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1、1,茶碱类药物的平喘作用机理及 临床应用进展,2,茶碱类药物的发展历史,1889年 Kossel 从茶叶中首次发现茶碱 1922年 发现了茶碱的支气管舒张作用 30年代 Trasoff(1933年)，Herrmann(1937年) 报道静脉使用茶碱治疗哮喘发作 40年代 第二次世界大战期间,药物开发、临床 试验研究甚少，但已在欧美临床应用,3,茶碱类药物的发展历史,50年代 陆续报道茶碱的副作用及死亡病例,国内开始用于治疗哮喘及肺心病 60年代 国际间对茶碱治疗哮喘的评价及应用情况的差异较大。 一线？二线？三线？,4,茶碱类药物的发展历史,70年代 开展了茶碱血药浓度的检测(有效浓度及副作用的
2、界限) RCT疗法(Round the Clock Therapy) PDE学说：治疗哮喘的药理机理,5,茶碱类药物的发展历史,80 - 90年代 PDE 学说的修饰和发展 抗炎和免疫调节作用,6,茶碱的化学结构,O R C N CH3 N C CH N-7为其功能基团 O C C N N CH3,7,茶碱类药物的种类,形成复盐 -氨茶碱(Aminophylline) 茶碱与乙二胺的复盐,含茶碱77%-83% 恩丙茶碱(Enprofylline) 茶碱3-甲基换成3-丙基 较强的抗炎作用 无拮抗腺苷作用 支气管舒张作用较茶碱强5倍,有效茶碱浓度为3mg/L 对中枢及心血管影响小 长效 较茶碱安
3、全,8,茶碱类药物的种类,不同基团取代N-7位的衍生物 -二羟丙茶碱(Diprophylline,喘定,甘油茶碱) 二羟丙基 胃刺激性小 口服生物利用度低 心脏兴奋作用弱 -多索茶碱(Doxofylline) 1,3二氧环戊基-2-甲基 支气管平滑肌的舒张作用是氨茶碱的10-15倍 镇咳作用较强 对胃肠道、中枢、心血管影响小 1988年意大利上市(Ansimar) 我国1998年上市(枢维新),9,茶碱类药物作用的重新评价,一、舒张支气管平滑肌 二、拮抗气道炎症 抑制炎症介质的释放和活性 抑制炎症细胞的活性 三、免疫调节作用 四、改善气道粘膜纤毛输送能力 五、增加膈肌收缩力，改善通气功能,10
4、,对茶碱在临床应用的价值需要重新认识！ 对茶碱在哮喘治疗中的地位需要重新评价！ 对茶碱的研究应进行更高层次的展望！,11,一、舒张支气管平滑肌 1、通过抑制PDE介导 2、为非选择性PDE抑制剂 3、体内达到抑制PDE的血浆浓度为10 20mg/L， 这低于体外的25mg/L，体内存在协同机制,12,4、对PDE亚型的抑制作用 尤其对III，V亚型，产生平滑肌舒张( c AMP , c GMP ） 对PDE IV 抑制产生抗炎作用,13,二、抗炎作用 血浆浓度为510mg/L时，即可产生实验室和临床上的抗炎作用。,14,血浆茶碱浓度10 mg/L ，可保护组胺或其他炎性介质诱发的支气管收缩，这
5、与其直接舒张支气管作用无关，而提示其抗炎作用。,15,茶碱类药物的抗炎作用,体外 肥大细胞 减少介质释放 巨噬细胞 减少活性氧化物释放 单核细胞 减少细胞因子释放 嗜酸性粒细胞 减少MBP、ECP的释放，诱导凋亡 T淋巴细胞 减少增殖 减少细胞因子释放 嗜中性粒白细胞 减少活性氧化物释放 体内 试验动物 减轻过敏原引起的迟发相反应(豚鼠) 减轻过敏原及PAF引起的气道高反应性(豚鼠、绵羊) 减轻过敏原及内毒素引起的气道炎症(豚鼠、大鼠) 减轻血浆渗出(豚鼠) 哮喘患者 抑制过敏原引起的迟发相反应 增加外周血CD8+细胞 减少气道中的T淋巴细胞 降低IL-4,IL-5血浆浓度,16,（一）对炎症
6、细胞、结构细胞的作用 抑制多种炎症细胞的激活和介质及细胞因子的释放,17,1、肥大细胞 抑制组胺、白三烯的释放,18,2、多形核粒细胞（PMN） 抑制其释放氧自由基（ROS）、蛋白水解酶、LTB4；抑制PMN的激活。,Relationship between STC & BAL PMN,60,20,40,0,12,16,20,24,r = 0.77,p = 0.03,STC mcg/ml,% change LTB4,-50,-25,0,25,50,BAL - LTB4 vs Granulocytes,21,Evidence of oxidative stress in asthma and C
7、OPD: potential inhibitory effect of theophylline,Respir Med, 2000,94:584588,22,目的：评价茶碱对哮喘和COPD患者肺氧化应激反应潜在的抑制效应 方法：测定血茶碱和脂过氧化物水平 结论：哮喘和COPD患者存在增高的氧化应激，茶碱可明显抑制哮喘炎症过程中的氧化应激反应。,23,结果： 血浆脂过氧化物水平（nmol.ml-1） Asthma COPD COPD Controls (non or ex-smoking) (current-smoking) 3.480.11 3.55 0.11 3.53 0.15 3.02 0
8、.08 脂过氧化物与FEV1/FVC负相关(r=-0.304,p0.05) 哮喘患者血浆脂过氧化物与血清茶碱水平负相关(r=-0.495,p0.05),24,25,26,3、嗜酸性粒细胞 抑制其释放各种毒性蛋白、LTC4、氧自由基，促进其凋亡。,Theo. Effect on Activated Mucosal Eosinophils - LAR,Sullivan, Lancet 343: 1994,Theophylline (6.6 mcg/ml),Placebo,Cells/ mm BM,Week 0,Week 6,Week 0,Week 6,ns,20,10,0,p 0.05,20,10
9、,0,28,哮喘病人口服缓释型茶碱 6周（平均血浆浓度6.6mg/L），支气管粘膜活检激活的嗜酸性粒细胞（EG2阳性细胞）数明显低于治疗前，嗜酸性粒细胞总数降低，与LAR的抑制一致。,29,Effect of a 4-week Treatment With Theophylline on Sputum Eosinophilia and Sputum Eosinophil Chemotactic Activity in Steroid-nave Asthmatics,Clin Exp Allergy, 2000,30:11511160,30,目的：观察非激素治疗的哮喘患者茶碱对痰嗜酸粒细胞增多和
10、痰嗜酸粒细胞趋化活性的影响 方法： 随机、双盲、安慰剂对照、平行研究 观察期间：4周 21例轻中度患者,31,32,Baseline Treatment V1 V2 V3 V4 Eos（%） 20.2 3.7 20.3 4.3 12.7 4.2 14.5 3.9 FEV1(l) 3.92 0.2 ND ND 4.19 0.25,33,34,35,36,37,体外用IL5培育人外周血嗜酸性粒细胞存活率为100，但加入茶碱（18mg/L）则存活率降低到32.2% 提示促进嗜酸性粒细胞凋亡。 （Ohta，1996）,38,Cellular Immunology， 2000，203：95-102,39
11、,人外周血用PAF刺激前加入茶碱培育，低密度嗜酸性粒细胞（代表其激活）数目明显减少。,40,4、巨噬细胞、单核细胞 抑制其释放TNF、ROS和IL1b。,41,5、降低血管内皮细胞通透性，抑制其渗漏,42,（二）对炎性介质、细胞因子的作用 1、抗组胺、缓激肽、前列腺素、白三烯、P物质等收缩支气管作用。,43,2、干扰细胞因子、前炎症因子（TNFa GMCSF）活性，抑制炎症发展。 人气道平滑肌GMCSF(1000mg/ml) 内皮素-1、内皮素转换酶mRNA 表达 茶碱(125ng/ml)则阻断其表达。 （徐军等，1997）,44,3、用平均血浆浓度（10.9mg/L）的茶碱治疗轻、 中度哮喘
12、病人，可降低IL4及IL5的表达；,45,实验设计： 2周 run-in 随机分组茶碱类组（15）完成实验12例 安慰剂组（11）完成实验9例 以纤维支气管镜取得支气管活体组织，实验前和实验进 行6周时各测定一次 Finnerty-JP etal. Eur-Respir-J，1996 Aug;9(8): 1672-7,46,实验结果 安慰剂组治疗前后无显著性差异 肥大细胞数目两组均无显著性差异 茶碱类血清浓度 10.9mg/L Finnerty-JP etal. Eur-Respir- J，1996 Aug;9(8): 1672-7,47,Theophylline induces a redu
13、ction in circulating interleukin- 4 and interleukin- 5 in atopic asthmatics,Eur Respir J ，1999,13:5358,48,目的：观察茶碱对哮喘患者血清IL-4和IL-5水 平的影响 方法：8例轻度哮喘 每日一次服用茶碱150mg 结论：每日应用较低的单一剂量的口服茶碱，在轻度无症状哮喘患者，可以减少循环血中的IL-4和IL-5水平。,49,50,51,（三）茶碱可降低中性粒细胞进入气道；抑制抗原诱发的豚鼠LAR以及炎症伴随的血浆渗透。,.,MINUTES,challenge,Theophylline i.
14、v. 10.5 - 10.8 mcg/ml,Placebo,茶碱对 LAR的作用,n = 6,Pauwels JACI 1985,53,三、免疫调节作用 （一）Th细胞亚群平衡 促使Th2转化为Th1：茶碱治疗后外周血IFN产生增加，抑制Th2的增殖。停用后，Th2又恢复。,54,（二）抑制免疫活性细胞（CD3、CD4、CD8等）由外周血向气道粘膜的转移 1、茶碱治疗6周（血浆浓度11mg/L）支气管粘膜活检结果：CD8、IL-4和IL-5阳性细胞（CD4产生）明显低于对照组,55,2、Jaffar （1996）进一步研究表明口服低剂量茶碱（200mg Bid，血浆浓度4.08.3mg/L）,
15、 BALF中 CD8、CD4减少。,56,3、Kidney（1995）报告用常规剂量茶碱加皮质激素吸入6个月后，撤除茶碱，出现外周血CD4、CD8/HLADR、CD4/CD25 均明显降低，但支气管粘膜CD4、CD8、CD3、CD25均明显增加，而撤除茶碱前，支气管粘膜与上皮组织中CD4、CD8均减少。,Theophylline Withdrawal Effect on Airway Lymphocytes,Kidney, AJRCCM 151 : 1995,Mucosa,Epithelium,STC = 8.60.9 mcg/ml,Counts/ .25mm length,Plac.,The
16、o.,Theo.,Theo.,Theo.,Plac.,Plac.,Plac.,CD4+,CD8+,CD4+,CD8+,15,9,3,15,9,3,*,*,58,（三）诱导B细胞程序化凋亡 Ment（1995）在一例B型慢性淋巴细胞性白血病病人的血样本中加入不同浓度茶碱，共同孵育72小时，发现即使血浆浓度10mg/ml时，可使60的B细胞程序化凋亡。 c AMP拮抗剂Rp-c AMP可抑制这个作用。,59,实验设计 随机、双盲、安慰剂对照 62例病人分为两组BUD 400 g +250 mg or 375mg Theophylline BUD 800 g 治疗期3个月，定期检测病人肺功能并记录病
17、人呼气峰流速，症状 和 Albuterol 应用情况，观察治疗对内源性皮 质醇的影响 Evans DJ,etal. The New England Joural of Medicine,1997,337,茶碱类药物在哮喘治疗中的应用,60,结果 两组2激动剂用量、呼气峰流速波动、气道高反应性、哮喘严重程度减轻均十分显著，无显著性差异。 高剂量激素组血清皮质醇浓度显著降低，茶碱低剂量激素组无显著性差异 茶碱血清浓度平均值为8.7 mg/L Evans DJ,etal. The New England Joural of Medicine,1997,337,茶碱类药物在哮喘治疗中的应用,61,结论
18、 对于轻度哮喘和具有持续症状的患者，吸入低剂量 BUD加用茶碱与吸入高剂量BUD的治疗作用相似 吸入激素茶碱可以使茶碱血清浓度低于推荐的治疗范围，并减少激素的副作用 茶碱吸入糖皮质激素可能比单纯增大激素用量更可取，费 用更低 Evans DJ,etal. The New England Joural of Medicine,1997,337,茶碱类药物在哮喘治疗中的应用,62,茶碱类药物在哮喘治疗中的应用,小剂量茶碱+糖皮质激素吸入治疗轻中度哮喘 研究者:广州呼吸疾病研究所 分组: 葆乐辉 200mg/d(血浆浓度5.732.39mg/L)+ BDP(300 mg/d) BDP (600mg/
19、d) 对象:轻、中度哮喘患者 疗程:13周 结论:小剂量茶碱口服配合小剂量皮质类固醇的吸入,在治疗轻-中度支气管哮喘中，可取得与较高剂量皮质类固醇吸入相当的临床及抗炎效果,并可降低因使用高剂量皮质类固醇产生的对HPA轴功能及血浆骨钙素的抑制作用,63,在进行激素治疗的同时加入茶碱类药物，可以减少哮喘治疗中所使用资源，包括激素的用量、b2激动剂的用量及再诊的次数。 Richard M S. Annals of Allergy,Asthma & Immunology, 1999，82,茶碱类药物在哮喘治疗中的应用,64,Comparison of high dose inhaled steroid
20、s, low dose inhaled steroids plus low dose theophylline, and low dose inhaled steroids alone in chronic asthma in general practice,Thorax， 2000,55:837841,65,目的:低剂量吸入激素+茶碱是否与高剂量吸入激素在 哮喘治疗中等效 方法: 155例症状哮喘患者, 按需使用2激动剂 分组: 低剂量吸入激素(BDP200ug,每日2次) (LDS) 低剂量吸入激素+低剂量茶碱(每日400mg) (LDT) 高剂量吸入激素(BDP500ug) (HDS)
21、 观察期间: 6个月,66,结果:130例患者完成研究 组间分析: PEF昼夜变异率、症状评分无差异 夜间PEF：LDT、LDS、HDS组分别增加22.5、1.9和8.3l/min 恶化次数、副作用方面无差异 结论：三组总体上无差异 晚间PEF：组内改善最大者为茶碱治疗组,67,68,69,CIRCADIAN RHYTHM - PEFR,PEFR,NORMAL,ASTHMA,70,DAlonzo, ARRD 142: 1990,Time-Related Theo. Responses,QD dosing,2:00 - 6:00 am,4,10,20,4,20,10,2.0,1.0,0,-1.0
22、,-2.0,2:00 - 6:00 pm,Avg.,FEV,1,(L),Average Serum Theophylline Concentration (mg/L),r = .29,p = n.s.,r = .65,p = .001,STC STC,71,今后茶碱类药物的临床应用趋势,一、长效控释剂的广泛应用 二、新一类药物的应用(Enprofylline，Doxofylline) 三、PDE同功酶抑制剂的开发（III、IV、V型 PDE同功酶抑制剂 Ro201724、SKF96231）,72,今后茶碱类药物的临床应用趋势,四、更加重视茶碱作为抗哮喘药物兼有抗炎和免 疫调节作用 五、主张小剂量茶碱口服(血药浓度5-10mg/ml)， 并用吸入糖皮质激素治疗哮喘,73,Thank You！,