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1、药学院临床药学教研室 张丽锋 ,生物药剂学与药物动力学 Biopharmaceutics and Pharmacokinetics,第一章 生物药剂学概述,生物药剂学的基本概念 药物的体内过程,一、生物药剂学的由来 苯妥英钠、地高辛中毒事件 异烟肼、奥美拉唑 普萘洛尔，泼尼松片,1961年，Wagner总结了影响药物疗效的因素包括药物的剂型因素和生物因素，标志着生物药剂学的形成。,？,二、生物药剂学定义：biopharmaceutics 研究药物及其剂型在体内的吸收（absorption）、分布（distribution） 、代谢(metabolism)、排泄（excretion）过程，阐明药
2、物的剂型因素、机体生物因素和药效之间相互关系的科学。,剂型因素： 化学性质：不同的盐、酯、络合物或前体药物等。 物理性质：粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速度。 剂型及用药方法：不同剂型、给药途径。 制剂处方中辅料的性质与用量：影响药物吸收状况。 处方中药物的配伍和相互作用：影响药效。 制剂工艺过程、操作条件及贮存条件：影响药物稳定性。,生物因素： 种族差异：不同种属、同一种属不同地域的差异; 性别差异：男性和女性之间的生理差异; 年龄差异：生理功能的差异，药物反应性不同。 生理和病理条件的差异：生理节律、妊娠期、各种疾病等因素能引起药物体内过程的变化; 遗传因素：药物代谢酶的比较大的个体差
3、异;,三、药物的体内过程,Excretion,基本概念 吸收：药物从用药部位向体循环转运的过程。 分布：指进入体循环的药物随血液向组织、脏器及体液的转运过程。 代谢：在酶的参与下发生的结构转变，又称生物转化。 排泄：指药物或代谢物排出体外的过程。,转运（transport）-吸收、分布、排泄 消除（elimination）-代谢、排泄 处置 (disposition)-分布、代谢、排泄,四、研究内容与发展 研究药物理化性质与体内转运的关系 研究剂型、制剂处方和工艺对药物体内过程的影响 研究新的给药途径与给药方法 根据生理功能或节律设计新型给药系统 研究微粒给药系统在血液循环中的命运 研究中西药
4、制剂的溶出度和生物利用度 研究生物药剂学的研究方法 药物吸收预测 蛋白多肽类药物的非注射途径给药研究 分子生物药剂学,五、学科间关系 药剂学 药理学 生理学 生物化学 高等数学 药剂学 生物药剂学与药物动力学 药效学 药物因素 生物因素,第二章 口服药物的吸收 Oral Drug Absorption,生物膜的结构与性质 药物在胃肠道的转运机制 影响药物吸收的生理因素 影响药物吸收的药物因素,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,膜转运（membrane transport） 药物吸收必须通过生物膜,一、生物膜的结构与性质,1935年 Danielli Davson 经典模型 classical
5、model 脂质双分子层,1972年 Siger Nicolson 液态镶嵌模型 fluid mosaic model 不对称性、流动性,1975年 Wallach 晶格镶嵌模型 无序和有序 的相变过程,生物膜组成：膜脂（磷脂、糖脂、胆固醇）、蛋 白质和少量糖 生物膜性质：流动性、不对称性、半透性 膜转运途径： 细胞通道转运（transcellular pathway） 脂质途径和借助载体转运 细胞旁路转运（paracellular pathway） 微孔途径,二、药物转运机制,被动转运：单纯扩散、膜孔转运 载体媒介转运：主动转运、促进扩散 膜动转运：胞饮或吞噬作用,（一）、被动转运（pass
6、ive transport) 单纯扩散：顺浓度梯度转运、不耗能 Ficks dC/dt =k（CGI-C）/h = KCGI 转运物质一定脂溶性，分子型 膜孔转运：0.40.8 nm微孔，水性孔道 小分子水溶性药物可以通过,（二）、载体媒介转运（carrier-mediated transport） 主动转运(active transport) ：借助载体或酶促系 统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运。 特点：逆浓度梯度 、载体、消耗能量 、竞争抑制 性 、饱和现象、结构和吸收部位特异性、受代谢抑制 剂影响。 转运物质：内源性物质 米氏方程： - dC/dt = VmC/(Km+ C),促
7、进扩散（易化扩散 ，facilitated diffusion） 在细胞膜载体帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散。 特点：顺浓度梯度 、载体、不消耗能量等。 转运物质：水溶性不好，脂溶性也比较差，如单糖类，氨基酸，季铵盐等极性物质。 药物溢出泵（drug flux pump）：P-糖蛋白,P-gp efflux,Caco-2 细胞,（三）、膜动转运（mambrane mobile transport） 细胞膜通过主动变形而将某些物质摄入细胞内（入胞 endocytosis）或从细胞内释放到细胞外（出胞 exocytosis）这个过程称为膜动转运。 粘附-凹陷-断裂-修复 胞饮（pinocyto
8、sis）、吞噬（phagocytosis） 转运蛋白质、多肽类、脂溶性维生素，甘油三酯,膜动转运（入胞）,总结,三、胃肠道的结构与功能,部位 pH 长度 吸收表面积 作用 其他 胃 13 褶皱、小 崩解溶出 被动转运 弱酸性药物 小肠 47 23米 褶皱、绒毛， 主要部位 所有物质 微绒毛、很大 所有转运途径 大肠 78 12米 光滑、小 储存糟粕 结肠和直肠,第二节 影响药物吸收的生理因素,消化系统因素 循环系统因素 疾病因素,一、消化系统因素,（一）胃肠液成分与性质 不同部位的胃肠液有不同的pH值。 酶类对药物的降解：胃蛋白酶、胰蛋白酶等。 胆汁酸盐：可增加难溶性药物的溶解度。 糖蛋白：吸
9、附药物阻碍药物吸收。 不流动水层（stagnant layer）：400 nm 溶媒牵引效应（solvent drag effect）：促进作用,（二）胃排空与胃空速率 胃排空：胃内容物从幽门排入十二指肠的过程 运动方式：全胃性的慢紧张性收缩 以波形向前推进的蠕动 胃空速率： gastric emptying rate 与胃内容物的体积成正比（-dV/dt=KemV） 影响胃空速率的因素：5点,食物的理化性质：流体食物较固体食物胃排空快 粘度和渗透压：粘度小、渗透压低时，胃排空快 食物的组成：糖类蛋白质脂肪 药物：胃动力药（甲氧氯普胺，吗叮啉） 延缓排空药物（抗胆碱药，抗组胺药） 其他：身体位
10、置、精神因素等,药物的排空速度： 大多数药物：扑热息痛，空腹服用 吸收部位局限的主动转运药物：维生素B2，饭后 易被胃酸破坏或有刺激性的药物：阿司匹林，饭后,（三）药物在肠内运行,分节运动：环型肌的收缩与舒张，起混合作用 蠕动：推进内容物 粘膜与绒毛的运动：粘膜肌层收缩，更有利于吸收,（四）食物的影响,胃内粘度增加，吸收水分，影响崩解和溶出速度 改变胃排空速率，影响吸收速度或吸收量 高脂肪食物增加难溶性药物的吸收：灰黄霉素 高蛋白食物影响以主动转运吸收的药物：左旋多巴,（五）药物在肠内的代谢：消化酶、肠道菌群产酶,二、循环系统因素,（一）血液循环：血流速度与透膜速度 （二）肝首过作用：live
11、r first pass effect 药物进入体循环前的降解或失活 （三）淋巴循环：大分子药物,三、疾病因素（自学）,（一）疾病可改变胃内酸碱度：溃疡病 （二）改变肠内停留时间：腹泻、甲状腺功能的变化,第三节 影响药物吸收的物理化学因素,解离度与脂溶性 溶出速率 药物在胃肠中的稳定性 药物的生物药剂学分类,一、解离度与脂溶性,（一）解离度 pH分配学说 Henderson-Hasselbalch （H-H）方程： 弱酸性药物 pKa pH = lg ( Cu / Ci ) 弱碱性药物 pKa pH = lg ( Ci / Cu ) 例题：水杨酸、奎宁,药物在肠内的吸收不符合pH分配假说，一般
12、较高，原因： 吸收表面的微环境pH较低，大约5.3左右 分子型和离子型药物的平衡转化 有膜孔途径 小肠吸收表面积大,（二）脂溶性,二、溶出速率（dissolution rate） （一）溶出速率理论 在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。 Noyes-Whitney 方程： dC/dt=DS(Cs-C)/h=kSCs,Cs,C,胃肠壁,D,h,（二）影响溶出的药物理化性质 药物的溶解度：pH的影响 粒子的大小：微粉化 多晶型：稳定型、亚稳型、不稳定型、无定型 溶剂化物：有机溶剂化物无水物水合物 （三）药物在胃肠中的稳定性 衍生物或前体药物，或改变给药途径,棕榈氯霉素的晶型转变,（四）药物的生
13、物药剂学分类,类别 溶解度 通透性 吸收预测 建议 高 高 吸收好 低 高 溶出限速 增加溶解度（成盐） 高 低 跨膜限速 增加脂溶性（成酯） 低 低 吸收差 结构改造,第四节 影响药物吸收的剂型因素,溶液剂乳剂混悬剂散剂颗粒剂胶囊片剂包衣 促进吸收：崩解剂、表面活性剂等 阻碍吸收：黏合剂、润滑剂、制粒压力大小、包衣等 增加药物吸收的方法： 1 提高溶出速度：增加溶解度（成盐、无定型，表面活性剂）、增加表面积（微粉化、固体分散体） 2 加入口服吸收促进剂,口服吸收促进剂的作用机理： 改变黏液的流变学性质：胆盐 提高细胞膜的流动性：脂肪酸 细胞膜成分的溶解（磷脂）：表面活性剂 膜蛋白的变性，细胞
14、膜通透性增加：,1、影响药物吸收的剂型因素有哪些？ 2、利用制剂方法如何提高或改善药物的消化道吸收？ 参考书: 生物药剂学与药物动力学，魏树礼，北京医科大学出版社；,第四节 影响药物吸收的剂型因素（自学章节）,Study technique for absorption in gastrointestinal tract,体外溶出实验：模拟体内环境，体内外相关性； 体内法(in vivo methods)：整体实验，生物利用度； 在体法(in situ methods)：在体肠回流模型 、肠襻法、 在体单向灌流法； 离体法(in vitro methods)：外翻肠环法、分离肠粘膜法、 外翻肠囊法、Caco-2细胞模型；,