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1、最新：非小细胞肺癌免疫治疗研究进展摘要近年来非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)治疗模式取得革命性突破，以程序性细胞死亡蛋白1、程序性细胞死亡配体1抑制剂为代表的免疫治疗方案,贯穿NSCLC治疗的各个阶段。从免疫单药到联合化疗，KEYNOTE系列研究结果较好，不断刷新驱动基因阴性晚期NSCLC患者的5年生存数据。而CheCkMate-9LA、CheCkMate-227等研究进一步为双免疫联合治疗提供依据。此外，CheckMate-77TxKEYNOTE-671等研究的生存数据为NSCLC围手术期治疗带来了新思路及新选择。新靶点、新机制及新治疗策略的研究不断
2、涌现，可进一步满足NSCLC患者长期生存的需求。2023年是免疫治疗迅猛发展的一年,罕见突变靶点、抗体偶联药物及mRNA肿瘤疫苗等新药物、新策略的出现,给肺癌患者带来更多希望。本文旨在总结2023年度NSCLC免疫治疗的研究进展。【关键词】非小细胞肺癌；免疫检查点抑制剂；程序性细胞死亡蛋白1；程序性细胞死亡配体1；免疫治疗；抗体偶联药物2023年肺癌领域又取得了许多重大突破，免疫治疗在非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)中进行了不同联合治疗模式的探索，展现出振奋人心的疗效。与此同时，在围手术期领域，免疫治疗向更早期推进。NSCLC已经全面进入以免疫检查点抑
3、制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)为代表的新型免疫治疗时代1。从后线到一线、由单药到联合、自晚期到早期，IQs在NSCLC领域成绩斐然，成为治愈NSCLC的新希望。每年全球针对NSCLC免疫治疗的探索性研究层出不穷，从优化免疫治疗模式、探索新型治疗药物、耐药机制解析、应对策略制定，再到罕见靶点突变、mRNA肿瘤疫苗开发等，为NSCLC患者长期生存带来了更多希望。本文旨在对2023年度NSCLC免疫治疗领域的重要进展进行总结，以期为临床诊疗提供依据。1、晚期NSCLC患者免疫治疗进展ICIs是针对相应免疫检查点研发的一些单抗类药物，通过阻断免疫检查点与其配体结
4、合，解除免疫检查点引起的免疫功能抑制，重新激活免疫细胞发挥抗肿瘤作用。程序性细胞死亡蛋白1(programmedcelldeathprotein1zPD-1程序性细胞死亡配体1(programmedcelldeathligand1,PD-L1)抑制剂在近10年间发展迅猛，重塑了NSCLC治疗格局,成为晚期NSCLC一线标准治疗方式2。2023年各学会公布的数据再次夯实其一线霸主地位。欧洲肺癌大会(EuropeanLungCancerConference,ELCC)KEYNOTE-042研究的中国人群5年数据更新结果显示，无论患者PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗单药治疗均可使PD-L11%患
5、者总生存期(OVeraIlsurvival,OS)翻倍3。EMPOWER-Lung-I和EMPOWER-Lung-3研究更新的数据表明，无论单药还是联合化疗均可为不适合同步放化疗的不可切除局部晚期NSCLC患者带生存获益。对于PD-L11%人群，KEYNOTE-189及KEYNOTE-407扩展队列数据显示帕博利珠单抗联合化疗可提升PD-L11%患者OS、客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)及无进展生存期(progression-freesurvivalzPFS)z进一步支持将帕博利珠单抗联合化疗作为PD-L11%转移性NSCLC一线标准疗法。CheCkMate-2
6、276及CheCkMate-9LA7研究是关于双免疫联合治疗的研究，结果显示接受双免疫联合一线治疗PD-L11%的IV期或复发性NSCLC患者6年OS率为22%,15%患者完全缓解(completeresponse,CR)率或部分缓解(partialresponse,PR)率80%,6年OS率可达59%,PD-L11%患者同样表现出优于传统化疗的OS获益6。CheCkMate-9LA7的4年OS随访数据表明,与化疗相比，双免疫联合治疗+化疗为转移性NSCLC带来的生存获益生存获益不受PD-L1表达水平和组织类型限制，中位OS分别为11个月和15.8个月。2、早期NSCLC患者免疫治疗进展手术是
7、早期NSCLC最常见的治疗手段，5年OS率为41%(InA期)92%(IAl期)8。为进一步降低术后复发及死亡风险，许多临床试验试图通过增加辅助或新辅助治疗的方法改善早期NScLC患者预后9-10。但传统化疗方案辅助和新辅助治疗NSCLC获益有限,5年OS率仅分别提高5.4%和5.0%11-12ICIs在治疗晚期NSCLC中的优异表现为早期NSCLC治疗提供了新方向，将免疫治疗防线前移能否使早期NSCLC患者从中取得相似的生存益处，是目前的研究热点。2.1 免疫新辅助治疗进展作为全球首个免疫新辅助in期临床研究zCheckMate-81613以具有挑战性的病理完全缓解(pathologicco
8、mpleteresponse,pCR)蔚口无事件生存期(eventfreesurvival,EFS)作为研究的主要终点。2023年欧洲肿瘤协会(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)年度会议上公布了该研究结果：中位随访49.2个月，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的中位EFS时间分别为20.9个月和54.8个月(HR=0.77,95%CI为0.511.15),3年EFS率分别为44%和56%,3年OS率分别为61%和73%o此外，2023年美国癌症研究学会(AmericanAssociationforCancerResearch,AACR)年度会议
9、上公布的CheckMate-816研究中国人群亚组数据更加出色：纳武利尤单抗联合化疗3年EFS率达60%,与单纯化疗相比,3年EFS率提高达24%疾病进展、复发或死亡风险下降达53%;不论疾病分期、肿瘤组织学类型、PD-L1表达如何，各个关键亚组均可观察到纳武利尤单抗联合化疗的EFS获益趋势14。2.2 免疫辅助治疗进展新辅助治疗为尽早根除微转移病灶提供机会15,辅助治疗则可延长控制疾病的总治疗时间，为术后患者提供更多恢复时间16。2023年ESMO年度会议上报道的Impower-OIO研究中RNA测序结果为肺癌免疫治疗的精准应用提供临床借鉴17o该研究对116个与细胞类型和状态相关的基因标签
10、及其他生物标志物检测结果显示：RNA测序生物标志物可评估人群(biomarkerevaluablepopulation,BEP)的阿替利珠单抗对比最佳支持治疗的无病生存期(disease-freesurvivalzDFSXHR=0.71z95%CI为0.540.94)与意向治疗分析(intentiontotreatanalysis,ITT)人群的相似(HR=0.81,95%CI为0.660.99)转化生长因子邛(transforminggrowthfactor-,TGF-)介导的肿瘤相关成纤维细胞(cancerassociatedfibroblast,CAF)是影响患者DFS获益的首要基因特征
11、，该研究采用RNA测序BEP并根据TGF-介导的CAF表达水平进行分组(TGF-CAF中位数的为高表达，TGF-CAF中位数为低表达),结果显示：最佳支持治疗组中较差的DFS与TGF-B介导的CAF高表达相关，而阿替利珠单抗疗效不受TGF-B介导的CAF表达水平影响。与最佳支持治疗相比阿替利珠单抗改善了TGF-B介导的CAF高表达患者的DFSo但受限于样本量,TGF-介导的CAF的预测作用仍需进一步验证。2.3 新辅助+辅助免疫治疗进展KEYNOTE-09118Jmpower-01019及CheckMate-81613研究分别奠定了ICIs在NScLC辅助治疗和新辅助治疗中的地位。而将辅助治疗
12、与新辅助治疗结合能否进一步刷新NSCLC患者生存数据，以KEYNOTE-67120为代表的研究已初步得出令人满意的结果,再次证明新辅助免疫治疗+辅助免疫治疗模式可使围手术期NSCLC患者取得EFS和OS双重获益。KEYNOTE-67120作为当前唯一采用EFS+OS双终点的早期NSCLC研究，中期分析数据在2023年美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)年度会议上发布：中位随访25.2个月，与安慰剂相比，帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗并术后单药辅助治疗1111IB期NSCLC患者的疾病复发、进展或死亡风险降低了42%HR=0.58,95
13、%CI为0.460.72,P0.00001同年ESMO年度会议上公布了KEYNOTE-67121研究结果：与安慰剂相比，帕博利珠单抗新辅助治疗辅助治疗显著改善可切除口11IB期NSCLC患者的中位OS(54.2个月：未达到，HR=0.72,95%CI为0.560.93,P=0.00517),3年OS率分别为64.0%和71.3%;在分析的大多数亚组中，OS获益总体一致。此外,ESMO大会进一步更新了EFS数据：帕博利珠单抗新辅助治疗+辅助治疗组及安慰剂组的中位EFS分别为47.2个月和18.3个月(HR=0.59,95%CI为0.480.72),3年EFS率分别为54.3%和35.4%,且所有
14、亚组均取得了EFS获益趋势。KEYNOTE-671为目前唯一取得OS及EFS双终点阳性的研究，其是改善可切除NSCLC患者生存时间的里程碑式进展。CheckMate-77T研究进一步表明22:尽管纳武利尤单抗新辅助+辅助治疗主要研究终点中位EFS时间尚未达到，但从ESMO大会公布的数据来看，与安慰剂相比，围手术期应用纳武利尤单抗+化疗，并在术后序贯纳武利尤单抗治疗可显著降低42%的术后复发风险；纳武利尤单抗组和安慰剂组中位EFS时间分别为18.4个月和未达到；18个月EFS率分别为70%和50%;亚组分析提示不同分期、不同组织学类型、不同PD-L1表达水平的患者，接受纳武利尤单抗新辅助+辅助治
15、疗更有可能实现pCR;与未达到PCR或主要病理学缓解率majorpathologicremission,MPR)患者相比，达到pCR或MPR者EFS获益更优。同样采用夹心式免疫治疗方案的AEGEAN23研究，在今年的AACR大会上首次公布研究数据：中位随访11.7个月，度伐利尤单抗组较安慰剂组的pCR率高12.9%(17.2%:4.3%);中位EFS分别为未达到和25.9个月；度伐利尤单抗围手术期免疫治疗安全可耐受，并未对手术产生延期或取消等不利影响。此外，2023年ASCO年度会议上公布了创新性采用3+1+13(即术前3周期特瑞普利单抗+化疗术后1周期特瑞普利单抗+化疗以及13周期特瑞普利单
16、抗巩固治疗)围手术期免疫治疗新模式的Neotorch研究数据24:中位随访18.3个月,与单纯化疗相比，特瑞普利单抗围手术期治疗均显著延长研究者及设盲的独立评审委员会评估的中位EFS,疾病复发、疾病进展或死亡风险均降低60%;PD-L1表达亚组分析中，PD-L11%49%与PD-L150%人群获益相似均HR=0.31)均可使疾病复发、疾病进展或死亡风险降低约70%;无论鳞癌还是非鳞癌，特瑞普利单抗联合化疗均可取得EFS获益。2023年ELCC年度会议上也发布了11期LCMC3试验结果25:中位随访3.1年,在获得MPR可评估人群中接受与未接受阿替利珠单抗辅助治疗患者的3年DFS率分别为83%和
17、64%,3年OS率分别为89%及77%(HR=0.48,95%CI为0.191.21);I、11期和In期患者的3年DFS率分别为75%和70%,OS率分别为82%和81%;未达到MPR人群中阿替利珠单抗辅助治疗也可使患者取得生存获益，接受与未接受阿替利珠单抗辅助治疗患者3年DFS率分别为80%和62%,3年OS率分别为87%和75%o止匕外，IMpower-030、KEYNOTE-091及中国自主研发药物等多项临床试验仍在进展中,期待未来更多研究数据的公布,为早期NSCLC的免疫治疗提供有力的循证医学支持,推进免疫治疗前移，提高患者生存时间,使更多NSCLC患者获益。3、特殊人群免疫治疗进展
18、3.1 基因突变阳性患者的免疫治疗探索约有73.9%的NSCLC患者伴驱动基因突变，而表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)是中国NSCLC患者中最常见的突变基因26-27,EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)(EGFR-TKI)是晚期携带EGFR突变NSeLC患者的标准疗法，但大部分患者TKI治疗后可出现耐药,导致疾病进展28。一线含粕双药化疗疗效有限，PFS仅46个月，中位OS不足1年29-30。如何延长TKI耐药后的生存时间、满足患者临床需求仍在探索中。既往IMpowerI50研究亚组分析显
19、示阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗可改善EGFR-TKI耐药后NSCLC患者预后31。为进一步解决患者基因组组成及临床实践地域差异等问题，中国开展了Impower-151In期研究32o根据2023年世界肺癌大会(WorldConferenceonLungCance,WCLC)年度会议上报道的数据来看，在ITT人群中,与贝伐珠单抗+卡粕紫杉醇或培美曲塞(BCP方案)相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡粕+紫杉醇或培美曲塞(ABCP方案)的PFS无显著获益，中位PFS分别为7.1个月和9.5个月(P=0.1838);在EGFR、间变性淋巴瘤激酶(anaplasticIymphomakinase,AL
20、K)阳性亚组中，两组PFS相似，四药及三药联合治疗的中位PFS分别为8.5个月和8.3个月。此外，2023年ASCO大会更新的KEYNOTE-789研究结果显示：尽管分析结果更支持帕博利珠单抗联合治疗方案可降低死亡风险(HR=0.84;95%CI为0.691.02,P=0.0362),但在化疗基础上联合帕博利珠单抗并未显著延长PFS和OS,中位PFS分别为5.6个月和5.5个月(HR=0.80,95%Q为0.650.97,P=0.0122),中位OS分别为15.9个月和14.7个月(HR=0.84;95%CI0.691.02zP=0.0362)33o而2023年ELCC大会报道的BACH-NE
21、T研究数据也显示TKI经治EGFR突变患者,ABCP方案四药联合的实际临床应用效果有待进一步研究34。如何进一步优化免疫联合化疗在EGFR阳性患者TKI耐药后的治疗方案仍有探索空间。尽管针对EGFR突变的经典研究结果不佳，但ESMO大会报道的ATTLAS(KCSG-LUI9-04)研究显示，与培美曲塞+卡粕(PC组)相比，ABCP组既往接受过TKl治疗的EGFR/ALK突变NSCLC患者的中位PFS显著延长(5.62个月:8.48个月zHR=0.62,P=0.004)QRR显著升高(41.9%:69.5%,P0.001),且随着PD-L1表达增加PFS获益增加35。但该方案是否能改变TKI耐药
22、的EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗选择仍需更深入地探究。此外,ESMO大会还报道了靶向KRAS基因突变的KRYSTAL-7研究结果，Adagrasib+帕博利珠单抗在PD-LI50%的KRASG12C突变晚期NSCLC患者一线治疗中显示出可观的抗肿瘤活性(ORR为63%)及可控的安全性36。另一项针对KRASG12C抑制剂MK-IO84帕博利珠单抗疗效和安全性研究结果显示，MK-IO84+帕博利珠单抗一线治疗PD-L1TPS50%的KRASG12C突变NSCLC初治患者，显示出良好的抗肿瘤活tt37o近年来，国内外针对BRAFV600/MET14外显子、RET、KRASGl2C等基因突变的
23、临床研究逐步实现突破，因此TKI耐药后的治疗问题求亟待解决。3.2 免疫治疗耐药后的免疫治疗探索免疫治疗可提高患者生存率及临床获益，但耐药也在劫难逃，如何破除耐药僵局，关于耐药机制及应对策略的探索也从未止步。MORPHEUS-Lung针对免疫治疗耐药的晚期NSCLC患者进行研究，中期分析结果表明阿替利珠单抗+贝伐珠单抗是ICIs经治转移性NSCLC的潜在治疗方案，阿替利珠单抗贝伐珠单抗及化疗中位PFS分别为6.9个月和4.5个月(HR=0.77,95%CI为0.441.34)38此夕卜，SAPPHIRE研究比较了小分子抑制剂西特拉瓦替尼分别联合纳武利尤单抗及化疗的临床疗效,结果显示两组中位OS
24、分别为12.2个月和10.1个月，但该主要研究终点尚未达到39。3.3 改为老年人群免疫治疗探索前期文献分析表明ICIs在年龄75岁患者人群中的疗效存在争议,导致老年患者免疫治疗受限40-41。2023年ESMO年度会议上公布了一项关于老年患者免疫单药治疗及联合治疗的疗效及安全性分析，结果显示老年患者免疫联合治疗的OS较长42。此外，一项对PD-1、PD-L1抑制剂联合化疗与单纯化疗一线治疗老年晚期NSCLC的随机试验进行的Meta分析显示，在265岁的患者中，与化疗相比，联合治疗与OS和PFS获益显著相关43。这提示高龄患者并非免疫治疗的禁忌人群。4、NSCLC免疫联合治疗进展4.1NScL
25、C新靶点治疗的探索抗体偶联药物(antibodydrugconjugates,ADc)作为一种新型的抗癌药物，逐渐应用于NSCLC领域中。以TROPION-Lung系列研究为代表的TR0P2-ADC数据在2023年ESMO年度会议上重磅公布，为晚期经治NSCLC治疗带来了新希望。TROPION-Lung01是TR0P2-ADC首个肺癌In期研究44。该研究结果显示：与化疗相比，Dato-DXd可显著延长经治晚期或转移性NSCLC的PFS,中位PFS分别为3.7个月和4.4个月(HR=0.75),PFS获益主要由非鳞癌患者驱动。II期TROPION-Lung05研究显示：Dato-DXd治疗重度
26、经治驱动基因阳性晚期NSCLC患者显示出可观的抗肿瘤活性，总体ORR为35.8%45o而TROPION-Lung04则进一步探索Dato-DXd与免疫药物联合治疗NSCLe的应用前景在2023年WCLC年度会议上公布了初步研究结果：Dato-DXd度伐利尤单抗(双药)和Dato-DXd度伐利尤单抗+卡粕(三药)联合用于晚期或转移性NSCLC一线治疗时，ORR分别为50%和76.9%,疾病控制率分别为92.9%及92.3%;所有PD-L1表达水平的患者均可观察到肿瘤缓解，三联疗法的缓解率普遍高于双联疗法，显示出可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。此外，采用专有毒素-连接子策略的SKB264(MK
27、-2870)也开始进行探索,旨在评估SKB264联合帕博利珠单抗一线治疗转移性NSCLC的疗效及安全性，以便进一步提升NSCLC患者生存期，实现临床治愈。2023年诺贝尔生理学或医学奖公布，获奖者研究方向为mRNA领域，重振了mRNA攻克癌症的信心。2023年ASCO年度会议上公布了关于mRNA-4157-P201联合帕博利珠单抗治疗经手术切除高风险黑色素瘤的疗效与安全性分析数据：与帕博利珠单抗单药相比，mRNA-4157-P201联合帕博利珠单抗可使肿瘤远处转移或死亡风险降低达65%HR=0.347,95%Cl为01450.828,单侧P=0.0063)47o作为mRNA抗肿瘤领域的II期随
28、机试验，KEYNOTE-942结果较好，而后续公布的3年随访数据进一步证实mRNA在抗肿瘤领域的疗效优势。与帕博利珠单抗单药治疗相比，mRNA-4157联合帕博利珠单抗治疗能显著改善无复发生存时间(recurrence-freesurvival,RFS),可使复发或死亡风险降低49%(HR=0.510,95%Cl为0.2880.906,单侧P=0.0095)并改善无远处转移生存时间(distantmetastasis-freesurvival,DMFS),使患者的远处转移或死亡风险降低62%(HR=0.384,95%CI为0.1720.858,单侧P=0.0077)48o而mRNA-4157用
29、于辅助治疗高危黑色素瘤和NSCLC的HI期研究已经启动，随着mRNA技术的不断完善，mRNA肿瘤疫苗临床试验的不断推进，期待mRNA在肿瘤治疗中能有所突破。4.2免疫新联合策略进展在探索新药物、新靶点的同时，也一直在进行新型免疫治疗联合策略的探索。2023年，三项靶向双抗(PAPILLON49xMARIPOSA50xMARIPOSA-251)研究结果发布，为以PD-1.PD-L1通路为基础的免疫双抗治疗取得了一定进展。2023年ESMO年度会议上公布了PD-L1、CTLA-4双抗KN046的4项研究数据，结果显示KN046联合阿昔替尼一线治疗PD-L11%晚期NSCLC的ORR为58.6%52
30、KNO46后线治疗免疫治疗耐药或EGFR-TKl耐药患者有OS获益53。PD-L1xTGF-B双抗SHR-1701联合贝伐珠单抗在经治晚期非鳞状NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性,中位PFS为6.2个月54oPDiTIGIT双抗AZD293655以及PD-1、TIM-3双抗AZD7789治疗免疫治疗耐药晚期NSCLC的初步疗效及安全性尚可56oEftilagimodalpha(一种可溶性LAG-3蛋白)三11期TAeTl-002试验57中联合帕博利珠单抗治疗PD-1、PD-L1抑制剂耐药的转移性NSCLC的中位OS为9.9个月。INSIGHT-003研究发现Eftilagimodalp
31、ha+帕博利珠单抗+化疗一线治疗非鳞状晚期/转移性NSCLC确认的ORR为66.7%58o此外，其他新型靶点药物的联合也在陆续开展,免疫治疗研究的队伍不断壮大。5、总结从一线到耐药、从单药到联合、从晚期到早期、从辅助到新辅助，免疫治疗贯穿了肺癌治疗领域的各个阶段，不断刷新患者的生存数据。免疫治疗在NSCLC领域取得的成绩令人振奋,为NSCLC患者能长期生存提供了新的治疗方案，重塑了治疗格局。但免疫治疗后带来的耐药问题仍亟待突破。为满足不同时期NSCLC患者的不同需求,免疫治疗逐步从耐药机制及解决方案、新靶点、新机制药物等方面进行探索。随着多项免疫治疗的临床研究不断开展及推进,相信NSCLC免疫
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