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1、乌斯他丁在危重症中的应用,乌斯他丁（UTI）是从人尿中提取精制而成的糖蛋白，分子量为67000，能抑制胰蛋白酶、a糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶c等多种水解蛋白酶的活性。UTI分子中还具有与细胞膜受体识别和结合的位点，加上第10位丝氨酸上带负电荷的硫酸软骨素糖链，使其表现出稳定细胞膜和溶酶体膜的生理功能。 1985年由日本首先开发上市，我国广东天普集团1999年成功开发该药品上市，使中国成为第二个拥有乌斯他丁的国家。 药 理 作 用 1.乌斯他丁抑制过度炎性反应,UTI对创伤和疾病状态下释放的大量水解酶具有较强的抑制作用，减轻水解酶对正常组织器官的伤害，消除炎性因子，缓解炎症反应
2、。 2.乌斯他丁改善循环与器官灌注 UTI对循环的改善具有多方面作用，抑制炎性侵害和自由基释放，抑制钙内流，阻断钙超载所致的磷脂酶激活途径，保护细胞膜； 下调内皮细胞黏附因子表达，改善白细胞黏附所引发的毛细血管堵塞，血管通透性增加的病理变化；抑制炎性反应所致的前列腺素合酶表达的升高，该酶能促使血栓素A2的升高，从而导致微血栓的形成，UTI通过抑制前列腺素合酶的升高，维持内源性血管活性物质的平衡，改善微循环。UTI还能抑制心肌抑制因子（MDF）的生成，减少脏器损害。,3.乌斯他丁对组织器官的保护作用 UTI的药理作用是针对由水解酶、过度炎症反应、缺血缺氧等造成的组织细胞损害，并显示了明确的脏器保
3、护的疗效。 3.1保护心肌细胞，减轻缺血再灌注损伤 3.2保护脑细胞，减少脑细胞凋亡 3.3保护肺脏，维持呼吸功能 3.4保护肾脏，维持肾小管、肾小球正常功能,3.5保护肝脏，维持正常的代谢、解毒功能 3.6保护胃肠粘膜屏障，减少细菌移位 3.7调节正常免疫功能 乌斯他丁的临床应用 1.预防和治疗SIRS、MODS 近年来，由于急救医学和危重病医学的研究进展，出现了SIRS,（全身炎症反应综合征）和MODS(多器官功能障碍综合征）两个全新的概念，由于涉及许多临床危重症的基本过程，影响重大，对该领域的研究和临床起了极大的推动作用，现已成为全球医学研究的重点和热点。 1991年美国胸科医师协会、危
4、重病医学会首次提出全身炎症反应综合征（SIRS)这样一个全新概念。作为集体在各种严重感染、创伤、烧伤、缺氧及再灌注损伤等感染与非感染因素产生的一种失控的全身炎症反应的统称。据统计，在ICU的病人中，SIRS发生率超过60%。 SIRS是许多临床并发症的病理基础，是MODS的早期表现，并贯穿MODS的全过程。,诱发SIRS、MODS的主要原因 SIRS发生的原因主要包括两大类： 感染：由细菌、病毒、寄生虫以及真菌等引起； 非感染：包括创伤、烧伤、休克、自身免疫反应、肝硬化及胰腺炎等。 当机体受到各种严重感染、创伤、烧伤、缺氧及在灌注损伤等感染与非感染等因素刺激产生时，损伤或打击过大，该反应容易失
5、控，从而形成的一种失控的全身炎症反应，这种连锁性的反应，一旦触发即使原发因素去除或减弱，其反应仍可继续，并造成继发器官损伤，最终发展为MODS.,MODS的危险因素： 低灌流状态；脓毒症；大型手术、严重创伤、休克；多次输血；慢性阻塞性肺病、糖尿病、心脏病以及慢性肾功能衰竭等。 MODS的治疗关键 ： 阻断SIRS的进展 近年来尽管对炎症、感染、宿主抵抗力、各种介质及其它可导致远隔器官损伤的因素的认识不断加深，尽管对SIRS、MODS采用了诸如有效的控制感染、器官支持、营养支持、循环支持、抗炎治疗、免疫治疗、早期抗凝剂皮质激素治疗、血管活性药物治疗以及多种治疗手段，取得了较大的进展。但实践中仍有
6、不少患者最终发展为MOF而死亡。,对MODS最好的治疗，就是对MODS的预防 1909年欧洲首先报道人尿液中存在胰蛋白酶抑制剂，随后人们发现，当人体受到感染、发热、肿瘤、休克、手术等刺激时，人体尿液中乌斯他丁（UTI-尿胰蛋白酶抑制剂）活性增高。 进一步深入研究发现，在人体血浆内存在较高浓度的乌斯他丁一类的蛋白酶抑制剂，而在机体受到严重损伤时，其被消耗，浓度明显下降，但随机体的恢复，其浓度又回升。这表明乌斯他丁可能具有抵抗外来刺激，减少外界损伤因子对机体的损伤，维持人体内环境平衡的作用。 大量的药理药效学研究和临床研究表明：乌斯他丁主要具有以下三个方面中药的药理作用，从而在机体受到外界损伤时起
7、到保护作用：,抑制多种蛋白、糖和脂类的水解酶的活性 抑制炎症介质的释放 改善微循环和组织灌注 正因为乌斯他丁具有上述三个重要的药理作用，而这三点恰恰与SIRS、MODS的一些主要治疗原则不谋而合：减少组织、细胞的损伤；改善循环、改善组织灌注；抗炎、抑制过度炎症反应。 2.脓毒症 脓毒症一直被视为MODS的主要因素。它是机体免疫系统受到强烈刺激，进而引起多种生物级联反应所致，包括炎症反应过程，凝集,纤溶系统改变等。其中过度炎症反应发生较早，且占据重要地位。 动物实验观察，UTI可明显改善浓度性休克犬一周存活率。另有观察报道UTI对脓毒症动物血流动力学、花生四烯酸级联代谢产物与肺表面活性物质有改善
8、趋势。临床研究方面，有UTI成功治疗金黄色葡萄球菌感染引起的败血症导致ARDS以及对脓毒症治疗其病死率明显低于对照组的较多报道。 3.休克 休克是人体受到刺激时发生系列脏器功能障碍的症状群，其病理生理机制极为复杂，包括微循环的障碍、血液流变学的变化、组织代谢异常以及细胞功能、结构的损害等。 UTI通过抑制血栓素和内皮素的增高，调节内源性血管活性物质，抑制炎性因子和内皮细胞黏附分子的释放。因此，UTI对各类型实验性休克动物存活率均有明显改善。临床观察UTI能够快速恢复并稳定低血容量性休克患者血压、脉搏以及增加尿量，对急性肾衰有明确的预防和保护作用。,4.弥漫性血管内凝血（DIC） DIC是多种原
9、因（创伤、休克、感染以及大量输血等）导致弥漫性血管内血栓形成，继之因凝血因子及血小板被大量消耗、纤维蛋白溶解亢进而发生的出血综合征。体外实验发现，UTI能同时抑制凝血因子Xa、XIIa、VIII的激活以及血管舒缓素的释放，有利于凝血机制的改善。UTI对凝血因子的抑制呈剂量依赖性，随着剂量的加大，疗效更明显，该药能维持血管正常舒縮功能及内皮细胞的完整性，因而对于凝血-纤溶系统的平衡具有一定的调理作用。 5.ALI与ARDS SIRS发展成为MODS的过程中，最先出现功能障碍的器官常常是肺。急性肺损伤(ALI)、ARDS是感染、创伤、休克、DIC、烧伤等诱导的全身炎症反应综合征在肺部的表现，是SI
10、RS导致MODS的一个组成部分。,许多实验报道，UTI对于脓毒症诱导的ALI、ARDS具有明显的改善作用，能减少验性细胞激活，降低肺湿干重比值，维持血氧分压。临床研究表明，UTI对ALI、ARDS具有良好的治疗作用。 6.多发伤 多发伤是由单一致伤因素所造成的两个以上的部位、器官受损，危及生命。严重创伤患者病情往往易进展为器官急性炎症变化，甚至坏死。UTI可稳定细胞膜和溶酶体膜，对全身炎症反应有一定抑制作用 ，应用于急性创伤反应期具有较佳疗效。临床显示，UTI对严重创伤患者的平均住院时间、并发症的发生率、死亡率、以及病情稳定所需时间均明显改善。 重型颅脑外伤后，常常发生脑肿胀、昏迷、代谢紊乱、
11、水电解质失衡、消化道出血、肺部感染等严重的全身反应。动物实验结果证明,UTI能抑制缺血再灌注导致的脑细胞凋亡，减轻脑水肿。有报道，20例重型颅脑外伤患者的治疗中使用UTI，无一例出现消化道出血，预后较好；该组病例同时使用大剂量20%甘露醇脱水治疗，但无一例发生肾功能损害，推测可能与UTI改善肾脏血液循环，保护肾功能有关。 7.围手术期的处理 大型外科手术作为治疗手段的同时，其创伤对机体也是一种不同程度的损伤。手术打击会导致机体免疫力下降、增加感染机会、生物体趋向负蛋平衡，不利于创口的愈合和代谢的恢复，尤其是对老年择期手术患者，手术后并发症的发生率更高。有研究，UTI在老年危重外科术后早期应用的
12、疗效显示：UTI组预防应激性溃疡、改善SIRS症状以及减少蛋白分解的能力优于对照组，患者术后精神状态也明显优于对照组，认为UTI对降低老年危重患者器官功能不全的发生率和相,关死亡率具有积极作用。心肺、食管及腹腔手术应用UTI对器官保护受益非浅。 8.重症胰腺炎 实验研究显示，UTI具有良好的抗炎和促进胰腺创面愈合的作用，并能改善急性坏死性胰腺炎动物胰外器官心、肺、肾、肠组织中的血流量。 许多临床研究报道，使用UTI可明显缓解多种胰腺炎的临床症状、抑制胰酶、减轻炎性介质对胰腺功能的损害，大幅度降低重症胰腺炎病人APACHEII分值，减少急性肾衰、胸水等并发症的发生率，对老年性胰腺炎，保护疗效更佳
13、。 9.烧伤,重度烧伤时，因为身体的“屏障”全线破溃，烧伤区剧烈疼痛，体液的快速外渗，血液浓縮，水、电解质平衡发生紊乱，可引起休克，肝功能受损。而全身性感染或脓毒症是严重烧伤患者面临的最大威胁。 对烧伤动物模型研究结果显示，使用UTI后烧伤动物死亡率、皮肤水含量，以及血清IL6、TNFa含量明显降低，表皮丙二醛、超氧化物歧化酶水平、乳酸丙酮酸比值得到维持。有报道，在20例严重烧伤患者的治疗过程中使用UTI，结果显示UTI组在用药后第3、5、7天炎性因子水平明显低于对照组，机体过度炎症反应减轻，肝、肾功能较好维持。 乌斯他丁毒副作用和用法 UTI在使用过程中安全性好，副作用少，目前国内报道的诸多应用文献中，仅有几例出现皮疹，未出现过敏性休克和重要脏器损害。,UTI临床使用剂量厂家开始推荐为5-20万单位，每天1-3次，溶于100毫升5%葡萄糖或0.9%生理盐水静滴，必要时可溶于生理盐水10毫升缓慢静注。作者认为，该药半衰期短（40分钟），随着剂量的加大，疗效更显著，且无明显副作用，故建议UTI用量20-40万单位，每6小时一次，较为合理。,