重视传统DMARDs在RA治疗的作用和地位.pps

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1、重视传统DMARDs在RA 治疗中的作用和地位,戴生明 第二军医大学长海医院风湿免疫科,小分子DMARDs的概况 爱若华（vs. MTX）成为核心小分子DMARDs 基础研究依据 临床研究依据,按照WHO所下的定义：DMARDs应能阻止或延缓关节侵蚀，减轻滑膜炎症，持久地改善躯体功能，即改善和延缓病情进展作用 RA一经诊断即开始DMARDs治疗。 1998年，来氟米特（爱若华）是FDA第一个批准的口服治疗类风湿关节炎（RA)的药物,改变病程抗风湿药 (disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs),DMARDs分为非生物类（传统类/小分子类）和生物类

2、，前者以MTX和来氟米特为主，后者以TNF-拮抗剂为主。 小分子DMARDs：MTX、LEF、HCQ和SSZ等。 MTX和LEF是RA治疗的核心药物,改变病程抗风湿药 (disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs),甲氨蝶呤(MTX),作用机制：竞争性抑制二氢叶酸还原酶和胸腺嘧啶合成酶 小剂量（7.5-15mg/w）使用是长期最有效和安全的药物 大剂量（20-30mg/w）疗效更好，有细胞毒和其它副作用 口服疗效不佳或胃肠副作用明显时可改皮下或肌注 合并使用叶酸明显减少胃肠副作用 联合用药中，MTX为“锚定”药物 长期维持减至安全剂量（小于15mg

3、/w） 国内：无风湿病临床适应症 国内价格非常便宜,可延缓关节的放射学进展，与LEF对照的期随机对照试验是MTX第一个大样本量、改善骨质破坏的循证医学证据 常见副作用：口炎、恶心、腹泻、脱发，最常见的副作用为肝酶升高 相对禁忌症：肝病，肾脏损害，明显的肺部疾病或酗酒 服用任何剂量MTX在任何时候都会出现严重的甚至是威胁生命的肺毒性 有潜在的致肿瘤性，如：淋巴瘤 有潜在的致畸性，要合理避孕；妊娠前需停用3个月,甲氨喋呤(MTX),爱若华(来氟米特，LEF),LEF：国际指南推荐的首选小分子DMARDs之一，可以单药或作为联合治疗的基础药物 作用机制：多途径、多靶点 抑制嘧啶从头合成 抑制炎症信号

4、传导(酪氨酸激酶、NFB等) 抑制抗原递呈 总体临床疗效与MTX相当，甚至更优； 有效延缓骨质破坏，改善躯体功能，疗效优于MTX 来氟米特(爱若华)是FDA第一个批准的口服治疗类风湿关节炎(RA)的药物 LEF可作为MTX的替代药，特别是不能耐受MTX的副作用或对MTX反应不好,爱若华(来氟米特，LEF),常见的不良事件：包括腹泻、皮肤瘙痒、脱发、转氨酶升高等 潜在的致畸性，要合理避孕 临床适应症：RA、SLE/LN(国内)、PsA(国外)等 常规剂量：10-20mg/d 独特的药物清除手段：消胆胺或活性炭(肠肝循环) 原研：长征-欣凯（爱若华）,2011-EULAR评价LEF,疗效等同MTX

5、 单独、联合用药均可 联合MTX增加疗效 安全性良好 依从性与MTX相当 MTX+TNFB = LEF+TNFB MTX不耐受或疗效不佳者,硫酸羟氯喹(HCQ),可能的作用机制： 降低磷脂酶A在内的多种酶活性、降低PG合成 阻碍DNA的复制 抗炎抗感染 免疫抑制 临床疗效较弱，适用于早期、病情较轻的患者，或联合其他药物应用 单用虽未显示能减缓X线破坏，但联合用药疗效肯定 国际推荐：没有预后不良因素，疾病活动度低，病程24个月的RA 价廉、安全,可能作用机制： 抑制前列腺素合成 抑制脂氧化酶代谢物的形成 通过抑制代谢提高PG水平 抑制白细胞的功能 作用较HCQ快，最早1个月，疗效一般，但可延缓关

6、节的放射学进展 可单药或联合治疗 患者耐受性较好,柳氮磺胺吡啶(SSZ, SASP),2008ACR 推荐: LEF, MTX,不论患者是否具有预后不良因素,对于任何病程以及任何疾病活动度的患者,初始治疗都推荐使用来氟米特(LEF)或甲氨蝶呤(MTX)单药治疗.,无论单药还是联合治疗，两者都是“锚定药” Both are “Anchor drug” for monotherapy or combination therapy 也是获得缓解后维持治疗的首选药物,MTX,LEF,&,1.基础治疗药物,2008RA的治疗推荐,HCQ,MIN或SSZ,HCQ：推荐用于没有预后不良因素, 疾病活动度低,

7、 病程24个月的患者 MIN：推荐用于没有预后不良因素, 疾病活动度低,病程短的患者(C级证据) SSZ：推荐用于任何病程,任何疾病活动度,但没有预后不良特征的患者. 病程较长,没有预后不良,疾病活动度中度(B级) 合并预后不良 ,可SSZ单药治疗的其他情况(C级),2008RA的治疗推荐,传统DMARD与生物制剂长期疗效的比较,入选对MTX治疗反应不佳的早期RA258例 两组：加用SSZ+HCQ或生物制剂INF治疗,Lancet 2009; 374: 45966,Lancet 2012; 379: 171220,传统DMARD与生物制剂长期疗效的比较,两组病人的基本资料,传统DMARD与生物

8、制剂长期疗效的比较,生物制剂起效较传统DMARD快，但 传统DMARD的长期疗效与生物制相当,小 结,在RA的药物治疗中，以LEF和MTX为代表的小分子DMARDs占据主导和核心地位，是所有药物治疗(单药或联合治疗)的基础用药，一旦诊断需要早期、足量应用 来氟米特（爱若华）是FDA第一个批准的口服治疗类风湿关节炎(RA)的药物，是国际指南推荐的首选小分子DMARDs之一,小分子DMARDs的概况 爱若华（vs.MTX/SSZ）成为核心小分子DMARDs 基础研究依据 临床研究依据,抑制嘧啶的从头合成途径 抑制酪酸激酶的活性 抑制NF-的激活,爱若华的主要作用机制,Inflamm Res,199

9、5,44:317-322. Biochem Pharmacol,1996,23;52(4):527-34.,爱若华通过抑制酪氨酸激酶的活性，有效减轻狼疮小鼠的淋巴结病变，降低自身抗体滴度,爱若华抑制酪氨酸激酶的活性,爱若华有效降低狼疮小鼠的肾脏内炎性细胞浸润和免疫复合物的沉积 在狼疮小鼠模型中，LEF治疗自身免疫性和淋巴细胞增殖性病变的机制是通过降低淋巴细胞中的酪氨酸磷酸化，而不是通过抑制嘧啶核苷酸的合成,爱若华抑制酪氨酸激酶的活性,爱若华的其它相关作用,改善RA的骨质破坏（炎症因子、MMP、NFKB、破骨细胞） 抑制树突状细胞的分化成熟和抗原递呈 抑制TH17和IL-17的表达 抑制血管内膜

10、和平滑肌增生,Waldman et al. Intervirology 1999;42:412-418 Knight et al. Transplantation 2001;71:170-174 Preston et al. Am Trasplant Congress 2003 Schlapfer et al. AIDS 2003;17:1613-1620 Kirsch et al. Arth Res Ther 2005, 7:R694-R703,RA骨破坏的机制：破骨细胞的分化,滑膜成纤维细胞,LEF,破骨细胞,细胞分化,骨破坏,爱若华能有效抑制破骨细胞的分化，抑制破骨细胞的破骨效应，从而改

11、善骨质破坏,软骨降解，关节间隙狭窄,炎症细胞,关节肿胀,滑膜增生，侵蚀骨质,显著降低各类促炎因子：IL-1、IL-6、TNF 有效抑制MMP-1、MMP-3和MMP-9的活性 有效抑制炎症信号传导：MAPK、ERK1/2、JNK1/2、NF-B 有效抑制破骨细胞的分化及其骨质吸收活性,爱若华减轻骨质破坏的机制,LEF能显著抑制TNF和IL-17的合成，呈剂量相关性，且该种抑制效应不依赖于嘧啶从头合成途径，是通过抑制信号传导通路（JAK/STAT通路）的酪氨酸磷酸化,爱若华抑制血管内皮细胞和血管平滑肌的增生,爱若华能降低RA患者的急性心梗发生风险72%， 在所有DMARDs中，其心血管保护效应最

12、为显著。,来氟米特是多途径的免疫抑制剂,抑制二氢乳清酸脱氢酶，阻断嘧啶的从头合成 抑制酪氨酸激酶，阻断信号转导 抑制树突状细胞成熟和抗原递呈 抑制NF-B的活化 抑制炎症因子的表达(TNF、IL-2、IL-17等) 抑制间质纤维化 抑制血管平滑肌增生，保护心血管,小分子DMARDs的概况 爱若华（vs. MTX/SSZ）成为核心小分子DMARDs 基础研究依据 临床研究依据,药物研发和产品质量,爱若华是国际上第一个研究的来氟米特 爱若华是国内第一个获得类风湿关节炎（RA)适应症的药物 国内原研 与欧美同步上市 美国（1998年），中国（1999年），欧洲（1999年） 爱若华是国内产品质量最优

13、的来氟米特 欣凯公司是国内来氟米特产品质量的起草者 爱若华是国内第一个且唯一的一个获得狼疮肾炎（LN)适应症的药物（2009年）,严格的临床试验,RA：爱若华完成期、期、期临床试验，共600多例志愿者参加 LN：爱若华完成期临床试验，共184例活动增殖性LN患者参加，这是国内最大样本量的LN临床试验。目前，还有56例患者在长期随访,2003年，FDA批准来氟米特治疗RA的疗效 1.减轻症状和体征 2.抑制关节结构破坏 3.改善躯体功能,多中心、双盲、随机对照试验 235例患者,随访24个月 来氟米特 n=98 vs MTX n=101 vs 安慰剂n36,治疗2年时，来氟米特组ACR20、生活

14、质量改善方面显著优于MTX,来氟米特对照柳氮磺吡啶治疗活动性RA,Ann Rheum Dis 2001;60:913-923,治疗2年后，LEF优于SSZ,爱若华治疗RA国内多中心随机对照试验 566例成年RA患者，观察12周24周 来氟米特（20mg/d) vs MTX（15mg/w）,该文章为EULAR 2010治疗 RA指南的参考文献,爱若华组的ACR20改善优于MTX,爱若华安全性优于MTX,长期治疗类风关，LEF疗效（ACR20/50/70）稳定，未出现任何产品说明书以外的不良事件。,多个多中心RCT的荟萃分析显示，爱若华能显著抑制关节骨质破坏，改善Sharp评分，其疗效与MTX相当

15、，甚至更优。,国外多中心RCT研究显示，爱若华能有效改善关节骨侵蚀的评分(Larsen评分)。 治疗2年，爱若华组改善骨质破坏疗效显著优于SSZ。,Katayama K等回顾性分析55例接受来氟米特或MTX单药治疗的RA患者的数据，发现在放射学进展方面(Larsen评分)，来氟米特延缓骨质破坏的放射学进展疗效显著优于MTX。 爱若华能有效延缓RA关节骨质破坏，其疗效显著优于MTX (Larsen评分),DMARDs治疗类风关的疗效及安全性的荟萃分析： 对比MTX，LEF在ACR20及骨质破坏方面，两者疗效相当 在改善生活质量及躯体活动功能方面，LEF疗效更佳,在ACR20和ACR50、生活质量

16、、医生总体评估和降低CRP方面，来氟米特优于SSZ。,2010年EULAR推荐，小分子DMARDs是RA治疗的基础用药，而爱若华做为一线DMARDs，疗效与MTX相当,LEF单药疗效：临床缓解率,一项大样本前瞻、开发、非干预、多中心临床研究（by Kellner H et al） 308例早期RA患者（病程1年）接受LEF治疗。 治疗24周，患者DAS28缓解率为25%。 尽管没有对照，在PREMIER试验和COMET试验中，MTX单药组DAS28缓解率分别为21%和23%。 Clin Rheumatol 2010; 29:913920,来氟米特联合MTX对TNF、IL-1和IL-6等炎症因子

17、具有叠加的抑制效应,爱若华联合MTX显著提高ACR20缓解率 两组不良事件发生率类似,美国、加拿大多中心随机对照试验 入组263例RA患者 用药方案：爱若华 10mg/d+MTX 1520mg/w；MTX 1520mg/w 观察时间：6个月,国外第三版风湿病学教科书示，来氟米特联合MTX治疗RA较MTX单药疗效更优,爱若华联合生物制剂组患者的疾病活动度（DAS28和血沉ESR）显著高于MTX联合生物制剂组患者 来氟米特与MTX组对治疗出现反应的患者比例类似，所以来氟米特可替代MTX，与TNF抑制剂联合应用治疗RA,TNF抑制剂联合MTX或LEF的疗效比较,来氟米特与TNF拮抗剂联合应用-COL

18、EBI研究,2009年美国ACR年会,目的：观察来氟米特与MTX分别联合TNF抑制剂治疗RA的疗效和安全性 资料来源：国际多中心回顾性分析研究,对比MTX组，来氟米特联合TNF 抑制剂组的患者病情更重（关 节破坏、合并激素和既往临床 用药）,来氟米特组DAS28降低幅度高于MTX组,来氟米特组对治疗出现反应的患 者比例高于MTX组，来氟米特联合 TNF抑制剂治疗RA疗效优于MTX,RTX+LEF组能更有效降低DAS28指数，6个月和12个月疗效优于RTX+MTX组或RTX单药组,利妥昔单抗联合DMARD-来氟米特或甲氨蝶呤在治疗RA中的疗效: ERERRA协作组1年随访的研究结果,RTX+LE

19、F组能达到更高的良好反应率，6个月和12个月疗效优于RTX+MTX组或RTX单药组,对于未应用过小分子DMARDs的患者，MTX、LEF、SSZ的药物经济性最佳 与SSZ比较，LEF的性价比良好 与MTX比较，LEF的性价比结果不一致 LEF可能具有延迟应用生物制剂的效应 只有在小分子DMARDs无效情况下，抗TNF才具有一定的药物经济性,2004年J Rheumatology发表论文显示：来氟米特的不良事件是“可控的”，主要包括腹泻、转氨酶升高、脱发、皮疹等，大多数专家建议不良事件好转、相关治疗结束后，可再次服用来氟米特,爱若华国内安全性观察,国内唯一经过大样本量安全性队列研究验证的来氟米特

20、（爱若华） 为期4年、对59351例服用爱若华的风湿病患者的安全性随访结果 总体不良事件发生率为2.98%，没有超过1%的不良事件； 按不良事件的发生率高低排序如下：,16年间五个版本RA建议所探讨的小分子DMARDs,羟氯喹 柳氮磺氨吡啶 甲氨蝶呤 硫唑嘌呤 青霉胺 金诺芬,羟氯喹 柳氮磺氨吡啶 甲氨蝶呤 硫唑嘌呤 青霉胺 金诺芬 来氟米特,1996 2002 2008 2010 2012,甲氨喋呤 来氟米特 羟氯喹 柳氮磺胺吡啶 米诺环素,Arthritis Rheum 1996;39:713-722. Arthritis Rheum. 2002;46:328-346. Arthritis

21、 Rheum( Arthritis Care 59:762-784.,甲氨喋呤 来氟米特 羟氯喹 柳氮磺胺吡啶 米诺环素,甲氨喋呤 来氟米特 羟氯喹 柳氮磺胺吡啶 米诺环素,在2002年后，来氟米特（爱若华）逐渐成为小分子DMARDs的代表，其地位与原锚定药物MTX相当,来氟米特(爱若华)治疗RA的总结,爱若华是一种多途径、高效、高安全性的小分子DMARDs 爱若华是FDA批准的第一个口服小分子DMARDs 爱若华是治疗RA的小分子DMARDs的核心用药 单药治疗，总体疗效与MTX相当，优于SSZ 有效阻止/延缓骨质破坏，与MTX相当，优于SSZ 与MTX联合，能增加疗效，有效治疗难治性RA

22、与生物制剂联合治疗，疗效与MTX相当，甚至更优 大样本临床观察显示，长期维持疗效稳定，安全性良好 国际指南公认治疗RA的首选、核心小分子DMARDs,小分子DMARDs的定义,小分子DMARDs：小分子药物+DMARDs； 小分子药物：分子量小于800Da，在人体的预期部位内能发挥明确药理学作用的化合物（除外多肽和寡核苷酸药物 ），且基本无免疫原性 小分子药物主要是配体，小分子配体同大分子靶点的相互作用是治疗作用的基础 小分子药物一般为非营养物质，在体内需经过生物转化进行代谢并最终排泄，在这个复杂的过程中可能代谢产生新的生物活性物质而影响人体的生理活动,核心用药的定义,在治疗方案中，能起到主导和自始至终贯穿全过程的药物 既可单独用药，也可联合多种其他药物进行治疗 其疗效和安全性被多个高质量的临床研究证实,爱若华有效降低BK病毒感染患者的血液及尿液中的病毒滴度。,小分子DMARD联合治疗方案选择,疾病 活动度,RA病程,预后 因素,