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1、蛋白质的一级结构与功能的关系 蛋白质的空间结构与功能的关系,1.蛋白质的一级结构与其构象及功能的关系 2. 蛋白质空间橡象与功能活性的关系,一、蛋白质的一级结构,白质的一级结构（primary structure）就是蛋白质多肽链中氨基酸残基的排列顺序（sequence），也是蛋白质最基本的结构。它是由基因上遗传密码的排列顺序所决定的。各种氨基酸按遗传密码的顺序，通过肽键连接起来，成为多肽链，故肽键是蛋白质结构中的主键。 迄今已有约一千种左右蛋白质的一级结构被研究确定，如胰岛素，胰核糖核酸酶、胰蛋白酶等。 蛋白质的一级结构决定了蛋白质的二级、三级等高级结构，成百亿的天然蛋白质各有其特殊的生物学
2、活性，决定每一种蛋白质的生物学活性的结构特点，首先在于其肽链的氨基酸序列，由于组成蛋白质的20种氨基酸各具特殊的侧链，侧链基团的理化性质和空间排布各不相同，当它们按照不同的序列关系组合时，就可形成多种多样的空间结构和不同生物学活性的蛋白质分子。,二、蛋白质的空间结构,蛋白质分子的多肽链并非呈线形伸展，而是折叠和盘曲构成特有的比较稳定的空间结构。蛋白质的生物学活性和理化性质主要决定于空间结构的完整，因此仅仅测定蛋白质分子的氨基酸组成和它们的排列顺序并不能完全了解蛋白质分子的生物学活性和理化性质。例如球状蛋白质（多见于血浆中的白蛋白、球蛋白、血红蛋白和酶等）和纤维状蛋白质（角蛋白、胶原蛋白、肌凝蛋
3、白、纤维蛋白等），前者溶于水，后者不溶于水，显而易见，此种性质不能仅用蛋白质的一级结构的氨基酸排列顺序来解释。,蛋白质一级结构是空间结构的基础 一级结构决定了二级结构,一级结构决定了二级结构： Chou和Fasman对29种蛋白质的一级结构和二级结构关系 进行统计分析，发现： Glu、Met、Ala和Leu残基是-螺旋最强的生成者， Gly、Pro是-螺旋最强的破坏者 Gly、Ala、Ser是折迭最强生成者 Gly、Pro、Asp、Ser是转角最强生成者， Ile、Val、Leu是转角最强破坏者。 一级结构决定了三级结构： 如牛胰核糖核酸酶 一级结构决定了四级结构： 如血红蛋白的四级结构，见球
4、状蛋白质。,.蛋白质的一级结构与其构象及功能的关系,蛋白质一级结构是空间结构的基础，特定的空间构象主要是由蛋白质分子中肽链和侧链R基团形成的次级键来维持，可根据一级结构的特点自然折叠和盘曲，形成一定的空间构象。 蛋白质的一级结构中，参与功能活性部位的残基或处于特定构象关键部位的残基，即使在整个分子中发生一个残基的异常，那么该蛋白质的功能也会受到明显的影响。被称之为“分子病”的镰刀状红细胞性贫血仅仅是574个氨基酸残基中，一个氨基酸残基即亚基N端的第6号氨基酸残基发生了变异所造成的，这种变异来源于基因上遗传信息的突变。,1. 由较短肽链组成的蛋白质一级结构，其结构不同，生物功能也不同. 2. 由
5、较长肽链组成的蛋白质一级结构中，其中“关键”部分结构相同，其功能也相同；“关键”部分改变，其功能也随之改变。,蛋白质的一级结构与功能的关系,蛋白质空间橡象与功能活性的关系 ,白质多种多样的功能与各种蛋白质特定的空间构象密切相关，蛋白质的空间构象是其功能活性的基础，构象发生变化，其功能活性也随之改变。蛋白质变性时，由于其空间构象被破坏，故引起功能活性丧失，变性蛋白质在复性后，构象复原，活性即能恢复。 在生物体内，当某种物质特异地与蛋白质分子的某个部位结合，触发该蛋白质的构象发生一定变化，从而导致其功能活性的变化，这种现象称为蛋白质的别构效应（allostery）。,蛋白质空间橡象与功能活性的关系
6、,以血红蛋白(hemoglobin,简写Hb)为例来说明构象与功能的关系。 血红蛋白(avi)是红细胞中所含有的一种结合蛋白质，它的蛋白质部分称为珠蛋白非蛋白质部分(辅基)称为血红素(见下图)。Hb分子由四个亚基构成，每一亚基结合一分子血红素。正常成人Hb分子的四个亚基为两条链，两条链。 些次级键对于维系Hb分子空间构象有重要作用，例如在四亚基间的8对盐键(见前图血红蛋白结构与亚基间连接示意)，它们的形成和断裂将使整个分子的空间构象发生变化。,蛋白质的空间结构与功能的关系,血红蛋白（Hb）为例加以说明（Hb的结构如图所示） Hb由4条肽链组成：2、2，功能是运载O2;在去氧Hb亚基中有下列几对
7、盐键： 1-2：1412Arg-COOH-11Val-NH2 1-2：1412 Arg 胍基-1261Asp-COOH 1-2：40a1Lsy的-NH2-1462 His-COOH 1-2：1462 His-咪唑基-941Asp-COOH 第一个O2结合时，要打开的盐键不只是4个亚基间盐键的1/4，而是要多一些，打开盐键需要能量。因此，第一个O2的结合需要的能量多于第2、第3个O2。结合到第4个O2时，需能更少，带O2速度比第1个时大几百倍。如图所示 Hb与O2结合后，Hb的构象发生变化，这类变化称为变构效应，即通过构象变化影响蛋白质的功能。Hb称为变构蛋白（allosteric protei
8、n）。 构型（configuration）：L、D，改变时有共价键的断裂。 构象（conformation）：改变无须有共价键的断裂，只是次级键断裂。 一级结构是蛋白质生物学功能的基础，空间结构与功能的表现有关。,蛋白质结构预测,一种生物体的基因组规定了所有构成该生物体的蛋白质，基因规定了组成蛋白质的氨基酸序列。虽然蛋白质由氨基酸的线性序列组成，但是，它们只有折叠成特定的空间构象才能具有相应的活性和相应的生物学功能。了解蛋白质的空间结构不仅有利于认识蛋白质的功能，也有利于认识蛋白质是如何执行其功能的。确定蛋白质的结构对于生物学研究是非常重要的。目前，蛋白质序列数据库的数据积累的速度非常快，但是
9、，已知结构的蛋白质相对比较少。尽管蛋白质结构测定技术有了较为显著的进展，但是，通过实验方法确定蛋白质结构的过程仍然非常复杂，代价较高。因此，实验测定的蛋白质结构比已知的蛋白质序列要少得多。另一方面，随着DNA测序技术的发展，人类基因组及更多的模式生物基因组已经或将要被完全测序，DNA序列数量将会急增，而由于DNA序列分析技术和基因识别方法的进步，我们可以从DNA推导出大量的蛋白质序列。这意味着已知序列的蛋白质数量和已测定结构的蛋白质数量（如蛋白质结构数据库PDB中的数据）的差距将会越来越大。人们希望产生蛋白质结构的速度能够跟上产生蛋白质序列的速度，或者减小两者的差距。那么如何缩小这种差距呢？我
10、们不能完全依赖现有的结构测定技术，需要发展理论分析方法，这对蛋白质结构预测提出了极大的挑战。20世纪60年代后期，Anfinsen首先发现去折叠蛋白或者说变性(denatured)蛋白质在允许重新折叠的实验条件下可以重新折叠到原来的结构，这种天然结构(native structure)对于蛋白质行使生物功能具有重要作用，大多数蛋白质只有在折叠成其天然结构的时候才能具有完全的生物活性。自从Anfinsen提出蛋白质折叠的信息隐含在蛋白质的一级结构中，科学家们对蛋白质结构的预测进行了大量的研究，分子生物学家将有可能直接运用适当的算法，从氨基酸序列出发，预测蛋白质的结构。本章主要着重介绍蛋白质二级结
11、构及空间结构预测的方法。,蛋白质空间结构预测,生物信息学研究的一个主要目标是了解蛋白质序列与三维结构的关系，但是序列与结构之间的关系是非常复杂的。人们已经掌握了一些蛋白质序列与二级结构之间的关系，但是对于蛋白质序列与空间结构之间的关系了解得比较少。预测蛋白质的二级结构只是预测折叠蛋白的三维形状的第一步。一些结构不是很规则的环状区域与蛋白质的二级结构单元共同堆砌成一个紧密的球状天然结构。生物化学研究中一个活跃领域就是了解引起蛋白折叠的各种力。在蛋白质折叠过程中一系列不同的力都起到了重要作用，包括疏水作用、静电力、氢键和范德华力。疏水作用是影响蛋白质结构的重要因素。半胱氨酸之间共价键的形成在决定蛋
12、白构象中也起了决定性的作用。在一类称为伴侣蛋白的特殊蛋白质作用的情况下，蛋白折叠问题变得更复杂。伴侣蛋白通过一些未知的方式改变蛋白质的结构，但这些改变方式是很重要的。,蛋白质空间结构比较,对蛋白质的比较可以在序列水平上进行，也可以在结构水平上进行。前面已经介绍过在序列水平上的比较，通过序列比较，发现相似的蛋白质，发现氨基酸序列的保守模式。蛋白质的结构比序列更加保守，通过比较蛋白质的空间结构，可以发现蛋白质的结构共性，发现属于同一家族蛋白质的保守结构，发现与蛋白质功能密切相关的结构域，发现特定的空间结构模式，而这种模式在进行序列分析时无法发现。这些模式由多个不相邻的序列片段组成，经过蛋白质折叠以
13、后，这些一维不相邻的元素在三维空间中结合到一起，形成特定的功能位点，如酶的活性部位，蛋白质结合部位等。同时，通过比较蛋白质的结构，可以对蛋白质进行结构分类。 只要蛋白质序列足够相似，那么蛋白质结构也是相似的。但是，这并不意味着具有相似结构蛋白质一定具有相似的序列。实际上存在这样的情况，即两个蛋白质的序列完全不同，但是它们却具有相似的结构。两个从不同进化源点出发的蛋白质，由于趋同进化的作用，可能会折叠成相似的空间结构。因此，为了发现具有相似结构的蛋白质，需要在结构水平上比较蛋白质。,关于蛋白质的一级结构,蛋白质的空间结构,蛋白质的结构和功能,催化功能 调节功能 保护和支持功能 运输功能 储存和营养功能 收缩和运动功能 防御功能 识别功能 信息传递功能 基因表达调控功能 凝血功能 蛋白质的其他众多生理功能,