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1、穿虎痛风合剂治疗急性痛风性关节炎,王颜刚 教授 李 杨（讲者） 青岛大学医学院附属医院,内 容,痛风中医辨证机制,穿虎痛风合剂简介,穿虎痛风合剂指纹图谱,穿虎痛风合剂临床研究,痛风中医辨证机制,本：脾肾两虚 标：湿浊、热毒 素体脾虚加之饮食不节，过食肥甘，损伤脾胃，运化失调，酿生湿浊，外注皮肉关节，内留脏腑，发为本病 明张景岳景岳全书脚气中认为，外是阴寒水湿，今湿邪袭人皮肉筋脉；内由平素肥甘过度，湿壅下焦；寒与湿邪相结郁而化热，停留肌肤,穿虎痛风合剂简介,穿虎痛风合剂为我院拥有自主知识产权的复方中药合剂，已申请国家专利（已受理） 自1999年发掘至今，已治疗急性痛风性关节炎患者逾400例，疗效
2、肯定，安全性高 目前已完成药物的细胞学实验，动物实验及急、慢性毒理试验，指纹图谱分析等,穿虎痛风合剂简介,抗炎：抑制局部滑膜组织炎症浸润和增生、白细胞的生成以及无活性的IL-1向有活性的IL-1的转化 降尿酸：上调尿酸盐阴离子转运蛋白表达，从而降低血尿酸水平 改善胰岛素抵抗：通过抑制脂肪细胞中核转录因子NF-B的活化，进而抑制炎症反应专利号：CN1857317A,穿虎痛风合剂方解,穿山龙：性平、味苦，入肝、肺经，有活血舒筋、祛风除湿之功效，主治风湿痹痛、肢体麻木、胸痹心痛等 虎杖：性寒、味苦，入肝、胆、肺经，有清热解毒、利胆退黄、散瘀止痛之功效，主治关节痹痛、湿热黄疸、跌扑损伤等 茯苓：性平、
3、味甘，入心、脾经，有渗湿利水，健脾和胃，宁心安神之功效，主治水肿胀满、小便不利、痰饮咳逆等,穿虎痛风合剂质谱图,注：1：绿原酸浓度为205.6 g/ml；2:马钱苷浓度为36.2 g/ml ；3:白藜芦醇浓度为149.2 g/ml,已知有效成分现代研究,白藜芦醇（Resveratrol ） 一种最初发现于葡萄皮中的酚类植物抗毒素，具有细胞内抗氧化活性 是SIRT1受体激动剂，其抗糖尿病、保护神经等作用可能是通过SIRT1活化促成 抗炎作用可能通过改变血小板的活性，减少血小板的黏附,已知有效成分现代研究,绿原酸（Chlorogenic acid） 一种含R-OH基的酚类抗氧化剂，有较强促进前列腺
4、环素（PGI2）的释放和抗血小板凝集作用 对透明质酸（HAase）及葡萄糖-6-磷酸酶（Gl-6-Pase）有特殊的抑制作用 所以绿原酸对于创伤的治愈、皮肤健康湿润、润滑关节、防止炎症以及体内血糖的平衡调控等都有一定的疗效,已知有效成分现代研究,马钱苷（Loganin ） 一种最初发现于山茱萸中的环烯醚萜苷类物质 可抑制T、B 淋巴细胞增殖， 抑制T 淋巴细胞产生IL-2、T 淋巴细胞膜表面CD3、CD4、CD8 的表达及提高CD4/CD8的比值，明显抑制rTNF-A 和rIL-1 诱导ECV304 表达黏附 已被证实是六味地黄丸、至宝三鞭丸发挥药效的主要成分,穿虎痛风合剂临床试验研究进展,研
5、究目的,结论,试验方法,试验结果,研究目的,评价穿虎痛风合剂治疗急性痛风性关节炎的有效性及安全性，并与阳性对照药秋水仙碱做非劣效分析,试验方法,试验性质：随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照试验 非劣效试验：主要观察指标：复发率；次要观察指标：WBC、CRP 样本量确定： 分组：随机数字表法,试验方法,确定对照药：选定秋水仙碱作为阳性对照药，对照药剂量和方法结合临床与说明书 盲法要求：保持盲态 模拟剂：秋水仙碱模拟剂、穿虎痛风合剂模拟剂,病例入选标准,年龄1870岁，男女不限 符合原发性痛风诊断标准，血清尿酸7.0mg/dl（420umol/L） 初发、未治疗或停药三个月以上复发的急性痛风性关节
6、炎患者 自愿签署知情同意书,病例排除标准,对本试验所有用药或其中成分过敏者，或有现症过敏，或高敏体质者 活动性肝病或肝硬化患者，或肝功能异常，血清丙氨酸转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）超过正常范围上限1.5倍者 消化道溃疡活动期患者,病例排除标准,恶性肿瘤、活动性结核者 需要治疗的类风湿性关节炎及其他原因引起的关节病 本试验筛选前三个月内曾参加过其他临床试验者 严重心脏病患者，如：失代偿性心衰（NYHA 期及 IV期）；不稳定型心绞痛；既往12个月内有心肌梗死病史等,病例剔除标准,不符合入选标准，或符合排除标准中任一项者而被误纳入者 虽符合入选/排除标准而纳入后未使用试验药物，或无任何随
7、访记录者 对方案的依从性差，违反方案规定合并用药，特别是对试验结果分析（有效性和安全性）影响较大的药物 其它原因（如试验过程中非正常破盲的个别病例）,病例脱落标准,试验过程中受试者自行退出（疗效差、失访或意外死亡） 试验过程中被研究者或申办者终止（依从性差、撤回知情同意书、违禁用药、安全性考虑） 发生严重不良事件、并发/新发其他严重疾病，或发生特殊生理变化（意外妊娠），不宜继续参加试验 资料不全，影响有效性和安全性评价 严重违背试验方案的病例,技术路线图,就诊于我院内分泌科及痛风门诊符合入选标准的急性痛风性关节炎患者,试验组,穿虎痛风合剂250ml bid 秋水仙碱安慰剂1粒 bid，3天 1
8、粒 qd，7天 小苏打1.0g tid,随机,对照组,穿虎痛风合剂安慰剂 250ml bid 秋水仙碱1粒 bid，3天 1粒 qd，7天 小苏打1.0g tid,n=88,观察两组治疗前后的关节疼痛、肿胀、活动受限评分，生化指标，炎症指标和受试者应急事件发生率、随访3个月中的复发率及复发时非甾体抗炎药使用率，明确穿虎痛风合剂治疗急性痛风性关节炎的有效性及安全性,n=88,n=176,统计学方法,计数资料采用 检验，等级资料采用Kriuskal-wallis秩和检验，计量资料采用t检验 对主要及次要观察指标，同时进行符合方案集（PP)分析和意向治疗集（ITT）分析 统计软件采用SPSS 17.
9、0和SAS 9.2,结果,估计合格 （Assesed for eligibility） n=176,试验组 n=88,脱落(Drop-out) n=1 剔除(Eliminate) n=2,PP=85 ITT=88,对照组 n=88,脱落(Drop-out) n=8 剔除(Eliminate) n=1,PP=79 ITT=88,主要观察指标结果,穿虎痛风合剂组和秋水仙碱复发率比较非劣性检验（PP）,穿虎痛风合剂组和秋水仙碱组复发率比较非劣性检验（ITT）,Intention-to-treat Patient Population (n = 176),1,0.0072,0.2,Odds Ratio
10、 (95%CI),Non-inferiority Margin,P Value Non-inferiority,Per Protocol Patient Population (n = 164),0.15,0.0196,Favors CH gout mixture,Favors Colchicine,Non-inferiority,Non-inferiority Not demonstrated,Col superior to CH,CH superior to Col,两组复发率非劣效检验结果,0.5,0.8,界值选定为0.15,两组复发率CI分析,两组复发率OR值的可信区间分析（CI=95
11、%）,次要观察指标结果,穿虎痛风合剂组和秋水仙碱组WBC非劣性检验（PP）,穿虎痛风合剂组和秋水仙碱组WBC非劣性检验（ITT）,次要观察指标结果,穿虎痛风合剂组和秋水仙碱组WBC非劣性检验（PP&ITT）,次要观察指标结果,穿虎痛风合剂组和秋水仙碱组CRP浓度比较非劣性检验（PP）,穿虎痛风合剂组和秋水仙碱组CRP浓度比较非劣性检验（ITT）,次要观察指标结果,穿虎痛风合剂组和秋水仙碱组CRP浓度比较非劣性检验（PP&ITT）,安全性指标,穿虎痛风合剂组和秋水仙碱药组不良反应率比较,安全性指标,两组治疗前后AST差值比较,两组治疗前后ALT差值比较,安全性指标,两组治疗前后Cr差值比较,其他指标,两组治疗前后UA差值比较,结论,穿虎痛风合剂治疗急性痛风性关节炎的有效性确切，临床疗效不劣于秋水仙碱 穿虎痛风合剂降低血尿酸、血清谷丙、谷草转氨酶及肌酐的作用优于秋水仙碱，仅有1名患者出现大便次数增多，1名患者出现轻度恶心、食欲减退，1名患者无法耐受药物味苦而退出试验，安全性较高,局限性,非劣效分析中指标的确定、值的确定 治疗急性痛风性关节炎药物洗脱期,致 谢,感谢大会主办方 感谢李长贵教授 感谢我的导师王颜刚教授,谢谢！,