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1、细胞周期及其调控机制的研究与发现 -2001诺贝尔生理医学奖,生物工程学院 苏辉,主要内容,获奖者及其研究方法 细胞周期 细胞周期调控机制 细胞周期与疾病 对我们的启示,2001年的诺贝尔生理医学奖颁发给三位研究细胞周期(cell cycle)的生物学家：美国的利兰哈特韦尔(Leland Hartwell)以及英国的蒂莫西汉德(Timothy Hunt)与保罗诺尔斯(Paul Nurse)，以表扬他们发现细胞周期的调控因子之重大贡献。,HSMS,利兰哈特韦尔(Leland Hartwell)现年六十三岁，是美国霍秦逊(Fred Hutchinson)癌症研究中心的院长，也是西雅图(Seattl
2、e)华盛顿(Washington)大学遗传学系的教授，1970年代初期开始研究细胞周期的机制,他以酵母菌Saccharymyces cerevisiae作为研究对象，利用基因突变的技术试图找出控制细胞周期的关键因子，结果筛选出超过一百个调节细胞周期的基因，将它们命名为cdc (cell division cycle)基因，其中特别重要的是cdc28基因(“start“基因)，他发现当此基因突变时细胞周期会停止在G1晚期的“START“关卡，一旦细胞通过“START“关卡便开始进行DNA的复制，因此CDC28蛋白质是一个控制细胞由G1时期进入S时期的重要因子。1980年代，利兰哈特韦尔利用高能量
3、辐射线照射酵母菌细胞来研究细胞受到破坏时的反应检查点是指具有调节功能的蛋白质会在此时期让细胞周期呈现暂停状态，让细胞检查DNA是否受到破坏或有任何的缺陷，并且在进入下一个时期之前进行修补(repair)的工作，因此提出细胞有检查点(checkpoint)的构想，所谓，此种构想为目前研究癌细胞分裂增殖为何失去控制提出了一个重要的基本观念，认为癌症的发生可能与检查点的调控机制出现问题有关。,返回,蒂莫西汉德(Timothy Hunt)现年五十九岁，是英国帝国癌症基金会(Imperial Cancer Research Fund)细胞周期研究中心的主任。,1983年，他以青蛙与海胆(fertiliz
4、ed eggs of frogs and sea urchins)的受精卵作为实验对象找到两个蛋白质，发现他们会在细胞分裂的间期(interphase)累积，随后又在细胞分裂(mitosis)的末期快速地分解，之后又会再度累积，使得此种蛋白质呈现周期性的变动，他将此种蛋白质称为周期素(cyclin)，也就是它会随着周期性的累积与分解进出M时期，因此推测它的功能可能是推动细胞分裂(mitosis)的进行。,返回,保罗诺尔斯(Paul Nurse)现年五十三岁，是英国帝国癌症基金会(Imperial Cancer Research Fund)的院长，于1975年开始细胞周期机制的研究,他以酵母菌S
5、chizzosaccharomyces promb为研究对象找到了cdc2基因，此基因的功能与cdc28相当，所转译的蛋白质不但能控制细胞周期中G2时期进入M时期的检查点，也能控制G1时期进入S时期的检查点。进一步对cdc2基因定序之后发现此基因所转译的蛋白质是一种蛋白质激脢(protein kinase)，主要是藉由蛋白质的磷酸化来调节细胞周期。1987年，保罗诺尔斯利用具有cdc基因缺陷的酵母菌细胞作为研究细胞周期的工具，藉由送入人类的基因试图寻找功能与cdc基因相对的人类基因，因此发现了周期素依赖性激脢(cyclin-dependent kinase 1, cdk1)基因。由于此项发现，
6、保罗诺尔斯认为在大部分的生物体中此种调控细胞周期的基因与调控模式随着演化的过程被忠实地保 留下来，所以人类拥有与大多数生物体相似的基因，因此只要利用其它生物的模式作研究就可以得到有关于人类的相关信息。,返回,细胞周期,细胞的生长分裂过程有一定的程序，除了受到细胞内外的讯息所调节之外，也受到调控因子严密地监视错误的发生以及时采煞车，此过程称为细胞周期(cell cycle) (图一)，可以分为四个时期进行： (1)在G1 (gap1) 时期细胞维持正常代谢并且继续生长在进入S (synthesis) 时期之前会检查染色体(chromosome) DNA是否受到破坏以进行修补(repair)的工作
7、此时期需要花十到十二小时。细胞也可能由此脱离细胞周期进入不生长的休止状态(G0时期)，需要有适当的讯息才会重新投入细胞周期； (2)当细胞进入S时期会花六到八小时进行DNA的合成，将原本的二十三对染色体复制另一份； (3)当细胞进入G2 (gap2)时期需要花三到四小时，除了继续生长并且合成蛋白质之外，细胞也会负责检查染色体DNA的复制是否完整以准备进行有丝分裂 (mitosis)； (4)进入M (mitosis) 时期之后细胞会由一个母细胞变成两个子细胞，已复制完整的染色体会各自分配到子细胞内，使得子细胞内的染色体与母细胞完全一样，此时期只有一小时。之后子细胞再开始进入下一个细胞周期。,细
8、胞周期,返回,细胞周期调控机制,Cyclin与Cdk在细胞周期中所扮演的角色经由后来的科学家们陆续研究证明，Cyclin会与Cdk形成复合物以控制细胞周期。大量合成与累积的Cyclin与Cdk结合后会导引Cdk到目标蛋白质上，Cdk会把磷酸基加在调节DNA复制或引发细胞分裂的关键蛋白质上，藉由改变蛋白质的功能以进一步控制细胞周期。除了Cyclin与Cdk负责调控细胞周期的检查点之外，还有其它蛋白质会控制Cyclin与Cdk的活性以对细胞周期作更严密的监控。例如当细胞处于G2时期进入M时期的检查点时， CyclinB会与Cdk1结合，具有活性的Cdk1会磷酸化目标蛋白质以进一步调控细胞周期，主要
9、是受到Wee1与Cdc25蛋白质藉由磷酸化与否来调节Cdk1的活性。CyclinD与Cdk4或Cdk6的复合物负责调节G1早期的检查点，Cdk4或Cdk6的活性会受到p16INK4a的抑制以阻止细胞周期的进行。在G1时期进入S时期的检查点上CyclinE会与Cdk2形成复合物，此时Cdk2的活性会受到p21CIP1、p27KIP1与p57KIP2的抑制(图二)。,返回,细胞周期与疾病,细胞周期与多种人类疾病相关，其中最重要的莫过于与肿瘤和癌症的关系。肿瘤和癌症的主要原因是细胞周期失调后导致的细胞无限制增殖。从分子水平看，则是由于基因突变致使细胞周期的促进因子（或称“癌蛋白”。有些周期蛋白便有可
10、能变成癌蛋白）不恰当的活化，和或抑制因子（即“抑癌蛋白”）失活，造成细胞周期调节失控的结果。其中，破坏R点的正常控制、由癌蛋白“谎报军情”使细胞同期调控系统总得到“增殖”的指令，是肿瘤细胞常耍的手腕。所以说，阻止癌细胞分裂即可达到抑制其恶性生长甚至将其杀灭的目的。实际上多数肿瘤化疗药物均是细胞周期的抑制剂，但缺点是它们“良莠不分”，也抑制正常细胞。对细胞周期分子机制的研究，不仅使我们能深刻认识这一重要生命活动的本质，还可能通过针对性的设计和筛选，开发出更专一、更有效的治疗药物及治疗方法。深入的研究也将使相关疾病病因的基因诊断和针对性基因治疗成为可能。,返回,三位先驱的成果，构筑了细胞周期调控机制的框架，并迅速惟动了细胞周期、肿瘤发生与抑制机制等方面的研究，从而形成目前日新月异的局面。 值得一提的是，在方法学上，他们首先考虑的是如何最有效地解决科学问题、取得研究突破，所以均采用了离“应用”似乎相距甚远却利于解决问题的低等生物作为研究材料。可见科学创新往往需要远见和开拓精神，需要自由的学术思想并摆脱传统观念的束缚。重要的科学发现往往能迅速带动整个学科领域的发展，甚至观念上的革命，因此，从长远看，必然会推动应用研究井为其开拓出更广阔的空间。,