阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理.ppt

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1、阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理,阿帕替尼治疗晚期胃癌推荐剂量用法,注意事项： 认真阅读产品说明书，重视患者教育，履行全面告知。,甲磺酸阿帕替尼片说明书,肿瘤的异质性决定个体化用药剂量的重要性,年龄 病理分期 身体状况 合并基础疾病 合并用药 代谢酶差异 ,体力状态评分ECOG2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者，可以先从500 mg qd开始服药，12 周后再酌情增加剂量。,500 mg 起,1-2周后,患者个体化的起始剂量,考虑安全性和依从性，符合以下条件者，推荐使用低剂量起始,不良反应概述,阿帕替尼治疗胃癌与药物相关的常见不良反应（发

2、生率）包括：血液学毒性和非血液学毒性。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。 血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等） 非血液学毒性（ 高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻） 专家共识建议：按剂量调整原则暂停药物或调整剂量,注：a第1次剂量调整为750mg qd，第2次剂量调整为500mg qd；如果剂量调整至250mg后，患者仍不能耐受，则应暂停或终止用药。,阿帕替尼不良反应的管理,特别关注的不良反应,高血压,蛋白尿,手足皮肤反应,出血,高血压是抗血管生成药物的常见不良反应,“,”,.,高血压,高血压是肿瘤抗血管生成药物， 特别是VEGF

3、/VEGFR抑制剂最常见的不良反应之一， 可以引起继发性高血压或使原有的高血压病情加重。,1. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309. 2. Rini BI. Clin Adv Hematol Oncol, 2010, 8(6):415-416. 3. Kostas N, et al. Bio Drugs, 2011,25(3):159-169.,阿帕替尼相关高血压的发生情况,血压升高大多出现在阿帕替尼服药后2周左右，多数为轻至中度增高，一 般通过应用降压药可使血压得到良好 原有高血压病患者血压控制不佳(150/100mm

4、Hg)，或有高血压合并血栓病史，需长期服用抗凝药物的患者应慎用阿帕替尼。,高血压,导致高血压的可能因素,抗血管生成抑制剂导致高血压的具体机制尚不明确 晚期肿瘤患者心理、精神压力增加，也是发生高血压的不良因素,高血压,1. Roodhart JM, et al. Curr Clin Pharmacol, 2008, 3(2):132-143. 2. Eremina V, et al. N Engl J Med, 2008,358(11):1129-1136. 3. Lankhorst S, et al. Antioxid Redox Signal, 2014, 20(1):135-145.,美国

5、NCI推荐：监测血压应该贯穿 VEGF/VEGFR 抑制剂治疗全过程,明确基线血压,治疗前,保持血压稳定和尽可能140/90mmHg 治疗初期的2周内，每日监测血压,治疗中,高血压患者: 给予阿帕替尼前，预先控制血压 (140/90mmHg) ； 血压正常患者:不推荐预防性降压治疗,高血压,1. Maitland ML, et al. J Natl Cancer Inst, 2010, 102(9):596-604. 2. Ivanyi P, et al. Dtsch Arztebl Int, 2008, 105(13):232-237. 3. Larochelle P, et al. Cur

6、r Oncol, 2012, 19(4):202-208. 4. Cohen RB, et al.Invest New Drugs, 2012, 30(5):2066-2079.,阿帕替尼相关高血压的防治建议,高血压分级标准(NCI-CTC AE 4.0)和防治建议,高血压,降压药的选择,遵循中国高血压防治指南2010，并且参考患者的心血管事件风险,A,B,合并有蛋白尿的患者，一般推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）,C,阿帕替尼主要由肝脏CYP3A4酶进行代谢，非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）能抑制CYP3A4系统，因此不建议采用该类药物

7、控制血压,高血压,1. 中国高血压防治指南2010 2. 老年高血压的诊断与治疗中国专家共识(2011版) 3. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309.,高血压的处理：患者教育,高血压,阿帕替尼相关蛋白尿的发生情况,蛋白尿一般在阿帕替尼服药后周左右发生，通常无症状，系可逆性 通过暂停给药或剂量下调而缓解，无严重的肾脏损伤发生，一般无需特殊处理,蛋白尿,抗血管生成抑制剂诱发蛋白尿的机制,肾小球滤液中蛋白质，超过肾小管重吸收能力； 肾小管上皮细胞的蛋白水解酶,Eremina V, et al. Nephron Physiol,

8、 2007, 106(2):32-37.,蛋白尿,肾功能不全患者使用阿帕替尼 需谨慎并密切监测,蛋白尿,美国慢性肾功能不全（CKD）分期,肾功能不全的患者，服用阿帕替尼时需谨慎和密切监测； 肾功能不全期或以上患者，慎用阿帕替尼； 定期检查患者的尿常规，动态监测血压、肾功能和蛋白尿 最初2个月内每2周检查1次尿常规和/或24小时尿蛋白定量 之后每4周检查1 次； 发生蛋白尿时，要及时就医。,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis, 2002, 39 (2 Suppl 1):1-266.,阿帕替尼相关蛋白尿的防治建议,蛋白尿,蛋白尿分级标准(CI-C

9、TC AE 4.0)和防治建议,基于ACEI及ARB类药物可以降低肾小管内压力，进而减轻蛋白尿，降低可能的心脏不良事件，可酌情使用,蛋白尿的处理：患者教育,手足皮肤反应是靶向药物最常见的 皮肤毒性之一,阿帕替尼/期临床研究中HFSR的发生率,HFSR,阿帕替尼引起的HFSR的特征: 发生率与同类药物相似； 多在服药后23周发生，通常为轻中度； 支持对症治疗常可减轻或缓解。,1.McLellan B, et al. Dermatol Ther, 2011, 24(4):396-400.,2.Qin SK. J Clin Oncol, 2014, 32(15 Suppl): a4003.,Data

10、 on file,试验组中出现手足皮肤反应者与未出现手足皮肤反应者的mOS分别为304天与142天，二者相差162天，且差异具有统计学意义（P=0.0003）,P=0.0003,手足皮肤反应的出现与疗效有着明确的关联，出现手足皮肤反应的患者疗效可能更好。,研究显示：出现手足皮肤反应的患者疗效可能更好,HFSR,阿帕替尼相关HFSR 防治建议,HFSR,手足皮肤反应分级标准(CI-CTC AE 4.0)和防治建议,阿帕替尼未明显增加出血倾向,*一般在服药后第1周期内发生,出血,抗血管生成药物可能引起出血的机制,抗血管生成药物,出血,Mariette H, et al. J Hypertens,

11、2009, 27(12):2297-2309.,01,02,03,04,胃部存在活动性消化溃疡病灶， 且大便潜血（）者,对于大便潜血（），且原发性胃肿瘤病灶未能进行手术切除的，建议进行胃镜检查，若为溃疡型胃癌，且经治医师认为有可能引起瘤灶出血者,凝血功能异常， 具有出血倾向者,阿帕替尼相关出血的防治建议(1),个月内有黑便和/或呕血病史者,具有高出血风险的患者，应慎用阿帕替尼,出血,阿帕替尼相关出血的防治建议(2),用药期间严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率,关注患者是否发生出血倾向及有关症状,一旦出现严重异常(/4级)，建议停药,如果发生上消化道大出血，立即停用阿帕替尼，并且要按临床常规积

12、极治疗出血,曾经发生动脉血栓、心肌梗死、心脏骤停、脑血管意外以及胃肠道穿孔病史的患者，目前不推荐服用阿帕替尼,在服用阿帕替尼过程中需要进行某种手术，应在预定手术前中断用药直至伤口完全愈合,出血,一般不良反应,乏力,腹泻,伤口愈合延迟,肝功能损伤,恶心、呕吐,一般不良反应,乏力概况： 阿帕替尼II/期临床研究中，乏力的发生率为17.94，其中34级乏力的发生率为2.69*。 对于12级乏力，无需剂量调整；34级乏力，则需进行积极对症处理和剂量调整。 可能引起乏力的可能原因：,Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):

13、S41-S54.,合并药物治疗（H2受体拮抗剂、利尿药、受体阻断剂、ACE抑制剂等） 甲状腺功能减退 合并症（糖尿病、贫血、抑郁症） 心力衰竭 疼痛,疾病进展 其他炎症方面的原因（感染等） 中枢或周围神经肌肉病变 自主神经病变 其他病因,乏力的处理,Wood LS, et al.Commun Oncol.2006;3:558-562. Larkin JMG, et al.Oncologist.2010;15:1135-1146.,一般不良反应,腹泻： 通常腹泻发生比较早，服药后数日即可发生。 阿帕替尼II/期临床研究中，腹泻的发生率为10.31，其中34级腹泻发生率为1.35。 对于12级腹泻

14、，一般无需调整剂量；其中2 级腹泻时，可酌情给予洛哌丁胺、复方地芬诺酯（苯乙哌啶）、胃肠道黏膜保护剂（如八面蒙脱石散）及黄连素等治疗。对于34级腹泻，应该积极止泻和支持对症治疗，注意补充水和电解质，维持水电平衡和防止酸碱紊乱，并补足营养；及时停用阿帕替尼，直至腹泻明显减轻或停止；再恢复用药时需要适当降低阿帕替尼的剂量。,Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54.,腹泻是分子靶向药物治疗中出现的常见不良事件,*分子靶向药物引起腹泻的机制尚未完全阐明，抗VEGF可能损伤肠粘膜,a药物与细胞毒化疗联合使用

15、,J Clin Oncol. 2016 Feb 16. pii: JCO635995 Loriot Y, et al.Nat Clin Pract Oncol.2008;5:268-278. Motzer RJ, et al.Cancer.2010;116:4256-4265. Hudes G, et al. NEJM.2007;356:2271-2281.,腹泻的处理,Wood LS, et al.Commun Oncol.2006;3:558-562. Wood LS.Clin J Oncol Nurs.2009;13(suppl):13-18. Kollmannsberger C, et

16、 al. Can Urol Assoc J. 2007;1:S41-S54.,阿帕替尼治疗中各级恶心/呕吐的发生率,阿帕替尼治疗晚期胃癌的期临床研究,Data on file,恶心/呕吐的处理,Larkin J, Fishman M, Wood L, et al. Am J Clin Oncol 2014;37:397-403. Jordan K, Sippel C, Schmoll HJ. ONCOLOGIST 2007;12:1143-50.,教育患者少量多餐 告知患者可能出现消化道不适，如果出现持续或严重的腹痛，应当立即就医,营养咨询 最大程度控制疾病相关性恶心 评估消化不良、厌食、早饱

17、,保持阿帕替尼的原剂量水平 饮食调节 止吐治疗 积极静脉补液处理2级恶心和呕吐,3级：剂量下调1个剂量水平；4级：暂停用药；等CTCAE级别2级后立即恢复治疗，并将剂量下调1个剂量水平 门诊静脉补液，对难治性恶心/呕吐进行住院治疗,处理,在使用阿帕替尼治疗时，应增加监测频率。 开始治疗前和治疗过程中应当进行肝功能检测，在治疗前4个月至少每月监测一次，之后也应定期监测。,阿帕替尼治疗中肝功能损伤发生率及处理,阿帕替尼治疗晚期胃癌的期临床研究,发生情况 在国内多中心III期试验中，阿帕替尼未引起了伤口愈合延迟的不良事件。,伤口愈合延迟的发生情况与处理,处理,当出现伤口愈合延迟时，请在创伤治愈前中止

18、给药并进行适当处置。 当需要进行大手术或介入处置（内窥镜检查等）时，需要考虑提前4-7天中断本品给药，对低血压患者的血压进行深度监控。 在创伤完全治愈、未发现创伤愈合并发症（愈合延迟、创伤感染症、瘘管等）时、小手术7天后、大手术2-3周后，可以重新开始本品给药。,发声困难的发生情况,阿帕替尼的发生情况 阿帕替尼引起的发声困难的具体表现为声音嘶哑。在国内多中心期临床研究中，阿帕替尼组有14例（约7.95%）患者发生轻度声音嘶哑，无重度（3/4级）声音嘶哑发生。,其它抗血管生成药物的报告 VEGF/VEGFR抑制剂引起的发声困难 贝伐单抗、舒尼替尼 或索拉非尼均有报告 发声困难在治疗开始后第一周内

19、出现,发声困难发病机制推测,Hartl DM, et al.Invest New Drugs.2010;28:884-886.,VEGF和VEGFR在喉部的分布及密度尚不清楚 声襞的强直和僵硬会降低声波震动的质量 原因在于粘膜血管密度或微血管通透性下降，进而导致粘膜下层和粘膜的细胞外基质失水 异常血管（如毛细血管）扩张，可能对粘膜产生团块效应，从而干扰粘膜波形，使之变得不对称 还可能通过脱靶效应直接导致喉粘膜萎缩,发声困难的处理,Schwartz SR, et al.Otolaryngol Head Neck Surg.2009;141:S1-S131. Rosen CA, et al.Am

20、Fam Physician.1998;57:2775-2782.,教育患者多饮水，避免刺激（如粉尘、吸烟、酒精、工业化学物质）足量饮水不但能降低发声困难风险，还能改善发音费力 建议患者避免喊叫或耳语，以降低发音张力。建议书写交流替代说话,有针对地详细询问病史 对头颈部进行体格检查 认真客观地听患者嗓音 向家属/朋友询问病情 诊断标准：声音质量改变，音调，响度，发音费力影响交流或降低声音相关性生活质量,除了健康教育，无需药物干预 给予患者和家属情感上的支持,3级或声嘶发生后3个月仍未缓解者，可考虑转至耳鼻喉科就诊，怀疑有严重的基础性病因者，不论持续时间，都需转诊,总 结,1.重视阿帕替尼治疗期间常见的不良反应，大多数不良反应都有安全管理的办法。 2.阿帕替尼有规范化剂量调整方法，可以进行个体化剂量调整。 3.在治疗之前进行患者教育，使患者有不良反应的发生预期，可以使患者依从性以及后续不良反应的处理更加及时。 3.在不良反应发生后，患者可以耐受的情况下，应该继续使用，使患者更多地获益。 4.阿帕替尼存在抗血管生成的机制，有些不良反应的发生与之相关性不大。 5.部分高风险患者慎用。,