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1、章杰 教授,浙江省肿瘤医院急诊科主任,先后在妇产科、外科、放疗科、急诊科工作近三十年。 2005年取得卫生部颁发的疼痛管理与治疗师 资格证，为浙江省获此证书的2位临床医师之一 中华医学会疼痛学分会癌痛学组成员。 华东地区及全国疼痛知识大赛评委及点评嘉宾 卫生部及浙江省“癌痛规范化示范病房”评审专家组成员。 有近二十年使用阿片类药物的临床经验，一直在全国积极倡导癌痛规范化治疗及如何正确认识和使用阿片类药物。目前在章杰主任使用阿片类药物中美施康定最高日剂量为3600毫克，也是目前浙江省临床用药最高剂量，奥施康定最高日剂量为3200毫克。,Q&A：,某一患者，已用多瑞吉8.4mg*5张，美施康定30
2、mg*10片，Q12H。 1. 使用方法正确否？ 2. 出现爆发痛，解救量是多少？ 3. 若改换奥施康定，剂量为多少？ 4. 具体如何更换？ 设定NRS评分为5，解救量为10%。,浙江省肿瘤医院 章杰,阿片类药物的合理使用,阿片类药物的合理使用,药物选择 非载体类药物 弱阿片类药物 强阿片类药物,阿片类药物的合理使用,剂型选择 口服剂型 注射剂型 黏膜剂型 皮肤剂型 肛塞剂型 喷雾剂型 有创剂型,阿片类药物的合理使用,剂量选择 初始剂量 爆发痛解救量 不同剂型转换量,取决于疼痛的评估,用0-10代表不同程度的疼痛。 应该询问患者疼痛的程度，作出标记，或者让患者自己画出一个最 能代表自身疼痛程度
3、的数字。 此方法在临床上较为常用。 0 无痛 1-3 轻度疼痛（疼痛不影响睡眠） 4-6 中度疼痛 7-10重度疼痛（不能入睡或者睡眠中痛醒）,2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示： 在30,701名反馈者中，5,627 人(18%)有中到重度疼痛 平均疼痛持续时间是7.0 年 其中1.304人 不能工作 529人由于疼痛患有抑郁症 459人说他们的医生不认为疼痛是个问题 只有487人去看疼痛专科医生 参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡,2005年第十一届世界疼痛大会报告,镇痛治疗的现状,中国癌症现状,每6分钟就有1人被确诊为癌症
4、每天有8550人成为癌症患者 每7到8人中就有1人死于癌症 60%80%的患者伴发疼痛,约1/4新诊断恶性肿瘤的患者、1/3正在接受治疗的患者以及3/4晚期肿瘤患者合并疼痛。 在欧洲11个国家和爱尔兰最新的流行病学资料显示，肿瘤患者临终前几个月内患有中度到重度疼痛的发生率是56%，其中69%的患者报告因为疼痛导致日常活动受限。WHO估计超过80%的中度到重度癌痛患者接受了不恰当的治疗。 最影响患者生活质量的症状之一 世界卫生组织(WHO)和国际疼痛学会已经确定癌痛是全球的公共健康问题,癌痛现状,癌痛治疗中的普遍问题,当患者需要时，医生常不能使用大剂量吗啡治疗癌痛* 在慢性癌痛的治疗中，由于医生
5、的“阿片恐惧症”而拒绝开具大剂量吗啡，致使众多的癌症患者在疾病进程中仍然伴有疼痛。*,* 许德凤, 中国肿瘤,2001;10(7): 393-395 * Michaela Bercovitch .cancer. 1999;86:871-877,20年全球吗啡的变化趋势,中国医用吗啡消耗量的发展,数据来源：SFDA,中国医用吗啡人均消耗量不足,括号数值内为人口占全球百分比,止痛药剂量不足是癌痛控制不佳的重要原因,86.2,71.2,65.7,12.3,5.6,9.7,0,20,40,60,80,100,癌痛控制不佳的因素比例(%),未按时服药,剂量不足,药品管理过严,副作用,费用太高,其它,许德
6、凤. 中国肿瘤, 2001; 10(7): 389-392.,上海市76家医院对1415名医生的调查显示：剂量不足是 癌痛控制不佳的重要原因,剂量个体化WHO三阶梯止痛原则之一,口服给药 按阶梯给药 按时给药 剂量个体化 注意具体细节,剂量个体化是实现癌痛治疗目标的重要保障,癌痛治疗的目标： 有效镇痛 限制药物的不良反应 提高患者的生活质量,阿片与受体的结合效应,羟考酮对受体作用强于芬太尼和吗啡,羟考酮与阿片受体作用特点,奥施康定 独特ACROCONTIN控释技术：双相释放,Mandema JW et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56.,奥施康定 (盐酸羟考酮控
7、释片) 缓解中至重度慢性癌性 疼痛上市后临床研究的重要启示 2006年1824例临床研究报告,奥施康定 是治疗带状疱疹后神经痛(PHN)的理想选择,Sindrup SH, Jensen TS. Pain 1999; 83: 389400.,NNT (一例50%疼痛缓解),安慰剂对照研究统计获得一例50%疼痛缓解所需的治疗人数(NNT),结果显示：奥施康定有效缓解各种性质癌痛，尤其对于神经病理性疼痛患者的疼痛缓解率较高，末次疗效有效率高达93.6%，高于总体人群的有效率（90.2%）,*混合痛为疼痛性质包括内脏痛、骨转移痛、神经痛和粘膜痛中的两种或两种以上性质的疼痛,奥施康定 有效缓解各种性质癌
8、痛,2006年1824例奥施康定治疗中至重度癌痛大型临床研究,Ref： 2006年奥施康定上市后临床研究,Pan H et al. Clin Drug Invest 2007;27(4):259267.,1周之内，奥施康定在很大程度上提高了中度至重度癌症疼痛患者的生活质量（p0.01）,奥施康定最大程度提高癌痛患者生活质量,13%的病人需要80mg/日及以上剂量,1825例患者的平均日剂量为38.641.3mg（5mg499.3mg） 55.2% 30mg, 75.1% 40mg, 86.8%60mg,June 2011,日剂量200mg的患者分析,平均日剂量 200mg 的患者用药分析发现：
9、 注：一共有27例（1.5%）， 中度疼痛7例（1.0）； 重度疼痛20例（1.7） 该组患者入组前均正在用较高剂量的阿片类镇痛药 剂量滴定后1-3周内达到200mg以上日剂量，似无耐受迹象，这些病人中： 70%以上患者入组使用奥施康定的起始剂量为80-100mg， 30%起始剂量50-60mg,*Wasaburo K,Japanese J of Clinical Oncology，2004,34（10）：608-614. Sia A et al. Anesthesiology 2008.,*Hales ME,Clin H Pain,2001,15:179-183.,奥施康定更适用于亚洲人,奥
10、施康定针对K受体的亲和力优于吗啡和芬太尼 亚洲有1/6人群对吗啡，芬太尼（或其他纯mu受体激动剂）抵抗，如OPRM1多态性 OPRM1多态性的病人应用奥施康定，可以获得比吗啡，芬太尼更好的镇痛效果,麻醉性镇痛药加量的顾虑？,担心成瘾？ 担心副反应？ 没必要？应用其他方法？ 麻醉性镇痛药用量越少越好？ 考虑费用？,为什么要推荐口服首选？,口服简单、经济、方便 药物吸收规律，医生易于掌控 疗效切确，安全性高，值得信赖 易于调整剂量 患者最易接受，长期应用依从性高，独立性高,口 服 给 药,奥施康定,NCCN指南：合理选择阿片类药物,癌痛规范化治疗注意事项,注射剂不宜长期用于慢性癌痛,例如:杜冷丁等
11、 非甾体类抗炎药不宜长期用于慢性癌痛 两个非甾体类抗炎药物不宜联合应用 复方制剂不宜长期用于慢性癌痛,例如:氨酚羟考酮片等 两个长效阿片类药物不宜联合使用 芬太尼贴仅适用于阿片耐受或不能口服患者 阿片类药物应尽早和足量使用 阿片类药物不良反应要尽早预防和积极处理,2000年到2003年，美国的毒品控制中心收到了250,000个电话，都是关于对乙酰氨基酚中毒的事件 2003年，780,324例药物相关中毒事件发生在19岁以下的未成年人中 其中66,224例（8.5%）是由对乙酰氨基酚引起的,为什么NCCN不推荐对乙酰氨基酚？,在我国，对乙酰氨基酚做为非处方药 也几近“滥用”状况,非甾类药物有封顶
12、效应即: 有日限量,再增加剂量,不会增加疗效反而增加副反应 所以如果疼痛继续加重, 需要换用或加用阿片类药物,NSAID镇痛剂量,为什么避免首选芬太尼贴剂？,不是口服首选 起效慢 不易调整剂量 贴剂的弊端 安全性差 只能用于阿片耐受患者,芬太尼贴剂的弊端 出汗芬太尼贴剂脱落 洗浴需要特别小心 皮肤过敏红、肿、痒 贴片上需要标记时间才记住的烦恼,NCCN成人癌痛指南警示 发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放，应尽量避免使用,贴剂所受影响因素较多，医生不易掌控， 如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，使得剂量不易掌控，疗效受到影响,肝肾功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼,1. 任玉娥. 中
13、国疼痛医学杂志. 2002;8(3):169-72. 2. 吕圭源主编. 药理学. 中国中医药出版社. 2003;42. 3. 樊艳丽. 药物不良反应杂志. 2007;9(1):28-32.,肝肾功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼，因为：,为什么不提倡使用哌替啶？,哌替啶用于慢性癌痛会产生较严重不良反应！,长期使用对人危害严重 不符合三阶梯止痛原则 政府明令限制其生产、使用 不符合全球麻醉药品消耗潮流，是落伍的产品 管理严格，严防流弊,镇痛作用仅为吗啡的1/10 半衰期长：体内代谢半衰期1318小时 作用时间短：2.53.5小时。 易产生“飘”的感觉，易产生依赖性。 盐酸哌替啶代谢产物去甲哌
14、替啶止痛作用很弱，但毒性增强了1倍，去甲哌替啶在体内半衰期长，约13-18小时，其毒性反应为： 轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐 重者：癫痫大发作 正性频率：心率加快 负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压,为什么不推荐长期使用即释吗啡？,44,NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛 缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显 即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量,配角抢戏变主角,三阶梯镇痛的注意点？,弱阿片类药物,非阿片类药物辅助药物,强阿片类药物,轻度,中
15、度,重度,疼痛消失,1 口服给药 2 按时 3 按阶梯 4 个体化 5 注意具体细节,Lancet Oncol. 2012;13:e58-68.,*最初定义为弱阿片类药物,WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者,目前的欧洲共识,三阶梯镇痛的原则,不同时使用两种或以上非甾体类消炎药 不同时使用作用时间和机制重叠的两种阿片类药物 二阶梯弱化，一阶梯药物效果不好可直接上三阶梯 一阶梯可以和三阶梯联合,48,为什么奥施康定被NCCN指南推荐为中重度癌痛的一线药物？,49,口服 快速起效，持续强效 易于滴定 覆盖2、3阶梯 长期使用的安全性耐受性良好,如何正确的滴定？,评估、滴定
16、、再评估,对于癌性疼痛，评估及滴定的过程不是一次 性的，是需要贯穿于整个疼痛治疗过程中的,药物剂量滴定的方法,利用奥施康定进行阿片类药物剂量滴定的理论依据是： 奥施康定作为口服制剂，符合WHO三阶梯的口服首选 奥施康定兼有速释和缓释特点，起效时间和达峰时间与速释吗啡相似，在此基础上用即释吗啡滴定更简单，实用，迅速 首次使用奥施康定10mg，其中即释部分剂量相当于即释吗啡5.77.6mg，符合国际指南规定的515mg起始剂量要求 奥施康定的缓释部分药物浓度呈平台状态，在此基础上，用速释药物进一步滴定，有助于加速滴定的完成 用奥施康定滴定，步骤简单，容易掌握，便于普及,符合中国特点的滴定方法,起始
17、剂量的选择：,调查：您是如何选择起始剂量的？,根据阿片类镇痛药服用史及疼痛程度决定起始剂量 中度疼痛(评分4-6分) ：10-20mg Q12h 重度疼痛(评分7-10分)：20-40mg Q12h, 奥施康定剂量,阿片滴定策略（EAPC/ESMO /SIGN）,滴定效果,国内滴定研究表明：90%的患者仅需1-2轮滴定至完全无痛，没有患者滴定超过4轮(4小时),If more than four breakthrough doses per day are necessary, the baseline opioid treatment with a slow-release formulat
18、ion has to be adapted.,2011 ESMO指南提出：,如果每天处理爆发痛超过4次，建议背景用药选择缓释剂型的阿片类药物。,60,镇痛治疗和疼痛程度相关,重度疼痛（VAS 7）：经阿片药滴定，在24小时内止痛。 中度疼痛（VAS 4）：经阿片药滴定，在48小时内止痛。 轻度疼痛（VAS 1）：酌情用阿片药或其他药物止痛。 已使用过阿片药物的患者，滴定前换算成 吗啡或用于滴定的工具药。 Opioid Tolerance and Naive,剂量滴定需熟练掌握的数据（一）,剂量滴定需熟练掌握的数据（二）,口服：非口服方式给药=3:1 美施康定：奥施康定=1.52:1 芬太尼贴剂
19、：美施康定：奥施康定 =4.2mg Q72h : 30mg Q12h ：20mg Q12h,剂量滴定需熟练掌握的数据（三）,吗啡的半衰期是3.54小时 解救量（全天总量10%20%） 芬太尼贴剂18h内残留50% 静脉注射15分钟时评估 皮下注射30分钟时评估 口服60分钟时评估,4,3,2,1,将计算出的每日剂量分次给药(如吗啡或羟考酮控释制剂每12小时用药一次，即分为2份),第一个24小时内充分、快速地滴定剂量以达到镇痛效果。如果之前的剂量无效，可给予100%的等效镇痛剂量或加量25%,计算出新阿片类药物的等效剂量(见后表),计算有效控制疼痛所需服用的目前阿片类药物的24小时总量.,阿片类
20、药物转换的原则,阿片类药物的转换原则,坚持口服首选原则，加量有效不换药,原则：有效不更药,现状：频繁换用镇痛药物导致患者疼痛控制时好时坏，缺乏长期性、稳定性 有效不更药原则 剂量调整不能过于随意，需要滴定 最佳选择：能够长期使用，稳定有效,奥施康定符合癌痛治疗目标,奥施康定具有理想的阿片类止痛药物的特征：,作用时间长； 药代动力学特征明确； 代谢产物无临床活性； 起效迅速，易于剂量滴定； 无“ 封顶效应”； 不良反应少等。,奥施康定全球销量第一的镇痛药物,2010年 全球销售31亿美金 所有镇痛口服药物排名第1位，所有处方药物排名第15位,奥施康定的肝肾功能影响小,奥施康定的代谢产物有：羟考吗
21、啡酮，去甲羟考酮，3-葡萄糖甘酸。羟考吗啡酮具有一定活性，但含量极微，可以忽略，后两者无活性 奥施康定代谢产物经肾脏代谢，肌酐清除率10ml/min患者禁用 轻中度肝功能不全患者可以使用奥施康定，重度肝功能不全病人禁用,中图分类号734.2 文献标识号 A 癌痛机制及常用阿片类药物镇痛机制 文章编号 1672-2809（2012）03-0006-04 Chen yi，yu shiying center of tongji hospital,规范应用奥施康定 ，大剂量安全无忧,临床研究显示，当病人需要时 规范使用大剂量奥施康定 ，具有较高的疼痛缓解率 规范使用大剂量奥施康定 ，不增加不良反应发生率 规范使用大剂量奥施康定 ，不影响患者的生存期。,谢谢！,