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1、模块三 微生物次级代谢调节,一、微生物次级代谢的特征,次级代谢产物一般不在产生菌的生长期产生，而在随后的 生产期形成；,种类繁多，结构特殊，含有不常见的化合物；如：抗生素、 毒素、色素和生物碱等，如氨基糖、苯醌、香豆素、麦角生 物碱、萜烯、四环类抗生素等；,含有少见的化学键；如：吩嗪、吡咯、喹啉、聚乙烯和多烯 的不饱和键等；,微生物次级代谢调节,4. 一种微生物所含有的次级代谢产物往往是一组结构相似 的化合物；（P73）,5. 一种微生物的不同菌株可以产生分子结构迥异的次级代谢 物；不同种类的微生物也能产生同一种次级代谢物；,6. 次级代谢产物的合成比生长对环境因素更敏感。如菌体生 长，磷酸盐
2、浓度0.3300mmol/L；产物合成，磷酸盐浓度 0.110mmol/L，,微生物次级代谢调节,7. 一簇抗生素中各组分的多少取决于遗传因素和环境因素;,如初级代谢的特异性很高，而次级代谢合成所涉及的酶的 特异性较低。,次级代谢的差错对细胞的生长无关紧要，而初级代谢的 差错却会导致致命后果。,8. 由生长期向生产期过渡时，菌体形态会有所变化；,次级代谢产物的合成过程是一类由多基因（基因簇）控制的 代谢过程；这些基因不仅位于微生物的染色体中也位于质粒 中，且后者的基因在次级代谢产物的合成过程中往往起主导 作用。,次级代谢产物的生物合成,二、次级代谢产物的构建单位的生源说和生物合成,生源说指的是
3、代谢产物分子中构建单位的各种原子的起源； （有机化学）,生物合成指的是各构建单位在多种酶的作用下合成次级代 谢产物的过程。 （生物化学）,三、次级代谢产物的生物合成,步骤, 养分的摄入；, 通过中枢代谢途径（初级代谢）养分转化为中间体；,次级代谢产物的生物合成, 小分子建筑单位（前体，进入次级代谢）的形成；,中间体 ：对初级代谢而言；,有时二者是同一物质，有时前体在中间体的基础上结构略有 改变。,前体： 对次级代谢而言；, 前体进入次级代谢生物合成途径；, 在次级代谢的主要骨架形成后作最后的修饰，成为产物。,由初级代谢物衍生次级代谢物的途径,加入到发酵培养基中的某些化合物，能被微生物直接结合到
4、 产物分子中去，而自身的结构无多大变化，且具有促进产物 合成的作用。,前体：,是指养分或基质进入一途径后被转化为一种或多种不同的物质，它们均被进一步代谢，最终获得该途径的终产物。,中间体,四、由初级代谢物衍生次级代谢物的途径,莽草酸途径（芳香中间体）：莽草酸，对氨基苯甲酸，色 氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸。,由初级代谢物衍生次级代谢物的途径,莽草酸途径负责大多数放线菌和许多植物次生代谢物的生 物合成；而大多数真菌产生的芳香代谢物是由乙酸通过 聚酮（polyketide）途径合成。,葡萄糖碳架掺入途径：差向异构化、氨化、去羟基、重排、 脱羧、氧化和还原。,3. 甲羟戊酸途径：异戊二烯单位，甲羟戊酸由乙
5、酰CoA合成。,4. 短链脂肪酸途径：乙酸、丙酸、丙二酸、甲基丙二酸， 形成乙酰 CoA、丙二酰 CoA、甲基丙二酰 CoA 等前体， 作为抗生素建筑材料进入次级代谢途径。,由初级代谢物衍生次级代谢物的途径,乙酰CoA与几个分子丙二酰CoA或甲基丙二酰CoA线性缩 合生成聚酮（polyketide）代谢物。如：四环素簇，大环 内酯和多烯大环内酯环骨架。,5. 与核苷有关的途径：嘌呤和嘧啶碱。,由氨基酸衍生物的途径：丙酮酸 丙氨酸、缬氨酸、 亮氨酸和异亮氨酸。,甲基化：四氢叶酸 甲硫氨酸 S-腺苷甲硫氨酸 ；,形式：N-甲基化；O-甲基化,前体聚合作用,五、前体聚合作用,前体一旦形成，便流向次级
6、代谢生物合成的专用途径。前 体聚合作用是次级代谢特有的、普遍的合成机制。,通过前体聚合作用的次级代谢物有四环类、大环内酯类、 安莎霉素类、真菌芳香化合物的聚酮类和肽类、聚醚和聚 异戊二烯类抗生素。,六、次级代谢物结构的后几步修饰：氧化、氯化、氨化、 甲基化和羟基化。,次级代谢产物生物合成的主要调节机制,七、次级代谢产物生物合成的主要调节机制,1. 酶合成的诱导调节；,2. 反馈调节；,3. 磷酸盐的调节；（P81，82）,4. ATP的调节作用；（P85，86）,磷酸盐调节抗生素生物合成的机制, 磷酸盐影响抗生素生物合成中的磷酸酯酶和前体形成中 某种酶的活性（直接作用)）；,次级代谢产物生物合
7、成的主要调节机制,磷酸盐调节胞内其它效应剂（如ATP、腺苷酸能量负荷 和cAMP），进而影响抗生素合成（间接作用）。,ATP的调节作用, 能量供应不足是启动寡聚酮化合物合成的关键因素。如在金 霉素合成期高产菌株胞内ATP浓度比低产菌株的低许多；, ATP浓度的降低与ATP-二磷酸酯酶活性的增加有关；, ATP对初级代谢产物的某些酶，如柠檬酸合成酶与PEP 羧 化酶的活性有变构抑制作用。低浓度的ATP促进PEP羧化形 成草酰乙酸，并由此生成丙二酰CoA；,次级代谢产物生物合成的主要调节机制, 金霉素的高产菌株的腺苷酸的合成能力低，故其能量代谢 活性较低。,磷酸盐是一些次级代谢的限制因素，高浓度磷
8、酸盐表现出较 强的抑制作用。,几类抗生素的生物合成,6. 氮分解产物的调节作用；,5. 碳分解产物的调节作用；,7. 产生菌生长速率的调节：生长期和生产期,八、几类抗生素的生物合成（前体、组成、调节机制）,1. 以短链脂肪酸为前体的抗生素,活性乙酸和丙二酸单体的依次结合，形成聚酮（聚乙酰） 链。单体的头尾缩合，形成结构复杂的抗生素。,几类抗生素的生物合成,1） 大环内酯类：红霉素,结构：一大环内酯和两种糖，脱氧氨基己糖和红霉糖；,由7个丙酸单位按照与脂肪酸合成过程相似的机制形成； 以丙酰CoA为引物，依次以甲基丙二酰 CoA 作为延伸单 位接上6个丙酸单位。,前体：活化丙酸单位；,调节机制：,
9、 红霉素A（终产物）对转甲基酶有强烈抑制作用。, 丙醇既可作前体，又可起诱导；,几类抗生素的生物合成,泰乐菌素、螺旋霉素、麦迪霉素、雷帕霉素的前体、合成 途径及调节机制。（P81）,2）四环素类：,母核由乙酸或丙二酸单位缩合形成四联环，其氨甲酰基和 N-甲基分别来自CO2和甲硫氨酸；,葡萄糖或PEP转化为乙酰CoA，再与8个丙二酰CoA 依次缩合成聚九酮化合物，部分闭环形成三环化合物， 随后转化为终产物。,调节机制：,几类抗生素的生物合成, 糖代谢EMP、HMP的影响；, 磷酸盐、丙酮酸的影响；, 前体的供应；, ATP的水平等。,2. 以氨基酸为前体的抗生素,-内酰胺类抗生素，肽类抗生素。,1）-内酰胺类抗生素：青霉素、头孢菌素；,几类抗生素的生物合成,前体或中间体（P86）；合成途径（P88）；调节 机制（P87。88）,2）肽类抗生素：不用蛋白质合成所用的转录转译机构，故 无需核糖体、tRNA和mRNA。,环孢菌素A：结构：3个罕见的氨基酸（P90）；合成：从 D-Ala开始，生产环二肽，依次加上组成氨基酸，延伸形 成线状十一肽。,以经修饰的糖为前体的抗生素：氨基糖苷类、大环内酯类 和蒽环类。,链霉素：结构（P90）；合成（P90，91）；调节机制 （P92，93）,微生物初级代谢调节、次级代谢调节和代谢工程理论,代谢调控育种,生产中解除分解代谢产物阻遏，反馈阻遏,