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1、天然药物化学,一、概述,十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离出吗啡碱(morphine) 现从自然界中分离得到约10000种 全国医药产品大全中收载的药物及其制剂达六十余种 植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如：,一、概述,鸦片中的吗啡镇痛作用 麻黄中的麻黄碱止喘作用 长春花中的长春碱抗癌活性 黄连中的小檗碱抗菌消炎作用 山莨菪碱抗中毒性休克作用 生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索，如：,一、概述,植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾,普鲁卡因 procaine (合成品)局麻药,古柯碱 cocaine （可卡
2、因）,指天然产的一类含氮的有机化合物； 多数具有碱性且能和酸结合生成盐； 大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内； 多数有较强的生理活性。,一、概述,分布 存在于一百多个科中如：豆科、茄科、防己科、罂粟科、毛茛科等植物中。,生物碱的定义,一、概述,1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。 2.成 盐：有机酸有：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等；无机酸：硫酸、盐酸等。 3.苷 类：以苷的形式存在于植物中； 4.酯 类：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯形式存在。 5.N-氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种。,存在形式,一、概述,命名规则 1. 类型的命名 基核的化学结构，如吡啶
3、、喹啉、萜类等； 以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。 2.单体成分的命名 以植物来源的属、种的名称命名；如 一叶萩碱 也有以生理活性或药效命名，如：吗啡(使睡眠) 以人名命名的；如：pelletierine,一、概述,分类方法 1.按植物来源分类； 如：石蒜生物碱，长春花生物碱； 2.按化学结构分类； 如：异喹啉生物碱、甾体生物碱； 3.按生源结合化学分类； 如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。,本 章 内 容,结构特点,二、分类,有机胺类 氮原子不结合在环内的一类生物碱。,麻黄碱,麻黄碱通过激动受体,加快心率,增加收缩力。 麻黄碱及伪麻黄碱均有升高血压、增加心输出量的作用。 麻黄碱兴奋中枢神经系统
4、,增加大鼠自发活动次数。 伪麻黄碱与解热、镇痛及抗炎药配伍, 作为抗感冒药在临床应用。,二、分类,吡咯衍生物 由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱。,重要的分：简单的吡咯衍生物 吡咯里西啶衍生物（又称双稠吡咯啶） 吲哚里西啶衍生物。,二、分类,吡咯衍生物 简单的吡咯衍生物,红古豆碱 cuscohygrine,红古豆苦杏仁酸酯,（无活性）,（有活性）,似阿托品药物 的散瞳等作用,二、分类,吡咯衍生物,野百合碱 monocrotaline,（有抗癌活性）,吡咯里西啶,吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物,二、分类,吡咯衍生物 吲哚里西啶（indolizidine）衍生物,吲哚里西啶 indoli
5、zidine,一叶萩碱 securinine,二、分类,吡啶衍生物 由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。 分：简单吡啶衍生物、喹诺里西啶（quinolizidine）,二、分类,吡啶衍生物,actinidine,ricinine,cytisine,二、分类,吡啶衍生物,matrine,oxymatrine,二、分类,莨菪烷（tropane）衍生物 由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环。 分：颠茄生物碱（belladonna alkaloids） 古柯生物碱（coca alkaloids）,二、分类,莨菪碱是由莨菪醇（tuopine）与莨菪酸（tuopic acid）缩合而生成的酯：,莨菪醇,莨菪酸,莨菪碱（
6、阿托品）,+,缩合,二、分类,喹啉衍生物,喜树碱 camptothecine,治白血病和直肠癌,内酯结构,碱化开环,成盐溶于水,二、分类,原小檗碱型 protoberberine,小檗碱、药根碱是黄连、黄柏中的有效成分,二、分类,原小檗碱型,二、分类,吗啡烷型,吗啡烷 morphinane,本 章 内 容,三、理化性质（一）一般性质,（一）一般性质 1.形态多为结晶固体，少为粉末；有熔点。 少数常温下液体（多不含氧，若含多成酯键）,三、理化性质（一）一般性质,2.颜色多为无色或白色，少数有色。,三、理化性质（一）一般性质,3.味 觉多具苦味。 4.挥发性多无挥发性，少数具挥发性。 5.旋光性多
7、为左旋光性。 有的产生变旋现象。 如：菸碱 中性溶液左旋光性 酸性溶液右旋光性 多数左旋体呈显著生理活性。,三、理化性质（一）一般性质,*酸、碱均为1%。,6.溶解度 (1)游离碱,类别 极性 溶解性 H2O CHCl3 H+ OH-,非酚性 较弱 脂溶性 + + ,季铵碱 强 水溶性 + + +,氮氧化物 半极性 中等水溶 + + +,两性: Ar-OH 较弱 脂溶性 + + + -COOH 强 水溶性 + + +,三、理化性质（一）一般性质,6.溶解度 (1)游离碱 少数酚性碱，由于各种原因而导致不溶碱水中。 如：,三、理化性质（一）一般性质,6.溶解度 (2)成盐 多易溶于水，不溶或难溶
8、有机溶剂。 含氧酸盐的水溶性往往较大。 与大分子有机酸所形成的盐水溶性差 与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。,三、理化性质（二）碱性,（二）碱性 1.碱性的来源,2.碱性强弱的表示方法,三、理化性质（二）碱性,2.碱性强弱的表示方法,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （1）杂化方式,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （2）电子效应,连接供电基团则使碱性增强。,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （2）电子效应,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （2）电子效应,氮原子附近若有吸电基团，碱性减弱。,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的
9、因素 （2）电子效应,氮原子孤电子对处于P共轭体系时，碱性减弱。,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 （4）分子内氢键,若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。 （指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素 碱性强弱：,三、理化性质,（五）沉淀反应 用途： 鉴别试管、TLC或PPC显色剂； 提取分离检查是否提取完全。 主要内容： 1.沉淀试剂 2.反应原理 3.反应条件 4.结果判断,三、理化性质,（五）沉淀反应 1.沉淀试剂 金属盐类 碘-碘化钾（Wagner）KI-I2 棕褐色沉淀 碘化铋钾（Dragendoff）BiI3KI 红
10、棕色沉淀 碘化汞钾（Mayer试剂）HgI22KI 类白色沉淀 若加过量试剂，沉淀又被溶解 氯化金(3%)（Suric chloride）HAuCl4 黄色晶形沉淀,三、理化性质,（五）沉淀反应 1.沉淀试剂 酸类硅钨酸(Bertrand试剂)SiO212WO3 乳白色 酚酸类苦味酸(Hager试剂) 2,4,6-三硝基苯酚黄色 复盐 雷氏铵盐(Ammoniumreineckate) 硫氰酸铬铵试剂 生成难溶性复盐 紫红色,三、理化性质,（五）沉淀反应 3.沉淀反应条件 （1）通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行； （若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀） （2）在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量
11、50%； （当醇含量50%时可使沉淀溶解） （3）沉淀试剂不易加入多量。 （如：过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解）,三、理化性质,（五）沉淀反应 4.结果的判断 （1）鉴别时每种Alk需采用三种以上沉淀试剂； （沉淀试剂对各种Alk的灵敏度不同） （2）直接对中药酸提液进行沉淀反应，则 阳性结果不能判定Alk的存在 阴性结果可判断无Alk存在 氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等 + 沉淀试剂沉淀,三、理化性质,常规提纯方法（排除水溶性成分的干扰）,中草药水提液,CHCl3,H2O,H+/H2O,OH- / CHCl3萃取,H2O,CHCl3,氨基酸、蛋白质 多糖、鞣质等,三、理化性质,（六）显色反应
12、 Labat反应 5%没食子酸的醇溶液 具有亚甲二氧基结构呈翠绿色 Vitali反应 发烟硝酸和苛性碱醇溶液 结构中有苄氢存在则呈阳性反应 深紫暗红最后颜色消失,三、理化性质,（一）一般性质 （二）碱性 （三）成盐 （四）涉及氮原子的氧化 （五）沉淀反应 （六）显色反应,本 章 内 容,四、提取分离,（一）提取 1.酸水提取法 （离子交换树脂法、沉淀法） 2.醇类溶剂提取法 3.与水不相混溶的有机溶剂提取法,四、提取分离（一）提取,1.酸水提取法：冷提法（渗漉法、冷浸法） 酸性水0.1% 1%H2SO4、HCl、HOAc等,四、提取分离（一）提取,1.酸水提取法 此法缺点： 提取液体积较大（浓
13、缩困难） 提取液中水溶性杂质多 解决方法： （1）离子交换树脂法 （2）沉淀法,四、提取分离（一）提取,1.酸水提取法 （1）离子交换树脂法,四、提取分离（一）提取,1.酸水提取法 （2）沉淀法 酸提碱沉法,四、提取分离（一）提取,1.酸水提取法 （2）沉淀法 盐析法：适用中等弱碱。,黄藤1%H2SO4水溶液,H2O,沉淀,碱化至pH=9；加NaCl达饱和,掌叶防已碱,四、提取分离（一）提取,2.醇类溶剂提取法,生 药,H+ / H2O,药 渣,醇 液,OH-/H2O,醇或酸性醇,挥醇；加酸水,碱性较弱的碱,亲水性Alk,CHCl3,沉 淀,Alk,OH-/H2O CHCl3,四、提取分离（一
14、）提取,3.与水不相混溶的有机溶剂提取法,生 药,残 渣,CHCl3,CHCl3,H+/H2O,碱化（如NH4OH）（使Alk游离） 渗滤（或浸渍）（如CHCl3等）,H+/H2O,OH-/H2O,Alk沉淀,亲水性Alk,碱性较弱的Alk,四、提取分离,（一）提取 1.酸水提取法 2.醇类溶剂提取法 3.与水不相混溶的有机溶剂提取法 （二）分离 溶解性重结晶法 碱性强弱pH梯度萃取 色谱法,四、提取分离,（二）分离,生物碱的分离,系统分离,特定分离,多用于基础研究,侧重于生产实用,总 碱,单体Alk的分离,类别 指酸碱性强弱,部位 指极性不同,依据Alk的理化性质,四、提取分离（二）分离,1.根据Alk及其盐的溶解度不同进行分离 （1）已知成分查文献选择结晶溶剂 （2）未知成分色谱方法进行溶剂的选择 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 首先考虑的问题： 所选溶剂pH值多少为宜？ 萃取几次能完全？ 萃取溶剂的最佳体积？,四、提取分离（二）分离,3.色谱法 吸附剂：柱色谱法常用氧化铝（偶用硅胶）； 展开剂：游离Alk常以苯、乙醚、氯仿等溶剂洗脱 化合物极性判断： 相似结构：双键多、含氧官能团多则极性大 在含氧官能团中：,THE END,苦 参,