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1、第六章 主要组织相容性复合体 major histocompatibility complex, MHC,主要内容,概述 MHC的结构及其多基因特性 MHC的遗传学特点及其多态性 MHC的生物学功能 HLA与临床医学,1948年，George Snell发现小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。,概 述,概 述,1. 这种排斥反应的本质是什么？ 2. 这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？ 3. 导致排斥反应发生的物质是什么？,相同 相近 不同 不排斥 弱排斥 强排斥,免疫反应,器官移植,排斥反应,抗原,组织相容性抗原（histocompatibility Ag),
2、主要组织相容性系统,主要组织相容性基因复合体（MHC）,移植排斥反应属于免疫反应，它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。 机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起强而迅速排斥反应的抗原系统被称为主要组织相容性系统（major histocompatibility system MHS分子）。,MHC：是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。具有控制同种移植排斥、免疫应答和免疫调节等的复杂功能。,Dausset 多塞 （法国） 发现 人类MHC,不同动物中的MHC名称,第一
3、节 MHC分子的结构与功能,MHC I类分子,MHC分子的类型,I型分子：分布最为广泛，存在于体内所有有核细胞的表面。只有少数特殊种类不表达，例如神经细胞和成熟的红细胞。 II型分子：它的分布不如I类分子分布广泛，主要表达在某些免疫细胞表面，如B细胞、单核细胞、树突状细胞等。,一、MHC-I类分子 1. MHCI分子的基本结构 由a 、两条多肽链组成； 链为重链，分子量44KD，由MHC编码； 链为轻链，分子量12KD，是由非MHC基 因编码的，又称为2微球蛋白。,肽结合区：包括a1和a2，每 个突出结构约90个aa残基， 是它与抗原结合的部位； Ig样区：免疫球蛋白超家族 的标记；链的作用在
4、于维 持它的分子构型； 跨膜区：锚定于细胞膜上； 胞内区：参与跨膜信号传导。,MHC I型分子结构分为四个区,2. MHCI分子的空间结构与功能 抗原结合槽（Peptide-binding cleft ） X射线晶体衍射分析结果表明，MHC分子顶部有一较深的沟槽（cleft），是其接纳抗原肽的部位，称为抗原肽结合槽，简称肽槽。肽槽的侧壁是相反走向的两组a螺旋，底部为一组8个折叠袢组成的片层。容纳911个氨基酸残基组成的抗原肽。 多态性区：决定MHC- I类分子多态性的主要部位。,肽槽由1和2两个结构域组成； 肽槽的两端成封闭状； 肽槽内一般有较浅的凹槽，接纳抗原肽的残基侧链。 只能接纳911氨
5、基酸残基的抗原肽；,分布特点： 膜型：广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面，但在神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达。 可溶性形式：血清、尿液等。,1)与内源性抗原的递呈（诱导对病毒感染细胞和肿瘤 细胞的杀伤和溶解）； 2)作为CD8+T细胞的识别分子（CD8的配体）； 3)参与胸腺内CD8+T细胞的分化、发育； 4)抑制NK细胞的杀伤活性； 5)诱导同种移植排斥反应。,MHCI生物学功能,二、 MHC - II类分子 1. MHC - II类分子的基本结构 MHC - II类分子由链和链组成的异源二聚体（糖蛋白）。 由a、两条多肽链组成，二条链的结构基本相似，氨基端在
6、胞外，羧基端在胞内； II型分子的二条链由不同的MHC基因编码，且二条链都具有多态性。,MHC II型分子结构分为四个区,肽结合区：包括a1和1，每个 突出结构约90个aa残基，是与 抗原结合的部位； Ig样区： 由a22组成，内含二 硫键，是与CD4分子的结合部 位； 跨膜区：含25个aa残基，将它 锚定于细胞膜上； 胞内区：参与跨膜信号传导。,2. MHC - II类分子的空间结构与功能 抗原结合槽（Peptide-binding cleft ） 1 和1结构域组成的肽结合区； 结合、递呈外源性抗原肽给CD4+T细胞； 由2个螺旋和8个片层组成； 两端呈开放结构； 容纳1030个氨基酸残基
7、组成的多肽。 多态性区：决定MHC类分子多态性的主要部分（1）。,肽槽由和链的1和1结构域组成； 肽槽两端成敞开状； 肽槽中的凹槽相对较深，接纳抗原肽的残基侧链。 所接纳的抗原多为1030肽；,分布特点： 主要分布于APC细胞、胸腺上皮细胞和活化的T细胞表面； 可溶性形式同MHC-。,1)参与外源性抗原的递呈； 2)作为CD4+T细胞的识别分子（CD4的配体）； 3)参与胸腺内CD4+T细胞的分化、发育； 4)参与免疫应答调节Ir基因产物调节； 5)诱导同种移植排斥反应（宿主抗移植物或移植物抗宿 主排斥反应）。,MHC II生物学功能,HLA I类和II类抗原的结构、组织分布和功能特点,三、肽
8、与MHC分子结合的结构基础 1. MHC分子与抗原肽的相互作用 MHC分子结构上的差异主要集中于MHC分子的肽结合槽。 特定的HLA分子可结合数种、数十种或更多的不同抗原肽。 锚定位：抗原肽上能和HLA分子抗原结合槽相互作用的特 定位点。 锚定残基。,抗原肽与MHC分子相互作用的共同基序,一定的特异性：特定的MHC分子可凭借所需要的共同性基序选择性地结合抗原肽，在这个意义上，两者的结合具有一定的专一性。 包容性：MHC分子对抗原肽的识别并非呈现严格的一对一关系，而是一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段,MHC分子与抗原肽相互作用的特点：,个体差异性：不同MHC分子可选择性地结合具有不同
9、锚定位和锚定残基的肽段，故不同MHC等位基因产物有可能提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异。,第二节 MHC抗原基因结构及遗传 一、 MHC的遗传及多态性,1.单元型遗传（haplotypes） 单元型：紧密连锁在一条染色体上的MHC各位点的 基因组合。MHC单元型作为一个单位遗传给下一代。 MHC单元型终生不变，可作为个体的遗传标志。 基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。 表现型：不同个体的MHC抗原特异型别。,HLA表型、单体型、基因型的关系,MHC复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，构成了
10、一个单体型。在遗传过程中，它作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。,单体型遗传方式,HLA的单元型的遗传特点,2.连锁不平衡（linkage disequilibrium) 由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。 某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。,3. 多态性现象（polymorphism） 多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基 因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的 产物。 多态性原因: （1）HLA的基因为复等位基因； （2）HLA为共显性基因。,共
11、显性遗传 HLA基因均为显性基因，都能编码相应的分子位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。 每对等位基因都能转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜。,二、小鼠的MHC（H-2）基因结构 位于小鼠的第17对染色体; 由类、 类、类基因组成; 类和类基因参与免疫应答的遗传调控; 类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子; 通常所说为MHC类和MHC类基因。,小鼠主要组织相容性复合物（H2）结构示意图,K IA IE S D L,小鼠主要组织相容性复合物（H2）结构示意图,三、人的MHC（HLA）基因结构 HLA（human leukocyte antigen) : 最初在人的 白细胞上发现
12、的。 HLA：即人类白细胞抗原，是人的MHC，位 于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因 群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控。,HLA基因复合体位于人6p21.31； 由HLA 类、类、类基因组成； HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、 A三个座位（经典基因）； HLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、 DQ、DR三个亚区组成； HLA类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基 因，有C4、C2、B因子、TNF、HSP70等,HLA复合体的基因结构,1. HLA 类基因 经典的HLA 类基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C三个基因座位，参与内源性抗原的递呈和免
13、疫调控； 非经典的HLA 类基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，参与免疫调控。 MHC 类链相关基因（MIC）：功能基因和假基因。,2. HLA II类基因 经典的HLA II类基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亚区，参与外源性抗原的递呈和免疫调控 TAP基因 LMP基因,参与内源性抗原的加工,TAP（transporter associated with antigen processing)：编码抗原加工相关转运体，参与内源性抗原加工中抗原肽的转运。 LMP（low molecular weight peptide)：编码蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶体
14、的组成成分，参与内源性抗原的加工。,3. HLA 类基因 中央区基因：位于HLA 类和 类基因 之间。 补体基因和炎症相关基因。,第三节 MHC的检测原理及应用 一、HLA-类抗原的检测 HLA-类抗原的检测，国际上常规使用补体依赖的微量淋巴细胞毒试验（CDC）。 二、HLA-类抗原的检测 1.单向MLR 2.预致敏淋巴细胞分型法(PLT) 三、HLA基因定型法 1. PFLP检测法 2. PCR-ASO法 3. PCR-DNA sequencing法,HLA分型法原理及应用,四、HLA检测的应用 1. HLA与器官移植 2. HLA与疾病的关联 3. HLA与亲子鉴定和法医学,HLA与疾病的
15、关系 (一)HLA与疾病的相关性 HLA与疾病的相关性通常运用关联(association)进行研究。 关联：指两个遗传学性状在群体中的同时出现呈非随机分布，以相对危险率(relative risk，RR)来评估。 关于HLA与疾病关联的机制，有受体学说、分子模拟学说、连锁不平衡学说及免疫应答基因学说等。一般认为，不同病种与HLA的关联可能有不同的机制。,HLA与器官移植的关系 器官移植是近代医学重要治疗手段之一。被移植的器官或组织的存活率高低，与供、受者间的HLA抗原是否匹配及匹配程度密切相关。近年发现，HLA类抗原的配合比类抗原更为重要。骨髓移植时，只有供、受者间两个HLA单倍型相同的情况
16、下才容易获得成功。,HLA与输血反应的关系 临床上发现，多次接受输血的病人可发生非溶血性输血反应，主要表现为发热、白细胞减数与荨麻疹等。这类输血反应的原因大多是由于病人血液中存在着抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体所致。供血者血液中如含高效价的此等抗体，亦可引起输血反应。因此，对于多次接受输血者应注意选择HLA抗原相同和不含有抗HLA抗体的血液，以免发生此类输血反应。,HLA与法医 由于HLA复合体的高度多态性，个体的HLA复合体可视为伴随个体终生的特异性遗传标记。 HLA基因型和/或表现型的检测，已成为法医学上个体识别和亲子鉴定的重要手段 。,HLA与母胎关系 成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的HLA类MHC分子，使母体T细胞不能识别胎儿组织中来自父方的HLA分子； 滋养层细胞表达非经典的类分子HLA-G、HLA-E，可与子宫蜕膜的NK细胞、CTL细胞的抑制性受体结合，形成母体对胎儿的耐受。,