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1、1,白 血 病 概 述 Preview of leukemia,2,多向分化,自我复制,恶性增殖,3, Definition,白血病(leukemia)是造血干细胞的恶性克隆性疾病。恶性克隆的白血病细胞,分化障碍,在骨髓等造血组织中恶性增殖，并浸润其它器官和组织，使正常造血受抑.临床以感染、出血、贫血和浸润为主要表现。,4,白血病细胞,失去进一步分化成熟的能力，恶性增殖 具有相同的细胞形态学、免疫学和细胞遗传学特征； 在体内广泛浸润，抑制骨髓的正常造血功能，产生贫血、出血、感染和组织浸润。,5,Classification,6, Classification,1.根据白血病细胞的分化成熟度 急
2、性白血病 (acute leukemia， AL) 慢性白血病 (chronic leukemia，CL),7,依据:细胞分化程度,Acute Vs. Chronic,Acute细胞分化停滞在较早阶段（原始和早期幼稚 细胞），起病迅速，自然病程短； Chronic细胞分化停滞在较晚阶段（中晚幼和成熟细 胞），发展缓慢，自然病程长。,8,Myeloid Vs. Lymphoid,myeloid leukemias - any stage of granulocytes, monocytes, megakaryocytes, and erythrocytes lymphoid leukemias
3、- any stage of lymphocytic lineage cells,依据:主要受累的细胞系,9,1. Acute myeloid leukemias (AML) 2. Acute lymphoblastic leukemias (ALL) 3. Chronic myelocytic leukemias (CML) 4. Chronic lymphocytic leukemias (CLL) 另外还有少见类型白血病，毛细胞白血病,Four broad groups of leukemia,10, Epidemiology,年发病率3-4/10万； 儿童及35岁以下成人恶性肿瘤发病率
4、和死亡率均为第一位； ALL儿童更常见，AML成人多见；,11, Etiology and Pathogenesis,1. Environmental factors 2.Inherited conditions 3.Hemopoietic diseases,12,Virus,Radiation,Chemical agents,1. Environmental factors,13,Virus 成人T细胞白血病病毒(Human T-cell Leukemia virus-, HTLV-）是引起成人T淋巴细胞白血病/淋巴瘤（ATL）的主要原因（内源整合，外源传播）。,14,Virus,Radia
5、tion X ,Chemical agents,1. Environmental factors,15,化学物质：氯霉素、保泰松、乙双吗啉 苯、染发剂 -AML多见,16, Etiology and Pathogenesis,1. Environmental factors 2.Inherited conditions 3.Hemopoietic diseases,17,2.Inherited conditions 家族性白血病 （千分之七） 单卵性孪生子发病率高于双卵 某些遗传病发病率高于正常 （Downs 综合症，fanconi贫血） 染色体异常 (ph)t(9;22)-CML,18,正常
6、染色体,1956年人染色体46条44条常染+XX/XY,19,费城染色体 Philadelphia (ph)t(9;22)-CML,20,AML1/ETO,CBFB/MYH11,21, Etiology and Pathogenesis,1. Environmental factors 2.Inherited conditions 3.Hemopoietic diseases (MPD、MM、MDS、PNH),22,Pathogenesis 二次打击学说,23,急 性 白 血 病 (Acute Leukemia ),24,白血病细胞为原始及早期幼稚细胞,急 ！,25,Classificatio
7、n,26,FAB Classification of acute leukemia,分类依据: 细胞形态学和细胞免疫化学,诊断标准: 白血病性原始细胞30%骨髓全部有核细胞（ANC）,27,AML的WHO分类,诊断标准: 白血病性原始细胞20%骨髓全部有核细胞（ANC）,28,ALL的WHO分类,29, Clinical manifestation,30,正常血细胞 减少症群,白血病细胞 增多症群,贫血、出血、感染,浸润,31, Clinical feature 贫血 (Anemia) 出血 (Bleeding) 感染 (Infection) 浸润 (Infiltration),32,临床表现
8、,病理基础：,正常造血细 胞生成受抑制,广泛浸润全身 各器官和组织,贫血,出血,感染,骨痛、肝、脾、淋 巴结肿大等浸润表现,33,早期即可出现贫血，随病程进展迅速加重，常与出血的程度不成比例 主要原因：红细胞生成减少和红细胞无效生成,临床表现-贫血,34,可发生于全身各个部位，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见；可有内脏出血：咯血、呕血、颅内出血等 原因： 血小板减少最重要的原因 凝血障碍：DIC ，M3多见 血管壁损伤 抗凝物质增多：肝素或肝素类物质增多,临床表现出血,35,出血部位 皮肤黏膜 内脏 颅内出血 是AL最主要的并发 症 和死亡的首要原因 临床表现 ANLL- M
9、3为著 DIC 尤以ANLL-M3常见,Bleeding,36,ANLL-M3,王振义,37,半数以发热为早期表现，可低热或高热 感染部位：咽峡、口腔、呼吸道、肛周常见 病原菌：G（-）杆菌、G（+）球菌、病毒、真菌 原因 中性粒细胞数量减少、功能异常 免疫缺陷 皮肤粘膜屏障破坏 院内感染,临床表现感染，发热,38,临床表现浸润,淋巴结、肝脾肿大：ALL较ANLL多见 骨骼和关节 胸骨下端压痛 是AL典型的临床体征 （sternal tendernes） 关节骨骼疼痛 儿童ALL多见 骨髓坏死 ALL多见,39,临床表现浸润,皮肤：多见于M4，M5；斑丘疹、结节、肿块、红皮病、剥脱性皮炎等 齿
10、龈和口腔粘膜：多见于M4，M5,40,皮肤,41,口腔,42,眼部 绿色瘤(chloroma) 又称粒细胞肉瘤（granulocytic sarcoma）见于急粒(M1和M2 )，多侵犯骨膜和韧带，以眼眶部位最常见，不对称性突眼是其突出表现,临床表现浸润,43,44,临床表现浸润 中枢神经系统白血病(CNSL) (central nervous system leukemia) # 白血病髓外复发的根源； # 多见于长期存活的ALL,儿童尤甚； # 常发生在缓解期； # 多见于ALL、M4、M5以及高白细胞性白血病； # 脑膜和脑实质浸润、颅神经受损、脊髓受压；,45,临床表现浸润,睾丸：多见
11、于ALL化疗缓解后的幼儿和青年； 多为单侧无痛性肿大； 是仅次于CNSL的髓外复发的根源；,46,白细胞淤滞综合征,多见于高白细胞白血病的患者 大量白血病细胞导致小血管血流淤滞及血管壁浸润 肺内白血病细胞淤滞：气短、进行性呼吸困难 颅内白血病细胞淤滞：弥漫性头痛、疲乏、迅速出现精神错乱、昏迷、颅内出血,47,Laboratory,48,髓象,血象,细胞遗传学,细胞化学染色,免疫学,分子生物学,其它检查,49,1.blood routine WBC (white blood cell) 多在10-50 109/L 高白细胞性白血病WBC100109/L。也可正常或减少，甚至1X109/L，白细胞
12、不增多型白血病 Hb(hemoglobin) 不同程度贫血 Plt(platelet) 血小板减少 血涂片可见原、幼细胞,50,2.Bone marrow,骨髓增生多呈活跃到极度活跃，少数增生低下称为低增生性急性白血病 常以一系细胞为主，白血病性原始细胞（原粒I型II型、早幼粒、原单幼单、原淋幼淋）占骨髓全部有核细胞（ANC） 比例 30%以上 （FAB） 20%(WHO) 裂孔现象 红系、巨核系受抑制 原始细胞形态异常 ANLL(AML)可见Auer小体 (Auer rods) 鉴别ALL和ANLL(AML)，独立诊断意义,51,52,Acute granulocytic leukemia
13、(Auer rods),53,54,Acute promyelocytic leukemia（ANLL-M3）,Normal BM,55,ANLL_M5,56,M2b,57,3.细胞化学染色,POX 区分 ALL（-） 和ANLL（+） PAS 区分 ALL（+）和ANLL（-） 区分红白血病（+）和巨幼细胞性贫（-） NSE 区分ALL和ANLL (NSE-NaF) 区分急粒和急单; NAP 区分急淋和急粒、慢粒和类白血病反应,58,3.细胞化学染色,POX 区分 ALL（-） 和ANLL（+） PAS 区分 ALL（+）和ANLL（-） 区分红白血病（+）和巨幼细胞性贫（-） NSE 区分
14、ALL和ANLL (NSE-NaF) 区分急粒和急单;,59,4.细胞分化抗原的系列特异性 （cluster differentiation, CD） T细胞 CD2、CD3、CD7 B细胞 CD10、CD19、CD22 粒细胞 CD13、CD33 单核细胞 CD14 红细胞 抗血型糖蛋白 CD117 巨核细胞 CD41、CD42、CD61 造血干/祖细胞 CD34,60,5.细胞遗传学（cytogenetics）,白血病细胞遗传学研究已有45年历史（1958-2003年） 1960年，Nowell在美国Philadelphia发现费城染色体 白血病细胞遗传学研究取得的成就：,61,80%-8
15、5%白血病患者有染色体异常 特征性的染色体异常常见的有,M2 t(8;21）,M3 t(15;17),M4Eo inv(16),B-ALL t(9;22）,62,AML-M2 t(8;21）,63,AML-M3 t(15;17),64,AML-M4Eo +8,inv(16),65,6.分子生物学（molecular biology）,分子生物学方法,可检出融合基因异常,ALL,PML/RARa,BCR/ABL,M3,t(9;22),t(15;17),66,出凝血试验： 伴DIC可有PT、APTT、TT延长， Fbg减少，P阳性 血液生化： 尿酸增多 、LDH增高 脑脊液的检查：CNSL 压力增
16、高； 细胞数增多； 蛋白增多； 葡萄糖降低； 可见白血病细胞,其它实验室检查,67, Diagnosis,临床表现、血象、骨髓象、细胞化学染色，免疫学和细胞遗传学检查 骨髓象(白血病性的原始细胞占全部有核细胞) 30%(FAB) 20%(WHO) 是诊断最主要的证据,68, Classification AL的形态学（morphology）分型 以FAB（France,America,Britain)分型为基础 ，根据细胞形态和细胞化学染色将AL分为: 急性淋巴细胞白血病（ALL） 急性非淋巴细胞白血病（ANLL）,69,1.ALL(分三型),L1. 原始和幼淋巴细胞以小细胞(直径 12m)为
17、主，儿童多见 L. 原始和幼淋巴细胞以大细胞(直径 12m) 为主，成人多见 L3. 原始和幼淋巴细胞以大细胞为主,大小 较一致，细胞内有明显空泡,70,2.ANLL (分八型),M0 急性髓性白血病微分化型 M1 急性粒细胞白血病未分化型 M2 急性粒细胞白血病部分分化型 M3 急性早幼粒细胞白血病 M4 急性粒-单核细胞白血病 M5 急性单核细胞白血病 M6 急性红白血病 M7 急性巨核细胞白血病,注意NEC (non-erythrocyte),71,Differential diagnosis,MDS-RAEB 骨髓原始细胞20，骨髓活检见ALIP 等 某些感染引起的白细胞异常 类白血病
18、反应、传染性单核细胞增多症，病毒感染等，血中可出现异淋 粒细胞缺乏症恢复期、AA、ITP 巨幼细胞性贫血,72,1. 支持治疗,Treatment,2. 抗白血病治疗,化学治疗（ALL、AML、APL）,造血干细胞移植 免疫治疗 基因治疗,73,1. 支持治疗（是关键） 紧急处理高白细胞血症 WBC100109/L 单采 ALL(Dex) AML(羟基脲) WBC200109/L 白细胞淤滞症（leukostasis） 表现 呼吸困难、低氧血症、颅内出血 本质 白血病血栓梗死与出血并存,Treatment,74,防治感染 无菌护理(口腔、肛门) 抗感染药物 GM-CSF、G-CSF 纠正贫血
19、输红细胞改善症状, 白血病缓解是根本,75,控制出血 输血小板, 局部止血, DIC治疗 防治高尿酸血症 高白多见，别嘌醇，水化，碱化尿液 其它 病情教育，补充营养，水电解质平衡,76,第一阶段,第二阶段,诱导缓解治疗,缓解后治疗,2.抗白血病治疗（是核心）,Chemotherapy,Chemotherapy + HSCT,77, 第一阶段 诱导缓解治疗(诱导治疗) 目的 尽快获得完全缓解 (complete remision CR） 方法 联合化疗 CR标准 白血病症状、体征消失 外周血N1.5109/L,Plt100109/L 白细胞分类中无白血病细胞 骨髓中白血病细胞5%,78, 第二阶
20、段 缓解后治疗 目的 根除残留白血病细胞，预防复发 争取长期无病生活（DFS) ,以至治愈 包括 巩固强化和维持治疗 时间 35年,79,抗白血病治疗,诱导缓解治疗,化 疗,第一阶段:,第二阶段:,缓解后治疗,化 疗,造血干细胞移植,方 法,目 的,尽快达到 完全缓解,进一步根除残存白血病细胞，防复发,80,化疗原则,早期,联合,足量,间歇,81,3.ALL化疗, 诱导治疗,基本方案 VP 长春新碱(VCR) 强的松 (P),推荐方案 VDLP 长春新碱(VCR) 柔红霉素(DNR) 左旋门冬酰胺酶 (L) 强的松 (P),82, 巩固早期强化治疗 # 原诱导方案 # 含中或大剂量甲氨蝶呤、阿
21、糖胞苷方案 # Ph+ALL联合伊马替尼 # 青少年或年轻ALL按照儿童方案 维持治疗 3-5年，巯嘌呤和MTX联合较好 鞘内化疗 预防CNSL,83,4. ANLL化疗,首选方案 DA(3+7) 柔红霉素(DNR) 阿糖胞苷(Ara-c) CR率：50%-80%,次选方案 HA(7+7) 三尖杉酯碱(H) 阿糖胞苷(Ara-c) CR率：65%,诱导治疗,重点,84,高危组-Allo-HSCT 低危组-HD Ara-C为主的强烈化疗，复 发后行Allo-HSCT 中危组-强化疗、大剂量化疗Auto- HSCT或Allo-HSCT,ANLL/AML的缓解后治疗,85,巩固强化治疗 原诱导方案
22、中或大剂量阿糖胞苷(单用或联合) 无交叉耐药的新方案,ANLL/AML的缓解后治疗,86,特殊类型白血病的治疗,87,ANLL-M3(APL),# 来势最凶险但治愈率最高 # 独特的遗传学标志 # t(15;17)和PML/RAR # 阐明APL的发病及耐药机制 # ATRA开创了分化治疗的新时代,最受关注,88,PML/RAR,PML/RAR融合蛋白,髓细细胞分化,ATRA,89,ANLL-M3(APL)治疗,诱导缓解 # ATRA2545/(d)诱导分化 # ATRA联合化疗可提高疗效，减少维甲酸综合征发生 # 高白细胞M3可用AS2O3作为一线治疗 # (国内) ATRA+ AS2O3化
23、疗可作为一线诱导治疗 # 并DIC时输新鲜冰冻血浆、血小板支持 巩固治疗 蒽环类为主的化疗 维持治疗 化疗、ATRA 与AS2O3交替,90,维甲酸综合征(RAS),时机 单用ATRA诱导分化的过程中 机制 细胞因子大量释放和粘附分子表达增加 表现 发热、呼吸窘迫、胸腔积液、心包积液 皮肤水肿、低血压、急性肾衰等 治疗 停用ATRA，高剂量地塞米松、化疗等,91,中枢神经系统白血病（CNSL） 预防：鞘内注射MTX、Ara-c、Dex 治疗：鞘内注射放疗全身大剂量化疗 睾丸白血病 局部放疗、全身化疗（大剂量化疗）,髓外白血病的防治,92,造血干细胞移植 hemapoietic stem cell transplantation,HSCT * 分类（供体、HSC部位、HLA等） *在第一次CR后半年移植效果好 * 标危组儿童ALL、M3应以化疗为主 二次缓解可行HSCT,93,重点内容 概念，临床表现 实验室检查中的血象、骨髓象、细胞化学 诊断和鉴别诊断 治疗原则，特别是抗白血病的治疗策略及化疗首选方案。,94,下次内容,慢性粒细胞白血病,95,谢谢大家,