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1、细胞因子 （Cytokine,CK）,2,细胞因子的概念,是由免疫细胞和非免疫细胞合成分泌的一类有多种生物活性的小分子多肽或糖蛋白的总称。 调节机体免疫功能；介导炎症反应；刺激造血干细胞的增殖分化；参与组织修复，促进伤口愈合。,3,按产生细胞 monokine（MK) lymphokine(LK),按 功 能 白细胞介素（IL) 干扰素（IFN) 肿瘤坏死因子（ TNF） 集落刺激因子 （CSF） 趋化因子 生长因子（GF）,细胞因子分类,4,白细胞介素（ interleukin， IL),主要由白细胞产生，介导白细胞和其他细胞间的相互作用。 功能：调节免疫应答、介导炎症、刺激造血。 目前报道
2、的有30种，归类的18种。,5,几种主要的ILs功能,6,7,干扰素（ interferon，IFN）,是由病毒或 IFN诱生剂诱导机体细胞产生的一种多功能高活性的糖蛋白。 功能：抗病毒、抗肿瘤、免疫调节 据来源及结构不同分： IFN-白细胞及感染的组织C产生。I类 抗病毒抗肿瘤为主 IFN- 成纤维细胞产生 I类 抗病毒抗肿瘤为主。 IFN-活化T、NK产生。 II类 免疫调节为主。,8,I型干扰素的功能,9,II型干扰素的功能,免疫调节为主，同时有抗病毒抗肿瘤作用。 1）上调APCMHC-II类分子表达；诱导上皮细胞和内皮细胞表达II类分子。 2）上调靶细胞表面I类分子。 3）促进CD4+
3、T细胞向Th1分化。 4）拮抗IL-4作用，抑制Th2生成。 5）激活M、中性粒细胞、NK细胞。 6）诱导靶细胞产生抗病毒蛋白而抗病毒。 7）诱导血管内皮细胞表达粘附分子，促进吞噬细胞粘附，进而渗出。,10,肿瘤坏死因子 （ tumor necrosis factor， TNF）,按来源结构不同分 TNF-（恶液质素）：主要由活化的单核巨噬细胞产生 TNF-（淋巴毒素）： 活化T 、NK产生。 作用： 杀瘤抑瘤、免疫调节、抗感染、致热、致炎。,11,TNF的功能,1 杀瘤抑瘤：直接诱导瘤细胞凋亡；活化单核巨噬细胞间接杀瘤；损伤VEC，促进血栓形成，致瘤组织出血缺氧坏死。 2 免疫调节：上调Tc
4、表达I类分子、IL2R、IFN-R，促进Tc功能；上调巨噬细胞II类分子表达。 3抗感染：阻止病毒早期蛋白合成，抑制病毒复制；刺激肝细胞合成急性期蛋白。 4 致炎：诱导VEC表达AM并使之分泌促炎因子和趋化因子；诱导血液中白细胞表达粘附分子并粘附VEC，促使白细胞渗出。 5 致热：直接致热或者刺激单核巨噬细胞释放IL-1引起发热。,12,集落刺激因子 （ colony stimulating factor， CSF）,能选择性刺激多能造血干细胞和不同发育阶段造血干细胞定向增生分化，形成某一谱系细胞集落的细胞因子。 包括 GM-CSF、M-CSF、G-CSF、IL-3、EPO、SCF及TPO 作
5、用 ： （1）刺激多能干细胞和不同发育阶段造血干细胞增殖分化。 （2）促进成熟细胞的功能。,13,14,集落刺激因子的功能,15,趋化因子（ chemokine family）,对白细胞有趋化和激活作用的细胞因子。 按半胱氨酸排列方式不同分： 亚族/CXC ：其受体为CXCR。如 IL8趋化中性粒细胞。 亚族/CC：受体为CCR。如MCP-1趋化单核细胞。 亚族/C：如淋巴细胞趋化因子（LTN)，趋化T、B、NK 。 CX3C ：受体叫CX3CR。如分形素（Fractalkine，FKN)趋化M、T、NK.,16,趋化因子趋化白细胞过程,17,生长因子（ growth factor， GF ）
6、,一类能刺激细胞生长的因子。 包括： TGF-(transforming growth factor-， 转化生长因子-) EGF(epithelial growth factor， 表皮生长因子) FGF(fibroblast growth factor， 成纤维细胞生长因子) NGF(nerve growth factor， 神经生长因子)； PDGF(platelet-derived growth factor ，血小板源性生长因子) VEGF(vascular endothelial cell growth factor， 血管内皮细胞生长因子)等。,18,TGF-的功能,多种细胞和肿
7、瘤细胞可分泌非活性的TGF-，经酸或酶作用后显示活性。其对上皮细胞和神经外胚层来源的细胞起抑制作用；对间来源的细胞起刺激作用。 功能： 1 抑制上皮细胞、VEC、T、B增殖；抑制CK和丝裂原诱导的免疫细胞的活化增殖。 2 促进伤口愈合。刺激成纤维细胞、成骨细胞、神经细胞、某些癌细胞生长；刺激细胞外基质成分生成，利于胚胎发育和细胞修复。,19,细胞因子受体（CKR）,细胞因子受体多为双链结构，一条链为低亲合力受体，双链为高亲合力受体。 为跨膜蛋白，也有游离形式存在。 细胞因子通过与细胞因子受体结合而发挥作用。,20,分类,按结构分为五个家族，大多CKR属于造血因子受体超家族。 1 免疫球蛋白超家
8、族（IgSF） 2 型/EPO受体家族 3 型/IFN-R家族 4 型/TNF-R家族 5 趋化因子受体家族 6 可溶性细胞因子受体,21,共用亚单位,型CKR多为多亚单位R，其中一种为结合亚单位，另一种为信号传递亚单位。 CKR共有的相同的信号传递亚单位，为共用亚单位。如IL3、5共有亚单位。,22,可溶性细胞因子受体（sCKR),包括 sIL2R、 sIL4、5、6、7、8R、sIFN-R、 sTNF-R等。 作用： 1 与相应受体竞争配体，抑制该CK的生物活性。如sIL2R。 2 用于某些疾病的诊断及病程发展和转归的监测。如sIL2R升高表示移植手术后发生了排斥反应。,23,细胞因子的共
9、同特性,理化特性及分泌特点 来源和产生特点 作用特点 抑制性调节,24,理化特性及分泌特点 （1）大多CK是低分子量的多肽或糖蛋白 。 （2）大多以单体形式存在，少数为双体或三聚体。如 IL10 IL12双体。TNF为三聚体。 （3）CK是由抗原等刺激细胞分泌的，其分泌是一个短暂自限过程。,25,来源和产生特点 1 多源性 产生细胞有：免疫细胞、非免疫细胞、肿瘤细胞 2 多向性 一种细胞 多种细胞因子 一种细胞因子 多种细胞,26,作用特点 作用方式： 自分泌（autocrine） 旁分泌（paracrine） 内分泌（endocrine） 非特异性 高效性：CK与受体亲和力极高，极微量CK与
10、受体结合，能产生高效能作用。 作用强弱：取决于CK局部浓度、靶细胞敏感性和其他CK的影响。 网络性：,27,网络性 多效性：一种CK 多种作用 重叠性：多种CK 同一作用 拮抗性：一种CK抑制另一种CK的作用 协同性：一种CK增强另一种CK的作用 相互诱生：如IL2诱生IFN、IL2诱生IL2-R,28,29,细胞因子的拮抗性,30,细胞因子的主要生物学,一 参与和调节免疫应答 二 介导炎症反应 三 抗病毒和抗肿瘤 四 刺激造血 五 诱导凋亡,31,一 参与和调节免疫应答,此类CK主要由活化T cell分泌。调节淋巴细胞的激活、增殖分化及发挥效应。 1 活化：IFN-、TNFAPC表达MHC-
11、 促进CD4+活化。 2 增殖分化 3 效应阶段： IFN-激活Mo-M，增强NK毒性，促使CTL成熟等。 IL2 增强NK的毒性；刺激CTL增殖分化并杀灭微生物。 IL4、IL5 嗜酸性粒细胞分化杀灭蠕虫。,32,二 介导炎症反应,包括 促炎细胞因子（TNF-、IL1 、IL-6）和趋化因子。 1 局部炎症反应 2 发热：TNF-、IL1 、IL-6均为内源性致热源。 3 急性期反应：感染早期促炎因子能刺激骨髓干细胞增殖释放大量白细胞入血；刺激肝细胞分泌急性期蛋白，激活补体而溶菌杀菌。,33,34,三 抗病毒和抗肿瘤,此类CK主要由单核-M分泌。 1 直接抗病毒或抗肿瘤作用 I类IFN 可诱
12、导正常细胞合成抑制病毒复制的蛋白质；TNF刺激瘤细胞凋亡、溶解。 2 激活效应细胞产生抗病毒抗肿瘤作用 IFN-、TNF、IL-2激活M； IFN-上调靶细胞表达MHC-I分子。 IL-2、IL12 、IFN- 激活的NK，促进效应 Tc的生成。 3 某些瘤细胞高表达IL6、M-CSF等，促进瘤细胞生长。,35,四 刺激造血,36,五 诱导凋亡,细胞凋亡（apoptosis） 是一种具有时相性和空间性的细胞自主性死亡过程。参与胚胎发育、形态发生、肿瘤消退、炎症反应、正常细胞更新及自身反应性T细胞的清除等。 IL-2 T细胞凋亡 IL-4 IL-2和LPS活化的单核巨噬细胞凋亡。 TNF 肿瘤细
13、胞凋亡 IL-2、TNF、IFN-靶细胞表达Fas分子靶细胞凋亡,37,诱导凋亡,瘤细胞,38,细胞因子与疾病,细胞因子与疾病的发生 细胞因子与疾病的治疗,39,细胞因子与疾病的发生 1. 参与感染引起的炎症反应 如: TNF-、IL-1、IL-6、IL-8 等细胞子。 2. 促进肿瘤细胞生长和转移 如：TGF-、IL-10 、IL-6等细胞因子。 3. 介导免疫性疾病 免疫缺陷：IL-2R链基因(X染色体)突变 IL-2、4、7、9及IL-15等细胞因子功能障碍（XSCID) I型超敏反应： 如：IL-4、 IFN-等细胞因子。 自身免疫性疾病 ： Th1功能高IFN-、IL-2 自身细胞表
14、达II类分子 自身反应性T细胞活化。 移植排斥反应：如 IL-2、IFN-等细胞因子。,40,细胞因子与疾病的治疗,治疗方式：A. CK补充疗法 B. CK阻断疗法,（1）治疗炎症反应 IFN-：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等； IL-10：类风湿性关节炎。 （2）治疗恶性肿瘤 IL-2 ：肾细胞癌、黑色素瘤； IL-6 McAb: MM IL-18、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-、IFN-、TNF-等(转基因)：多种肿瘤。,（3）治疗免疫性疾病 超敏反应 ：INF- I型超敏反应 自身免疫病 IFN- 多发性硬化症（MS） IFN-、IL-1抑制剂 TNF-的McAb 类风湿性关节炎
15、(RA） IL-6 McAb SLE。,（4）治疗移植排斥 IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植； 抗IL-2受体链McAb ：移植排斥 。 （5）治疗造血系统疾病 CSFs ：造血功能异常 EPO ： 肾性贫血 M-CSF：白细胞减少,41,谢谢！,42,CK调节免疫应答的增殖分化阶段,IL2 T分泌 T生长 IL4 T分泌 B生长 IL3+IL4 协同刺激肥大细胞增生 IL5 嗜酸性粒细胞增生 IL12 CD4+ TH1 IL4 CD4+ TH2 IL4 Ig E IFN- B细胞类别转换产生 IgG2 TGF- IgA,43,44,45,IL4诱导B细胞分化,46,局部炎症反应,起始阶段： 促炎因子与其他炎性介质一起刺激血管内皮细胞表达选择素 白细胞黏附，表达IL-8R。 渗出阶段： IL-8R与VEC上膜型IL8结合VEC表达ICAM-1,白细胞表达LFA-1上调活化 白细胞稳定粘附。 促炎因子诱导VEC和局部单核巨噬细胞分泌IL-8等趋化因子，趋化白细胞到感染部位。 效应阶段：趋化因子和MIP-1激活中性粒细胞吞噬增强，抗感染。,