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1、第十七章解热镇痛抗炎药,内容提要,1. 解热镇痛药的药理作用、作用机制及常见不良反应 2. 非选择性环氧酶抑制药 包括水杨酸类、苯胺类 、吲哚类、芳基乙酸类、芳基丙酸类、烯醇酸类 、吡唑酮类、烷酮类、异丁芬酸类等 3. 选择性环氧酶-2抑制药 包括塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。,4. 抗痛风药 痛风药物按药理作用分为以下几类： 1）抑制尿酸合成的药物如别嘌醇； 2）增加尿酸排泄的药物如丙磺舒、苯磺吡 酮、苯溴马隆等； 3）抑制白细胞游走进入关节的药物如秋水 仙碱等； 4）一般的解热镇痛抗炎药物如NSAIDs等。,概念 历史回顾 作用机制 药理作用 不良反应 药物分类,概念,解热镇痛抗炎药（a
2、ntipyretic，analgesic and anti-inflammatory drugs）是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。如阿司匹林等药物。 非甾体抗炎药（non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs），如地塞米松等。,1763年：Stone描述柳皮浸出液治疗发热和间日疟, 1860年：合成了水杨酸, 1899年：德国拜耳公司合成了乙酰水杨酸, 1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 , 1960年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市, 1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少
3、。随后相继推出了丙酸类、苯乙酸类、昔康类，不同剂型的开发也相继进行。,历史回顾,1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶, 1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了, 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默沙东公司的万络 2004年9月：因患者服用选择性COX-2抑制剂-万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络。,COX位于细胞微粒体内，是花生四烯酸生成前列腺素的关键酶。 有COX-1和COX-2两种同工酶. A:COX-1： 固有型，存在于体内大多组织和细胞，如血管、胃肠粘膜、血小板、肾脏等，参与保护消化道粘膜、调节
4、血小板聚集、调节血管阻力和肾血流量分布等。 B:COX-2： 诱导型，各种炎性刺激均可诱导组织表达COX-2，增加PGs的合成。,作用机制,PGs具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。 PGs参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。 PGs合成和释放的增多，导致丘脑体温调定点的提高，体温升高。 抑制环氧酶(cyclooxygenase, COX)，从而抑制前列腺素（prostaglandins, PGs）的生物合成。,多数NSAIDs与AA竞争环氧酶的活性部位，阿司匹林使环氧酶发生不可逆变化而抑制酶活性,药理作用,解热作用 镇痛作用
5、 抗炎作用,解热作用,组织损伤、和细菌内毒素等外源性致热源 机体 （WBC噬菌细胞升高） 内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等） 中枢（丘脑下部）PGs的合成和释放增加 解热镇痛抗炎药 （散热、出汗 和血管扩张退烧） 体温调节中枢 体温调定点上移 体温升高（发热）,发热是机体的一种防御反应，热型还是诊断疾病的重要依据之一，故不宜见热就解。 但是体温过高或持久发热能消耗体力，可引起头痛、失眠、谵妄及昏迷，小儿高热易导致惊厥，严重者可危及生命。NSAIDs的及时应用可以缓解这些症状。 仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响。 解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶活性,从而抑制前列腺素
6、(PG)的合成,镇痛作用,解热镇痛抗炎药仅有中等程度镇痛作用和外周神经镇痛作用，但对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛效果一般； 对临床常见的慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等则有良好镇痛效果； 副作用较少，故临床广泛应用。,抗炎作用,炎症的病理表现：红、肿、热、痛和功能障碍；致炎物质： 组织胺、缓激肽、PGs等。,大多数解热镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，即药物能使炎症的红、肿、热、痛反应减轻或消退，其抗炎作用亦是与抑制外周前列腺素合成有关。 4.其他 NSAIDs可抑制PG合成酶,减少血栓烷 A2(TXA2)形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑
7、制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。,药物分类,苯胺类 ： 对乙酰氨基酚 吡唑酮类：保泰松 羧酸类： 甲酸类： 阿司匹林 乙酸类： 吲哚美辛 丙酸类： 布洛芬 烯酸类： 吡罗昔康 其他：尼美舒利,阿司匹林, aspirin,乙酰水杨酸 （acetylsalicylic acid）,药理作用及应用,1解热、镇痛 有较强的解热、镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方，用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等。 2.
8、抗炎抗风湿 作用较强, 用于急性风湿热，有诊断和治疗作用；亦是治疗类风湿性关节炎的首选药物。抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人每日35g，分4次于饭后。 3抑制血小板的聚集 阿司匹林不可逆抑制COX。血小板无细胞核，不能合成新的COX。血小板的寿命7-14天。 4. 抗凝作用 低浓度时即达到抗凝作用。,某病人口服某i药厂生产的阿司匹林肠溶片治疗风湿病，每次0.6g，每日3次未获满意疗效，遂增加剂量每日4次，每次0.6g，症状控制良好。但后来改用改用南京第二制药厂出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，却出现了耳鸣、腹痛等中毒症状，降低用量为每日1.8g，毒性症状消失，疾病控制。,胃肠道不良反应 、
9、延长出血时间和凝血时间、对肾脏的影响 水杨酸反应 当剂量过大（5g/天) 时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力和视力减退，总称水杨酸反应。中毒表现：严重者出现过度呼吸、高热、脱水、酸碱平衡失调，精神错乱。 过敏反应 少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克。 某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛抗炎药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。 瑞夷综合征（Reyes syndrome) 儿童患病毒感染性疾病时，服用阿司匹林偶尔引起急性肝脂肪变性-脑病综合征，表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应。死亡率较高，预后凶险。 病毒性感染患儿(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)不宜用阿司匹林,可用对乙
10、酰氨基酚代替。,不良反应,给药方案,解热镇痛：每次0.30.6g，每日3次， 饭后口服。 抗风湿：35g/d，分4次，饭后口服，症状控制后逐渐减量。 预防血栓形成：每次50mg，每日3次，可酌情调整剂量。 口服有活性的PGE1同类物米索前列醇可作为安全的替代药。,苯胺类对乙酰基氨基酚 acetaminophen（扑热息痛,paracetamol）,对乙酰氨基酚是非那西丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少 非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害，故已少用。 解热镇痛作用缓和持久；无抗风湿及抗血栓作用。 临床用于感冒发烧、头痛、神经肌肉痛等。 现常用感冒药（康必得等）的主
11、要成分。,吡唑酮类保泰松 （phenylbutazone）,抗炎抗风湿作用较强，解热镇痛作用较弱。主要用于风湿及类风湿性关节炎，因不良反应多，现已少用。 双氯芬酸 具有解热、镇痛和抗炎作用，抗炎作用比阿司匹林强，主要用于风湿性关节炎和类风湿性关节炎、骨关节炎、头痛、牙痛、神经痛等。 丙酸类 布洛芬（芬必得ibuprofen ）、萘普生（naproxen ）等。 作用：抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强，同aspirin，抗炎作用更突出。,解热镇痛抗炎药的复方配伍,常与中枢抑制药、抗过敏药（抑制过敏症状）、咖啡因（缩脑血管）配伍，缓解头痛和感冒等症状。复方常含有非那西丁、氨基比林等，对肾脏和血细胞有毒
12、性，要提高警惕。 感康 金刚烷胺、对乙酰氨基酚、人工牛黄、咖啡因等 白加黑片 白：对乙酰氨基酚盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙芬 黑：再加上盐酸苯海拉明,康必得 对乙酰氨基酚、葡萄糖酸锌、盐酸二氧丙嗪（本品具有较强的镇咳作用，并具有抗组胺、解除平滑肌痉挛、抗炎和局部麻醉作用 ）、板蓝根浸膏粉。 速效伤风胶囊 对乙酰氨基酚、人工牛黄、马来酸氯苯那敏、咖啡因,包括：塞来昔布 、尼美舒利等。 对COX-2有高度选择性抑制作用，胃肠道反应少，用于风湿、类风湿及骨关节炎的治疗。 选择性COX-2抑制剂具抗肿瘤作用，但可能存在增加心血管疾病发生的危险以及肾脏损害等。 2004年9月因患者服用选择性COX-2抑制剂万络（罗非西布）导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络 。,选择性环氧酶-2抑制药,