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1、原料药的质量管理原料药的质量管理 上海市食品药品监督管理局认证审评中心 张 华 2009年7月14日 2 原料药的质量管理 l原料药质量管理的基本要点 l建立质量管理体系的重要性 l需要注意的几个重要问题 3 主要参考资料 l ICH Q6A 质量标准：新原料药和新药制剂的测试 方法、可接受标准：化学物质 l ICH Q7A 原料药GMP指南 l 欧洲药典6.0 通则：发酵产品，p693-694 一、原料药质量管理的基本要点 5 原料药质量管理的基本要点 l理解原料药质量对于制剂质量的 重要性 l理解原料药杂质控制的重要性 l正确理解合格原料药的含义 6 原料药质量对于制剂质量的重要性 l原料
2、药质量 原料药对其预定用途的适用性， 包括鉴别、规格和纯度等属性 7 原料药质量对于制剂质量的重要性 l原料药质量对制剂质量的影响 l粒径 固体制剂或混悬剂用的一些原料药，其 粒径大小会显著影响溶出速率、生物利 用度和（或）稳定性 l多晶型 不同晶型有时会影响制剂的效果、生物 利用度或稳定性 8 原料药质量对于制剂质量的重要性 lGMP检查中发现的相关缺陷 l某原料药的红外图谱与对照图谱不 一致，企业进行了偏差调查，认为 是原料药晶型变化所致，并要求做 好稳定性考察， 但未根据中国药典 2005版附录IV C 红外分光光度法 的要求将法定对照品和供试品处理 后比对，就直接判为合格并放行 9 原
3、料药杂质控制的重要性 l杂质 l包括有机、无机杂质和残留溶剂 l杂质对制剂安全性的影响 l注射剂及治疗慢性病药物对原料药杂质的 控制更为严格 l生化原料药中的杂质 10 示例：克林霉素磷酸酯 l对热不稳定的药物 l60即可降解、分解出有关物质（ 杂质） l115 30分钟灭菌后有关物质最高 可达20% l有关物质恰恰会导致不良反应 11 合格原料药的含义 l符合质量标准 l适用于预定用途 l符合注册要求 12 质量标准 l质量标准是一套原料药和制剂应 当符合被认为按预定用途是可以 接受的标准 l质量标准是关键的质量要求，它 由生产商提出并评价，且作为许 可的条件经监管部门批准 13 符合质量标
4、准的含义 原料药和（或 ）制剂按照所 列分析方法测 试时，符合所 列的可接受标 准 14 决定原料药质量的因素 l 产品设计 l 产品研发 l 中间控制 l GMP控制 l 生产工艺验证 l 整个研发和生产所应用的质量标准 15 确保产品质量与一致性的控制总策略 产品质量 与一致性 质量标准 研发过程中确定产品完整特性 实施GMP （适合的厂房、经验证的生产工艺和测试方法、 原料检测、中控检测、稳定性检测等） 16 质量标准与产品完整特性的关系 l选择质量标准是 为了确认原料药 与制剂质量，而 不是确定其完整 特性 l质量标准应当关 注对确保原料药 与制剂安全性和 有效性有用的已 知特性 产品
5、完整特性 质量标准 二、建立质量管理体系的重要性 18 国内原料药生产企业的现状 l不少企业厂房设施 、设备已更新，但 质量管理体系不健 全 l质量管理体系的缺 陷成为原料药出口 的障碍 19 质量管理体系包括 l组织机构 l各种操作规程 l生产工艺 l资源 l确保原料药符合预定质量与纯度 要求的一系列活动 20 质量管理体系应文件化、全员参与 l每个生产企业都应以文件的形式 建立有效的质量管理体系并予以 实施 l质量管理体系要求全体管理人员 和操作人员积极参与 21 质量部门 l质量部门 l独立于生产部门 l同时履行QA和QC职责 l形式根据组织机构的规模的确定 22 质量部门的职责 l参与
6、所有与质量有关的工作 l审核和批准所有与质量有关的文件 不得委派给他人 23 质量部门的职责 l所有原料药的放行和否决，外销中间 体的放行和否决 l建立原材料、中间体、包装材料和标 签的放行或否决系统 l在决定原料药放行前，审核已完成的 批生产记录和实验室控制记录中的关 键步骤 l对产品质量进行回顾分析 24 质量部门的职责 l批准： l所有的质量标准和工艺规程 l所有与原料药或中间体质量相关的各种 规程 l中间体和原料药的委托生产单位 l对中间体或原料药质量可能造成影响的 各种变更 l验证方案和报告 25 质量部门的职责 l确保： l各种重大偏差已进行调查并以解决 l进行自检 l建立有效的体
7、系用于关键设备的维护、 保养和校准 l物料都经过适当的检测并有测试报告 l有稳定性数据支持中间体或原料药的复 验期或有效期及储存条件 三、需要注意的几个重要问题 27 需要注意的几个重要问题 l工艺变更的管理 l中间体和原料药的放行 l物料的质量标准及检验 l对主要物料生产商的审计 l产品质量回顾分析 28 工艺变更的管理 l应对工艺进行充分研究 l应进行验证 l应注意因变更带来的产品变化 l杂质 l产品的质量和安全性 l必要时应向药监部门申请批准 l应事先与客户沟通 29 工艺变更的管理示例 l某企业改变某物料的 生产工艺，未事先通 知客户（制剂生产商 ），造成客户生产不 出合格的产品，经济
8、 损失超过二千万元 30 发酵用菌种的管理 l菌种的谱系图应清晰、 可追溯 l菌种库应足够大，以确 保菌种的稳定性 l应对菌种定期进行检测 ，以确定其适用性 l应重视菌种变更 31 发酵用菌种的管理 lGMP检查中发现的相关缺陷 lA原料药目前的发酵用菌种为 XXX，而原先产品申报时的菌种 为YYY，无相关产品质量评价数 据 l企业对生产菌种分离筛选后未按 规定进行菌种鉴定 32 欧洲药典对发酵用菌种变更的要求 l如果生产用菌种发生可导致杂质重大变化 的重大变更，与此变更相关生产工艺的关 键步骤，尤其是纯化、分离步骤应重新验 证。 l重新验证包括：证明因变更而在产品中新 出现的杂质，能通过检测
9、得到恰当控制， 如需要，应进行额外的或备选的检测并符 合适当的限度。如果工艺或菌种的变更可 导致某一已有杂质增加，应申明这种增加 是可以接受的。 33 欧洲药典对发酵用菌种变更的要求 l如果菌种的主代种子需要 更换，生产工艺的关键步 骤必须重新验证，验证需 扩展到证明在产品的质量 和安全性方面没有出现不 利的变化。如果改良后的 菌种或新的菌种用于生产 ，必须特别注意产品杂质 可能出现的变化。 34 中间体和原料药的放行 l生产部门审核所有的批生产记录 ，确保记录完成并已签名 l质量部门审核批生产记录的关键 步骤和实验室控制记录 l重新包装贴签的中间体或原料药 应重新审核放行 35 中间体和原料
10、药的放行 lGMP检查中发现的相关缺陷 l现场检查时，无法出示钠盐鉴别 用铂丝，无鉴别检验用试液的配 制记录，但产品批检验记录中均 有鉴别项记录 l3批A原料药成品检验出现有关物 质不合格后，未按偏差处理文件 规定执行 36 物料的质量标准及检验 l质量标准至少应有鉴别项目 l回收的溶剂应有质量标准 l应注意对物料中杂质的控制，尤 其是关键步骤和精制步骤使用的 物料 37 物料的质量标准及检验 lGMP检查中发现的相关缺陷 lXX物料质量标准中无鉴别项目 l无回收乙醇的质量标准 l未规定回收溶剂如何使用 38 物料的质量标准及检验示例 l某企业生产红豆杉 提取物，用于红豆 杉胶囊的生产，提 取
11、用溶剂由乙醚改 为石油醚，造成病 人肾衰、溶血性贫 血。 39 对主要物料生产商的审计 l主要物料包括 l反应起始物 l精制用溶剂 l对原料药质量有重大影响的关键物料 l应对主要物料的生产商进行审计 l物料的生产工艺，如反应起始物的合成路 线 l溶剂中可能有的杂质 40 产品质量回顾分析 l对产品质量定期进行评价 l通常每年一次 41 产品质量回顾分析 l主要内容 l关键工艺控制和原料药关键测试结 果的汇总及分析 l所有检验结果不符合质量标准的产 品批次的汇总及分析 l所有关键偏差不符合项及其调查 的汇总及分析 42 产品质量回顾分析 l主要内容 l任何工艺或分析方法变更情况的汇 总及分析 l稳定性考察结果的汇总及分析 l所有与质量有关的退货、投诉和召 回的汇总及分析 l整改措施充分性的汇总及分析 43 总结 l原料药质量管理的基本要点 l理解原料药质量对于制剂质量的重 要性 l理解原料药杂质控制的重要性 l正确理解合格原料药的含义 l应建立有效的质量管理体系 l需要注意的几个问题 44 联系方式 021-63867850 45 感谢您的关注 敬请提问