NSAIDs的不良反应,NSAIDs的胃肠道副作用,英国COX1抑制剂导致消化道出血每年2000人,内镜下 消化道溃疡,症状性溃疡,出血性溃疡,美国250,000名连续两个月使用NSAIDs的报告,致死性 出血性溃疡,1/5,1/70,1/150,1/1200,NSAI
9、Ds的心血管副作用及肝脏毒性,NSAIDs增加患者（尤其老年和高危病人）发生心血管事件(如心脏病发作和中风)的相对危险性，尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察 对乙酰氨基酚9095%在肝脏代谢，中间代谢产物对肝脏亦有毒性。即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略，通常发生在连续应用、剂量大于24g/日或原有肝功能损害者 第17版新编药物学、2005年版药典：对乙酰氨基酚的日剂量上限不宜超过2g/d 建议处方：成人常用量：口服，0.3-0.6g/次，每4小时1次，4次/日，不宜超过2g/日；退热疗程一般不超过5天，镇痛不宜超过10天。儿童常用量：口服，按体重10-15mg/kg/次或按体表
10、面积每日1.5g/m2分次服，1次/4-6小时；12岁以下的小儿不超过5次/24小时，疗程不超过5天。,考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量，对乙酰氨基酚-阿片复方制剂使用须非常小心或根本不要使用,By GARDINER HARRIS Published: June 30, 2009,对乙酰氨基酚可以导致肝损害慎用于癌症患者,常因化疗、放疗造成药物性或放射性肝损伤 肝脏血流丰富，是不少肿瘤(如结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等)转移灶的寄居地，尤应警惕虽无影像学证据但肝脏可能存在隐形癌细胞微小转移灶 肝癌患者50%80%在癌变前即有慢性肝炎或肝硬化病史，多数患者长期肝功能不正常 有肝脏手术切除
11、史者，可能因功能正常肝细胞数量明显减少而导致肝功能储备力下降 肝脏本身没有器质性改变者，如果由于心、肾、胆管、血管等器官的病变造成肝血流量的下降或肝血流淤滞，间接造成肝功能损伤,癌症患者的肝功能损害情况, 进一步明确了对乙酰氨基酚日剂量上限仅适用于正常肝功能的患者 根据FDA的更新，对乙酰氨基酚的日剂量上限为3g/天或更低剂量, 考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量，对乙酰氨基酚-阿片复方制剂,使用需非常小心或根本不要使用,See the FDA website,对乙酰氨基酚可以导致肝损害慎用于癌症患者,10, 对于有肾脏、消化道(上消化道手术、放疗)、心脏毒性、血小板减少或出凝血紊乱高,
12、危因素的患者，应当慎用NSAIDs药物, 新增NSAIDs类药物可能增加化疗引起的不良反应(特别是抗血管生成药物),PAIN-K,非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚)-1,NCCN成人癌症疼痛治疗指南,11, NSAIDs使用的肾毒性高危人群：,年龄60岁、体液失衡、多发性骨髓瘤、糖尿病、间质性肾炎、肾乳头坏死、同时使,用其他肾毒性药物（包括环孢素、顺铂）和经肾脏代谢的化疗药物 NSAIDs使用的胃肠道毒性高危人群：,年龄60岁、消化道溃疡病或酗酒史、重要器官功能障碍(包括肝功能衰竭)、长期使,用大剂量NSAIDs、联合应用类固醇类药物 心血管毒性高危人群：,心血管病史或有心血管危险因
13、素或并发症。NSAIDs和抗凝药(华法林或肝素)同服时，,可能显著增加出血并发症风险；,PAIN-K,非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚)-2,NCCN成人癌症疼痛治疗指南,姑息治疗的对象多为恶性肿瘤或其它不可治愈疾病的终末期患者，多数为老年人。选择NSAIDs镇痛应注意个体化原则，用于合并肾脏、胃肠、心血管疾病以及血小板减少症或其它出血性疾病时，应谨慎评估用药风险 轻度非炎性疼痛时，首选对乙酰氨基酚止痛，疗效不佳或合并炎性疼痛时再考虑使用其他NSAIDs治疗 任何NSAIDs均不宜长期、大量服用，以避免毒性反应 不推荐同时使用两种NSAIDs，因为疗效不增加，而副作用增加 无胃肠道溃
14、疡或出血的危险因素时，可用非选择性COX抑制剂，酌情考虑是否同时给予质子泵抑制剂；确需长期服药者，应避免使用非选择性NSAIDs 老年人首选选择性COX-2抑制剂，使用前应评估心血管事件的风险；如同时合并心血管疾患，最好用对乙酰氨基酚或阿片类药物替代 合并NSAIDs使用禁忌症的患者可直接选择阿片类镇痛药 注意与其它药物的相互作用，如：受体阻断剂可降低NSAID药效；应用抗凝剂时，避免服用阿司匹林；与洋地黄类合用时，应注意洋地黄中毒等 要定期监测血压、尿素氮、肌酐、血常规和大便潜血,姑息止痛治疗时NSAIDs的使用原则,非阿片类药物辅助药物,弱阿片类药物 非阿片类镇痛药 辅助药物,强阿片类药物
15、 非阿片类镇痛药 辅助药物,疼痛消失,轻度,疼痛,中度,重度,WHO-3阶梯：传统模式,口服首选 按时给药 按阶梯给药 个体化 注意细节,中度：弱阿片类药物,第二阶梯用药（中度疼痛）：可待因,甲基吗啡。直接抑制延髓的咳嗽中枢，止咳作用迅速而强大，作用强度是吗啡的1/4。也有镇痛作用，约为吗啡的1/121/7，但强于一般解热镇痛药。 镇静、呼吸抑制、便秘、耐受性及成瘾性等作用均较吗啡轻。 可用于中等度疼痛。 成人口服、皮下常用量一次15-30mg，一日30-90mg。 一次口服超过60mg时，可出现兴奋、烦躁不安、瞳孔缩小、呼吸抑制、低血压、心率过缓。小儿过量可致惊厥，用纳洛酮对抗。亦可见恶心、
16、呕吐、便秘及眩晕。,弱化二阶梯药物是癌痛治疗趋势,早在1994年，学术界对于弱阿片药物治疗中度癌痛引起争议 很多研究显示，在癌痛患者中，弱阿片药物只能使用很短时间，这主要因为镇痛作用不佳 NSAIDs类药物、弱阿片药物不仅镇痛作用不佳，引起的相关不良反应也不少 早期应用有效强阿片类药物有利于减少中枢敏化 采用即释阿片进行剂量滴定和控制爆发痛,二阶梯弱阿片类药物为弱推荐,第二阶梯用药（中度疼痛）,适宜人群： - 轻至中度疼痛患者 - 规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药疼痛仍控制不佳 NSAID类药物联合第二阶梯药物(可待因、曲马多)：不增加副作用的基础上提高镇痛效果 低剂量第三阶梯药物(如
17、吗啡或羟考酮)也可作为第二阶梯的替代药物,强阿片类药物前移,Lancet Oncol. 2012;13:e58-68.,*最初定义为弱阿片类药物,WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者,目前的欧洲共识,等效镇痛剂量：与标准剂量的吗啡比较时产生的同等药效的阿片类药物的剂量,阿片类药物分类,（中效）,阿片类药物等效剂量转换表,第三阶梯用药：强阿片类药物,阿片类镇痛药物,卫生部办公厅文件：GPM-阿片类镇痛药物的使用方法,短效阿片类：吗啡即释片 长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等 慢性癌痛治疗，阿片受体激动剂类药物 维持用阿片类药：首选口服给药途径，有明确
18、指征时可选用透皮吸收给药，合并临时皮下注射，必要时可自控镇痛给药 若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物 口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足,卫生部办公厅文件. 卫办医政发2011161号,吗啡的局限性,生物利用度低：27%，代谢产物具有活性 吗啡-6-葡萄糖醛酸的止痛作用是吗啡的45800倍 在高剂量的吗啡治疗情况下，吗啡-3-葡萄糖醛酸可以引起痛觉过敏/异常性疼痛和肌痉挛等副反应 不良反应 常见：瞳孔缩小如针尖、视力模糊或复视；便秘；排尿困难；体位性低血压；嗜睡、头痛、恶心、呕吐等 少见：呼吸抑制、幻觉、耳鸣、惊厥、抑郁、皮疹、支气管痉挛和喉头水
19、肿 禁忌证 脑外伤颅内高压、慢性阻塞性肺疾患、支气管哮喘、肺源性心脏病、甲状腺功能减退、皮质功能不全、前列腺肥大、排尿困难、肝功能减退 禁用与妊娠期和哺乳期妇女、新生儿和婴儿 药物相互作用 与氮芥、环磷酰胺合用，增加氮芥、环磷酰胺的毒性 与二甲双胍合用，增加乳酸性酸中毒的危险性 与M胆碱受体阻断剂（尤其是阿托品）合用，便秘加重，增加麻痹性肠梗阻和尿潴留的危险性 与西咪替丁合用出现呼吸暂停、精神错乱和肌肉抽搐 与纳洛酮、烯丙吗啡合用拮抗吗啡的作用,羟考酮的作用特点,羟考酮是一种半合成蒂巴因衍生物，中等强度阿片药物，具有较高的口服生物利用度(60%87%)，吸收几乎不受食物及胃肠道pH影响，速释成
20、分起效时间：37分钟 羟考酮有效缓解各种性质癌痛，尤其对于神经病理性疼痛和内脏痛 羟考酮主要经肾脏排泄，肾功能不全患者（肌酐清除率小于60ml/min），羟考酮、去甲羟考酮和羟氢吗啡酮的AUC分别增高60%、60%和40%，消除半衰期可延长1h 肝功能不全时，AUC增加90%，消除半衰期可延长2小时，使用控释片是起始剂量应为常规剂量的1/31/2,* PhysiciansDesk ReferebceS. 58th ed. NJ: Medical Economics Company, 2004, 2854-2855. *新编药物学,羟考酮的药物相互作用、不良反应,羟考酮在肝脏代谢产物去甲羟考酮和
21、羟氢吗啡酮具有镇痛药理活性，而羟氢吗啡酮是经CYP2D6代谢而成，1%的亚洲人缺乏CYP2D6，这类患者使用本药镇痛效果甚微或无效； CYP2D6抑制剂如氟西汀、帕罗西汀、氟哌啶醇、普罗帕酮可抑制羟考酮代谢 常见不良反应：便秘、恶心、呕吐、头晕、瘙痒、头痛、口干、嗜睡和乏力；可能发生肠梗阻、排尿困难、胆道痉挛或输尿管痉挛 不能与抗胆能碱药合用,* PhysiciansDesk ReferebceS. 58th ed. NJ: Medical Economics Company, 2004, 2854-2855. *新编药物学,贴剂（芬太尼）不宜首选,影响因素较多，不易掌控， 如：个体差异、皮下
22、脂肪的厚薄等，疗效受到影响,NCCN成人癌痛指南警示： 发热、用热灯或电热毯加热， 会加速芬太尼贴剂的释放,不作为首选 只能用于阿片耐受患者(二线) 不能口服者可作为首选(一线) 缓慢起效 不易调整剂量,芬太尼贴剂的欠缺 易脱落，出汗、洗浴需小心 皮肤过敏红、肿、痒 需要标记时间,三种强阿片类药物的比较,阿片药物耐受病人：根据FDA的定义指连续一周或一周以上时间使用口服吗啡60mg/日或口服羟考酮30mg/日以上剂量的病人；NCCN建议贴剂为二线选择。,阿片类药物无封顶效应,阿片类药物长期使用无明显器官毒性,阿片类药物可个体化用药,阿片类药物剂型丰富，应用方便,阿片类药物直接镇痛，副作用小,阿
23、片类药物治疗癌痛有不可取代的地位,阿片类药物经过广泛深入的研究,WHO三阶梯止痛方案的疗效,国外经验表明，科学地运用WHO三阶梯止痛治疗原则可使90%的癌症患者的疼痛得到有效缓解，75%以上的晚期癌症患者疼痛得以完全解除。,癌痛药物治疗中需要注意的几个问题,为什么不推荐长期使用即释吗啡？,NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛 缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显 即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量,配角抢戏变主角,慢性疼痛：不提倡使用哌替啶！,
24、弱：镇痛作用仅为吗啡的1/81/10 长：体内代谢半衰期1318小时 短：作用时间仅2.53.5小时（吗啡46小时） 流弊：易产生“飘”的感觉易成瘾 肝代谢产物去甲度冷丁 (体内蓄积，脂溶性易于透过血脑屏障)引起神经毒性 - 轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐全身 - 重者：癫痫大发作中枢 - 心脏：致命性(正性频率：心率加快；负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压),癌痛患者：大脑皮层的优势兴奋灶是对止痛的强烈要求，而非为享受“欣快感”，疼痛是成瘾的“天然拮抗剂” 在慢性癌痛治疗中，采用阿片类药物口服控、缓释片剂、贴剂或其他无创性给药可避免瞬间血液浓度高峰的形成；采用按时给药的方法，可显著降低成瘾的
25、风险 国外报导：精神依赖性发生率0.030.06 孙燕教授：40余年临床工作，经历到的成瘾患者仅4例，且不是使用缓释制剂者；1990年开展WHO癌症镇痛后，未见依赖发生,癌痛患者阿片类成瘾非常罕见,两种长效阿片类药物可以联合使用吗？,按美国FDA标准，阿片耐受是指： 1.已经按时服用阿片类药物至少1周以上 2.每日阿片总量至少是： 口服吗啡60mg，或羟考酮30mg、芬太尼贴剂25ug/h或其他等效药物 阿片类药物耐受的患者为了缓解疼痛逐渐增加服用阿片类药物剂量,判断耐受是选择起始剂量的依据！,选择恰当的用药起始剂量,阿片未耐受者起始剂量为吗啡515/25mg或其他等效药物 阿片耐受者起始剂量
26、按每日总量的110120% 要兼顾年龄、肝肾功能、体能状态、既往治疗的反应等因素,选择恰当的用药起始剂量,阿片类药物的最佳剂量？,强阿片类药物不存在最大剂量和最佳剂量 就每个个体而言：最佳剂量是由镇痛作用和可耐受不良反应之间的平衡决定的 大剂量口服吗啡的标准 一般剂量吗啡：600mg/d,调整剂量至理想止痛（24-72h内）3-3原则，ATC和PRN同时调整 NSAIDs 限量（扑热息痛2g/d），可待因限量 1.5mg/kg 理想止痛时，改用缓释剂或控释剂，备用即释剂 疼痛 4 及副反应严重时减量 剂量增加幅度 疼痛程度 7，剂量增加50%100% 疼痛程度56，剂量增加25%50% 疼痛程
27、度 4，剂量增加25% 长期用量恒定，如突然显著变化，重新评估病情 高危病人初始量低，滴定增幅小,调整阿片类止痛药用量的要点,阿片类止痛药停药问题,吗啡3060mg/d，一般不需减量停药 长期大剂量用药，突然停药可能出现戒断综合征 建议：第一、两天内减量25%50%，继后每天减量25%，直至日用量减至3060mg时停药 疼痛34， 或有戒断症状，应缓减量 缓控释剂半衰期长（芬太尼透皮贴1322h)，停药后需观察,主要内容,1,WHO三阶梯用药的不同选择,2,癌痛治疗的辅助用药,3,癌痛治疗药物不良反应的防治,癌痛治疗中的联合用药,目前常见的阿片类药物可缓解90%的疼痛，10%的患者仍不能很好的
28、缓解 原因1：各种原因没能足量使用阿片类药物 原因2：骨转移痛、内脏痛及神经病理性疼痛是难治性疼痛主要因素，尤其是神经病理性疼痛,常用的癌痛辅助治疗药物,神经病理性癌痛的综合治疗,强阿片镇痛药物：羟考酮、吗啡 强调与各种辅助药物联合应用 联合应用抗抑郁药和抗惊厥药 多塞平、卡马西平 伴有失眠或焦虑：抗焦虑药物苯二氮卓类 伴有神经受压，可用糖皮质激素12周 自发性痛和痛觉超敏 钠通道调节剂和钙通道阻滞剂：胺碘酮、 2肾上腺素能受体激动药：可乐定 NMDA受体阻滞药：氯胺酮,灼痛或麻木样神经病理性疼痛 辅助性药物选用三环类抗抑郁药 阿米替林1025mg，qN；调整剂量，一般1050mg/d，个别3
29、00mg/d。年龄40岁不宜用高剂量 多虑平30200mg/d 去甲丙咪嗪75100mg/d 电击样或枪击样神经病理性疼痛 辅助性药物选择抗惊厥剂类药 加巴喷丁(gabapentin) 100200mg，tid 卡马西平100400mg，qdbid,难治性癌痛：神经病理性疼痛,难治性疼痛：骨转移痛,骨转移疼痛的病理：病灶区破骨细胞活性增高，局部前列腺素及炎性因子增多导致骨痛 非甾体类抗炎药 非甾类抗炎药通过抑制前列腺素的合成而减轻骨转移痛 可选用阿司匹林、布洛芬、消炎痛、双氯芬酸钠、氯诺昔芬、塞来昔布等 扑热息痛抑制前列腺素合成的作用较弱，故此时不首选,难治性疼痛：骨转移痛,双磷酸盐类药物 明
30、显抑制破骨细胞活性，减少骨吸收的作用 唑来膦酸 推荐剂量为4mg。用100ml 0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液稀释，进行不少于15分钟静脉输注,难治性癌痛：内脏疼痛,例如：恶性肠梗阻腹痛 阿片类镇痛药 机制中枢镇痛作用 临床持续性痛和绞痛均有效 首选芬太尼透皮贴剂、吗啡皮下注射 抗胆碱类药 机制缓解平滑肌痉挛和抑制蠕动 临床缓解腹绞痛 药物氢溴酸东莨菪碱、山莨菪碱,难治性癌痛：爆发性疼痛,短效阿片类药 吗啡即释片：口服，直肠 吗啡注射剂：静脉，肌肉，皮下，神经阻滞用药 芬太尼粘膜含剂 单次用药量为10%日用量 滴定及调整剂量，控制爆发性疼痛,老年肿瘤更加依赖姑息治疗,老年肿瘤患者的特点： 肿瘤
31、发现晚，分期晚，病情重 基础病多，器官功能差 身体内环境脆弱，稳定性差 对抗癌治疗顺应性差 对姑息治疗依赖性大,65,老年患者癌痛治疗的药物选择,老年患者用药注意事项 及时评估疼痛及病情，个体化滴定用药剂量 从低剂量开始给药，缓慢加量，起始剂量一般是正常成年人的50%75%，吗啡60mg/d或芬太尼透皮贴25ug/h 随着疼痛强度的改变，应经常进行评估和调整 选择恰当给药途径，避免血药峰值浓度过高 肝肾功正常者，耐受性好，应达到适宜有效量 非甾体抗炎药应慎用并避免长期大剂量使用 关注药物不良反应，虚弱的老年患者易出现过度镇静和认知障碍，应用阿片类药物时应同时尽量停用中枢神经系统药物,麻醉性镇痛
32、药在特殊人群中的应用：老年人,注：* 相等剂量是从成人单次剂量推算的 # 不推荐用于慢性疼痛，因其毒性代谢物半有效期长，可能蓄积,麻醉性镇痛药在特殊人群中的应用：儿童,儿童(体重50kg）病人阿片类药物的剂量,主要内容,1,WHO三阶梯用药的不同选择,2,癌痛治疗的辅助用药,3,癌痛治疗药物不良反应的防治,不良反应治疗原则及步骤,降低药物剂量 对中重度不良反应者，可将剂量降低2550；若减少剂量镇痛效果不满意，应及时对症处理 改变给药途径 首选口服、经皮给药。次选直肠、舌下给药。最后肌注、皮下给药 药物相互转换 经减量、对症处理后，仍不能改善不良反应，应考虑药物转换。约20患者需经历2至3次以
33、上的药物转化，才能达到满意效果 不良反应处理 不良反应首先要强调预防。除便秘外，其它不良反应一般7天内可自行缓解或耐受。对症处理是目前临床最简单，最有效的方法,阿片类药物引起便秘的机理,Susan C, et al. Cancer control, May/June 2004, Vol. 11, No.3 Supplement 1; 3-9,临床表现:,粪便干硬 排便困难 排便次数减少,阿片类药物不良反应：便秘,最常见 不易耐受，全程伴随 用阿片类药物同时应给予预防处理 提早治疗,便秘原因阿片类药物,肠蠕动减慢 增加水和电解质的吸收 所有阿片类药物都有便秘不良反应 吗啡 芬太尼 羟考酮,1.B
34、abul N, et al. J Clin Pharmacol 38:74-81, 1998 2.Ahmedzai S, Brooks D. J Pain Symptom Manage 13:254-261, 1997 3.Derby S, Portenoy RK, Topics in Palliative Care. New York, NY, Oxford University Press, 1997, 95-112 4.Ramesh PR, et al. J Pain Symptom Manage 16:240-244, 1998 5.Sykes NP.Palliat Med 10:13
35、5-144, 1996,便秘的预防,1.养成定时排便的习惯；戒烟酒；避免滥用药。 2.提倡均衡饮食、适量增加膳食纤维、多饮水。 3.供给足量B族维生素及叶酸 4.增加易产气食物 5.增加脂肪供给 6.适当参加锻炼如：医疗体操为主， 可配合步行、慢跑和腹部的自我按摩。 7.使用阿片类药物的患者，应同时预防性地给予通便药物治疗， 给予缓泻药：大黄、番泻叶36g/次。 3天内未排便即给予积极治疗,便秘的防治药物分类,多潘立酮在短期内使用(不超过一周），用于缓解恶心还有呕吐的效果以及安全性还是有保证的，建议35公斤以上的成人和青少年在服用该药品时，计量减少到10毫克，每天最多三次。,恶心呕吐,阿片类药
36、物引起恶心呕吐的发生率约为30%，一般发生于用药初期，症状大多在4-7天内缓解 癌症患者出现恶心、呕吐时，应排除其他原因所致的恶心、呕吐，如便秘、中枢神经系统病变、化疗、放疗、高钙血症等,治疗,轻度恶心可选用甲氧氯普胺、地塞米松或氟哌啶醇 重度恶心呕吐应按时给予止吐药，必要时可用昂丹司琼 便秘可能加重恶心呕吐反应，对于严重恶心呕吐的患者，应注意及时解除便秘症状 恶心呕吐持续1周以上者，需减少阿片类药物用药剂量或换用药物，也可改变用药途径,预防,初用阿片类药物的第一周内，最好同时给予甲氧氯普胺(胃复安)等止吐药预防,止吐药的分类,吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、 丁酰苯类：氟哌利多 苯甲酰胺类：甲氧氯
37、普胺（多巴胺受体拮抗剂） 皮质激素类：地塞米松、倍他米松 抗胆碱类：东莨菪碱 5-HT3受体拮抗药：昂单司琼、格拉司琼、多拉斯琼、帕洛诺司琼 抗组胺药：异丙嗪（H1受体）,胃复安 地塞米松 格拉司琼,阿片类药物的不良反应：眩晕,预防 初次用药从低剂量起用；避免浓烈、辛辣、异味饮食 治疗 抗焦虑镇静剂：地西泮2.55mg，tid 配合抗组织胺H2类药物：苯海拉明2550mg，tid 必要时换药,发生率低于5% 可增加尿潴留发生的因素 由癌症引起：恶性前列腺增大、膀胱颈浸润、骶骨上神经丛病、脊索压迫 由治疗引起：合并使用镇静剂，腰麻术后，合并前列腺增生症；在腰麻术后，应用阿片类药物，尿潴留的危险增
38、至30%；抗毒碱类药物；椎管内神经阻滞 与衰弱有关：无力站立排尿 预防 小剂量起始，用药初期24小时内定时排尿，避免膀胱过度充盈,阿片类药物的不良反应：尿潴留,排除前列腺增生、镇静药应用；排除直肠内粪便阻塞 非药物处理 流水诱导；膀胱训练、按摩；一次性导尿：后嘱定时排尿；膀胱区施压；会阴部热敷；针灸 尿迟缓的药物治疗 纳洛酮（阿片拮抗剂）：0.10.2mg，肌内或静脉注射，可能影响镇痛 哌唑嗪1mg口服,尿潴留治疗,阿片类药物的不良反应：过度镇静,少数病人在用药最初几天内，可能会出现过度镇静 表现：瞌睡，嗜睡 原因 长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现 若症状持续加重，警惕药物过量 预防
39、初次用量不宜过高，减低用药剂量，规范地进行剂量调整，给予绿茶或咖啡口服 治疗 减少阿片类药用药剂量，或减低分次剂量，增加给药次数，或换用其他止痛药 给予中枢兴奋剂：咖啡因100200mg，q6h；或哌醋甲酯510mg，bid餐前,阿片类药物的不良反应：皮肤搔痒,好发于各年龄，男性较多 预防：避免辛辣食物，选择质软内衣，不用强碱肥皂洗澡 治疗：属于I型变态反应 抗组织胺类药物：苯海拉明2550mg，tid；或异丙嗪12.525mg，tid 激素：地塞米松0.751.5mg，tid。 必要时 阿片类药物剂量调整 阿片类药物转换 阿片类药物拮抗剂（小量纳洛酮）,人道主义的责任就是给病人减轻痛苦，对临
40、终患者也要给予积极适当地治疗，使患者无痛地渡过最后一段时间 有资料表明：大剂量吗啡(口服吗啡300/日)对患者生存时间无影响，也未见呼吸抑制 规范使用阿片类药物，逐步增加剂量，以达到疼痛缓解，而不产生呼吸抑制 疼痛是呼吸抑制的兴奋剂，只要病人有痛感、清醒就不会呼吸抑制,阿片类药物的不良反应：呼吸抑制,临床表现 呼吸频率（8次/分） 嗜睡 瞳孔缩小 心率、血压 原因 阿片类药物使用欠规范，超量，合用镇静药 创伤性给药途径 全身状况比较弱，伴有肺功能降低 濒死期患者 处置 停用阿片类药物 纳洛酮、立即吸氧、观察,阿片类药物的不良反应：呼吸抑制,阿片类药物的不良反应：阿片过量和中毒,临床表现 呼吸抑
41、制（8次/分），针尖样瞳孔，紫绀，嗜睡乃至昏迷 骨骼肌松弛，皮肤湿冷等症状 严重时心动过缓，呼吸暂停，血压下降，直至死亡 治疗 停阿片类药，给氧，呼吸兴奋剂 纳洛酮0.4mg NS10ml，iv，每两分钟0.5ml 或者纳洛酮0.8mg NS250ml，iv gtt 一旦呼吸状态稳定即可减少或停用,阿片类药物的不良反应：睡眠呼吸暂停,阿片药物可能加重睡眠呼吸暂停 阿片药物+镇静剂对睡眠呼吸暂停有协同作用 中枢性呼吸暂停的诊断：暂停指数185次/h，呼吸率4次/min，睡眠间隙7.5次呼吸，潮气量200300ml,阿片类药物的不良反应：精神错乱及中枢神经毒性反应,个别患者服用吗啡可引起精神症状，
42、包括：认知障碍、幻觉、谵妄、战栗感、震颤、抽搐、肌阵挛、癫痫大发作等症状等，但多数精神症状仅表现为认知能力的下降 出现精神症状应注意与脑转移瘤等疾病鉴别 治疗：停阿片类药。丁酰苯类抗精神病剂：氟哌啶醇在出现谵妄的患者中使用比较普遍。如果出现躁动不安，可用苯二氮卓类药物处理,1.Bruera E, et al. J Pain Symptom Manage 7:192-195, 1992 2.Battaglia J, et al. Am J Emerg Med 15:335-340, 1997,癌痛规范化治疗注意事项,非甾体类抗炎药不宜长期用于慢性癌痛 两个非甾体类抗炎药物不宜联合应用 复方制剂不宜长期用于慢性癌痛，例如：氨酚羟考酮片等 两个长效阿片类药物不宜联合使用 芬太尼贴仅适用不宜口服患者 阿片类药物应尽早和足量使用 注射剂不宜长期用于慢性癌痛，例如：杜冷丁等 阿片类药物不良反应要尽早预防和积极处理,总结,癌痛控制现状不容乐观，按照三阶梯止痛治疗原则可使90%的患者缓解疼痛 三阶梯止痛药物各有优劣，近几年有弱化二阶梯的趋势 阿片类药物是癌痛治疗的主要药物 癌痛治疗需要综合治疗，根据不同病因必要时可辅助用药 关注止痛药物的副作用，需预防并观察，一旦有先兆，及时治疗,THANK YOU,再见,享受无痛是病人的权力，让病人无痛是我们的责任,