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1、化学药物制剂人体 生物利用度和生物等效性研究 基本概念 生物等效性： 是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验 条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程 度和速度的差异无统计学意义。 生物利用度： 是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身 循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用 度和相对生物利用度。 原创药（Innovator Product）： 是指已经过全面的药学、药理学和毒 理学研究以及临床研究数据证实其安全有 效性并首次被批准上市的药品。 仿制药 是指与商品名药在剂量、安全性和效 力、质量、作用以及适应症上相同的一种仿 制品。 药学等效性(Pharmaceutical equivalence
2、) 如果两制剂含等量的相同活性成分，具 有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量 标准，则可以认为他们是药学等效的。 药学等效不一定意味着生物等效 因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导 致药物溶出或吸收行为的改变。 治疗等效性(Therapeutic equivalence)： 如果两制剂含有相同活性成分，并且临 床上显示具有相同的安全性和有效性，可以 认为两制剂具有治疗等效性。 BA 和BE 均是评价制剂质量的重要指标 ，BA 强调反映药物活性成分 到达体内循环的相对量和速度，是新药研 究过程中选择合适给药途径和确 定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重 要依据之一。BE 则重点在于以预 先
3、确定的等效标准和限度进行的比较，是 保证含同一药物活性成分的不同 制剂体内行为一致性的依据，是判断后研 发产品是否可替换已上市药品使 用的依据。 生物等效性研究方法 优先考虑程度从高到低排列: 药代动力学研究方法 药效动力学研究方法 临床比较试验方法 体外研究方法 药代动力学研究方法 通过测量不同时间点的生物样本中药物浓度， 获得药物浓度-时间曲线（Concentration-Time curve,C-T）来反映药物从制剂中释放吸收到体 循环中的动态过 程。并经过适当的数据，得出 与吸收程度和速度有关的药代动力学参数如曲 线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、达峰 时间（Tmax）等，通过
4、统计 学比较以上参数 ，判断两制剂是否生物等效。 伦伦理问题问题 医学、科学及非科学领域成员组 成的独 立机构； 职责 是确保试验 中受试者的权利，安全 及福利得到的保障； 除了其他的事情外，要对试验 方案、修 改方案以及受试者获得及证明的知情同 意书中涉及的试验 方法和资料进行评价 、批准、并提供持续评 估； 独立的“风险 -收益”评估 伦伦理委员员会的 至少有5名成员； 至少有一名成员的主要研究领域是非科 学领域； 至少有一名成员和试验 无关； 成员之间没有利益冲突； 伦伦理问题问题 方案（至少需要主要研究者签署） 患者知情同意书 研究者手册 受试者招募过程（广告） 受试者例数 受试者例数
5、应当符合统计学要求，对于目前的 统计方法,18-24 例可满足大多数药物对样本量 的要求，但对某些变异性大的药物可能需要适 当增加例数。 一个临床试验的例数多少是由三个基本因素决 定的： （1）显著性水平：即 值的大小，通常取0.05 或5%； （2）把握度：即1- 值的大小，一般定为不小于80%，其中 是犯第 类错误的概率，也就是把实际有效误判为无效的概率； （3）变异性（CV%）和差别（ ） 受试者的选择 受试者入选条件： 一般情况应选择男性健康受试者。特殊作用的药品，则 应根据具体情况选择适当受试者。 选择健康女性受试者应避免怀孕的可能性。 年龄:一般1840 周岁，同一批受试者年龄不宜
6、相差10 岁以上。 体重：正常受试者的体重一般不应低于50kg。按体质指 数(Body Mass Index , BMI)体重（kg）身高2（m2） 计算，一般应在标准体重范围内。同一批受试者体重（ kg）不宜悬殊过大，因为受试者服用的药物剂量是相同 的。 受试者应经过全面体检，身体健康，无心、肝、肾、消化 道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史； 体格检查示血压、心率、心电图、呼吸状况、肝、肾功能 和血象无异常，避免药物体内过程受到疾病干扰； 根据药物类别和安全性情况，还应在试验前、试验期间、 试验后进行特殊项目检查，如降糖药应检查血糖水平。 为避免其他药物干扰，试验前两周内及试验期间禁服任
7、何 其他药物。 实验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料，或某些可能影响代 谢的果汁等，以免干扰药物体内代谢。 受试者应无烟、酒嗜好。如有吸烟史，在讨论结果时应考 虑可能的影响。 受试者分组 必须采用随机方法分组 受试制剂和参比制剂 多采用交叉试验设计 清洗期 是指两次试验周期之间的间隔时间或者交 叉试验时各次用药的间隔时间。 避免前一次所用的药物对后一次试验产生 影响 清洗期的确定依赖于受试药物的T1/2，一 般不小于7个半衰期 参比制剂的选择 原研厂家的同类产品为标准制剂； 使用参比制剂的临床剂量进行BE实验； 试验过程要规范化 空腹给药 至少用150ml水送服，除给药前后一个小时内不 要饮水外，
8、其他时间可以随意饮水； 给药后4小时不要进餐； 如必须餐后给药：进第一口餐开始计时，需要 30分钟之内完成进餐，在第30分钟时给药； 当生物利用度受药物胃肠道通过时间或器官血 流灌注影响时，需要体位及活动标准化； 采样点设计 一般在吸收相部分取2-3 个点，峰浓度附近至少需要3 个点，消除相取3-5 个点。尽量避免第一个点即为Cmax， 预试验将有助于避免这个问题。采样持续到受试药原形或 其活性代谢物35个半衰期时，或至血药浓度为Cmax 的1 10120, AUC0-t/AUC0-通常应当大于80%。 无论半衰期有多长，对于速释药物来说可采样至给药72小 时为止，因为吸收已经完成 PK参数 一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动 力学参数。 生物等效性研究中，主要评价三个参数Cmax, Tmax, AUC。 生物等效检验方法 置信区间法 等效性检验法 贝叶斯法 非参数检验法 目前主要是：90%置信区间法（AUC 和 Cmax）和非参数检验法（Tmax）结合 使用 等效标准 世界各国等效标准中AUC均为：80%- 125%。 Cmax各国不相同 中国： 70-143% 加拿大：点估计值 EMEA：75-133% 日本：80-125%某些药物可放宽 WHO：75-133% 美国：80-125% 南非：75-133 Tmax标准 非参数检验后 P0.05，Tmax无统计学差异