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1、孕激素的临床应用 达芙通的特点和优势 张 炜 复旦大学附属妇产科医院 一、内源性孕激素的来源 n非孕期 颗粒黄体细胞 泡膜黄体细胞 n孕期 妊娠黄体：妊娠早期 滋养层：孕69周后主要来自胎盘合体 滋养细胞 二、孕激素的生理作用 n主要作用：雌激素拮抗 使增殖期子宫内膜转化为分泌期 通过负反馈调节，影响垂体促性腺激 素的分泌 维持妊娠 n乳腺： 与雌激素协同促进乳房发育 n其它作用 体温调节 水钠调节 基础体温、激素水平与子宫内膜基础体温、激素水平与子宫内膜 1 1 14 2814 28 基础基础 体温体温 垂体垂体 激素激素 卵巢卵巢 激素激素 卵巢卵巢 内膜内膜 卵泡黄体黄体 雌激素雌激素
2、孕激素孕激素 FSHFSH LHLH 月经月经卵泡期卵泡期 排卵期排卵期黄体期月经黄体期月经 天数天数 Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16. 天然孕激素 天然存在 人工合成孕激素 结构与孕酮或睾酮相关 三、孕激素的分类 17-羟基孕酮 19-去甲睾酮 醋酸甲羟孕酮 (MPA) 醋酸甲地孕酮 醋酸环丙孕酮 甾烷 甲基炔诺酮 诺孕酯 孕二烯酮 19-去甲孕酮 曲美孕酮 雌烷 炔诺酮 = 醋酸炔诺酮 (NETA) 烯丙雌醇 黄体酮 逆转孕酮 地屈孕酮 孕激素 孕激素制剂 种 类 性 能 制剂规格 作用持续时间 雌素活性 雄素活性 抗雌素 抗
3、雄素 天然孕酮 黄体酮 针剂10mg/支 1天 20mg/支 微囊型孕酮 口服制剂100mg/片 1天 效能为剂量的1/10 孕酮衍生物 甲羟孕酮 片剂2mg,100mg/片 1-3天 (安宫黄体酮) 针剂150mg 1-4天 甲地孕酮 片剂1mg/片 1-3天 (妇宁片) 氯地孕酮 片剂2mg/片 6mg/片 已酸孕酮 弱 弱 针剂125mg/支 10-14天 醋酸环丙孕酮 片剂1mg/片 19去甲睾酮衍生物 炔诺酮 弱 片剂 0.625mg/片 1-3天 (妇康片) 18甲基炔诺酮 片剂0.3mg/片 1-3天 异炔诺酮 片剂2.5mg/片 5mg/片 1-3天 天然孕激素生产 从山药或大
4、豆中 提取薯蓣皂甙元 黄体酮 地屈孕酮 口服黄体酮 须微粒化后才可被生物利用 甾体负荷大 非-孕激素样代谢产物 嗜睡 地屈孕酮 口服低剂量生效 甾体负荷小 单一的孕激素效应 专利技术 九个步骤 九个月时间 花费昂贵 孕激素的结构比较孕激素的结构比较黄体酮和地屈孕酮黄体酮和地屈孕酮 Schindler et al Maturitas 46, Suppl. 1, 87, 2003 O CH 3 H CH 3 CO CH 3 O H CH 3 CO CH 3 CH 3 地屈孕酮黄体酮 n n 碳原子碳原子6-76-7之间多了一个双键之间多了一个双键 n n 9 9、1010位碳原子上的氢原子和甲基与
5、天然孕激素反向位碳原子上的氢原子和甲基与天然孕激素反向 地屈孕酮 CH3 COCH3 CH3 O H 孕激素雄激素 样作用 糖皮质激 素样作用 地屈孕酮 MPA+ 孕酮+ 地屈孕酮与醋酸甲羟孕酮（ MPA）比较 醋酸甲羟孕酮(MPA) CH3 CH3 O 6 O CO OCOCH3 CH Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16. CH3 O ? 10 O OH CCH 地屈孕酮与炔诺酮比较 炔诺酮 孕激素雄激素 样作用 雌激素 样作用 地屈孕酮 炔诺酮+ 孕酮 Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46S
6、I:S7-S16. 地屈孕酮 CH3 COCH3 CH3 O H 黄体酮和孕激素类药物的生物活性 孕激素类药物PAnti-EEAGlucoCAnti-MC 孕酮+ 地屈孕酮+ + 醋酸环丙孕酮( 17-羟孕酮)+ + 甲羟孕酮 ( 17-羟孕酮)+ + 炔诺酮（19-去甲基睾酮）+ 左炔诺孕酮 （19-去甲基睾酮）+ Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S/-S16 P: 孕激素活性 Anti-E:抗雌激素活性 E:雌激素活性 A:雄激素活性 GlucoC: 糖皮质激素活性 Anti-MC:抗盐皮质激素活性 内膜 转转化 抗 Gn 抗 E E同化抗
7、雄糖皮质质 激素 抗盐盐皮 质质激素 天然孕酮 17羟羟孕酮酮 衍生物类 二甲去氢氢孕 酮酮 醋氯氯地孕酮酮 醋环环丙孕酮酮 醋甲地孕酮酮 醋甲孕酮酮 各种孕激素的生物学活性比较 各种孕激素的生物学活性比较 19去甲睾酮酮 类类 内膜 转转化 抗 Gn 抗 E E同化抗雄糖皮质质 激素 抗盐盐皮 质质激素 炔诺酮诺酮+- 去氧炔诺酮诺酮+- 炔诺诺醇 + + - 左炔诺诺孕酮酮+-+- 诺孕酯+-+- 地索高诺酮+-+-?- 孕二烯酮烯酮+-+-+ 地诺孕索 Dienogest +-+- 非绝经期妇女子宫内膜分泌期观察到的理想形态学评分 总体形态学评分 不使用孕 激素 炔诺酮dl-甲基炔 诺酮
8、 醋酸甲羟 孕酮 地屈孕酮孕酮 孕激素有效促使绝经期女性子宫内膜转入分泌期 达芙通用药后 子宫内膜形态图（2） 中晚分泌期 间质蜕膜样细胞（HE 200倍） 达芙通用药后 子宫内膜形态图（2） 中晚分泌期 间质蜕膜样细胞（HE 200倍） 孕激素种类每日剂量 炔诺酮0.35 mg 醋酸甲羟孕酮，MPA5 mg 地屈孕酮10 mg 微粒化黄体酮200 mg King RJ, Whitehead MI Fertil Steril. 1986 Dec;46(6):1062-6. 比较不同的口服孕激素促使子宫内膜达 到分泌期的剂量 1. Schindler AE et al. Maturitas 20
9、03; 46SI:S7-S16. 2. Cagnacci A et al. Maturitas. 2004;48:456-462. 常用孕激素制剂的差异 孕激素地屈孕酮MPA炔诺酮 雄激素样作用 1无轻度有 雌激素样作用 1无无代谢物有 糖皮质激素样作用 1无有无 HDL无影响 (减少雌激素 作用) (雄激素作用) 糖代谢无影响 糖耐量 糖耐量 对乳房的作用用于治疗 乳房涨痛 乳房涨痛 组织培养液中 生长 中枢神经系统（CNS ） 2 焦虑 抑郁与对照组相似 地屈孕酮地屈孕酮药理学特征 20mg/d不影响内源性血浆孕酮水平 Balasch J, Vanrell J, Rivera F et a
10、l. Fertil Steril 1980;34(1):21-23. -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 20 15 10 5 0 时间（天数） 孕酮的血药浓度（ng/ml ） 排卵 月经 达芙通20mg/d 对照组 推荐剂量范围内，不抑制女性排卵, 无升BBT作用 四、孕激素的基本用法 u 单孕激素 u 雌、孕激素序贯疗法 u 雌、孕激素联合周期法 u 雌、孕激素联合连续法 各种各种HTHT方案的示意图方案的示意图 使用雌激素使用雌激素 使用孕激素使用孕激素 A A 连续序贯法连续序贯法 B B 周期序贯法周期序贯法 C C 连续联合法连续联合法 D D 周期
11、联合法周期联合法 五、孕激素的临床应用 n 功血 n 闭经和月经失调 n 黄体功能不足 n 痛经 n 子宫内膜增生症及内膜息肉 n 先兆流产和习惯性流产 n 子宫内膜异位症 n 经前期综合征 n 辅助生殖治疗 n 围绝经期激素补充治疗 月经初潮后的最初2年,50-80%为无排卵周期 部分排卵周期 排卵周期 围绝经期：约20的绝经过渡期妇女出现无排卵功血。 Caruso-Nicoletti M et al. Ital J Ped 2003; 29:110-113. n无排卵型功血 青春期：HPO轴不成熟 围绝经期：HPO轴功能衰退 n有排卵型功血 黄体功能不全 1. 功 血 无排卵功血的内膜特性
12、 雌激素过度刺激，无孕激素拮抗 子宫内膜增殖/增生 雌激素的影响：子宫内膜血管增多，血管生成，前列 腺素形成 缺少孕激素稳定和转化内膜的作用 溶酶体不稳定 内膜脆性增加 不规则脱落 A. Jakimiuk 12.ISGE Congress, 2006 功血治疗-止血 n n 内膜萎缩法（内膜内膜萎缩法（内膜7mm,7mm,出血量大）出血量大） 妇康片妇康片: :止血效果好，但肝功影响大。止血效果好，但肝功影响大。8 8 q12h-q8hq12h-q8h，血，血 止后每三天递减（加用雌激素可减少妇康片用量）止后每三天递减（加用雌激素可减少妇康片用量） MPA:MPA:止血效果略逊妇康片，对肝功影
13、响小。止血效果略逊妇康片，对肝功影响小。6 610mg10mg， q8hq8h，止血后递减，止血后递减 n n 内膜脱落法（内膜内膜脱落法（内膜PV progesterone Because of OHSS risks with HCG, IM progesterone seems to be the drug of choice 黄体期和孕早期黄体支持黄体期和孕早期黄体支持 用药方法 n受精卵移植后开始使用 达芙通 10mg，Tid 黄体酮注射液3050mg，qd，im 黄体酮胶丸：200mg, tid, po 11.达芙通用于激素补充治疗 n 芬吗通 1/10 17E21mg 地屈孕酮10
14、mg 1428 17E22mg 地屈孕酮10mg 1428 芬吗通 2/10 地屈孕酮5mg 128 Stevenson J et al. Climacteric 2005; 8:352-359 芬吗通 1/10 、芬吗通 2/10和血脂代谢 研究设计: 双盲，安慰剂对照，前瞻性，随机化 研究对象: 绝经后妇女, N=579 治疗: 安慰剂； 1 mg 雌二醇联合5 或10 mg 地屈孕酮 2 mg雌二醇联合10 或20 mg地屈孕酮 治疗时间:4周为一个周期，共26个周期 Stevenson J et al. Climacteric 2005; 8:352-359 芬吗通 1/10 、芬吗通
15、 2/10 和血脂代谢 安慰剂 (N=54) 1/5mg (N=62) 1/10mg (N=74) 2/10mg (N=60) 2/20mg (N=67) HDL胆固醇增加% 第13个周期第26个周期 0 5 10 15 20 25 * * * * * * * * 与安慰剂组相比，p1 细胞凋亡 Franke HR, Vermes I. , Maturitas 2003; 46 S1:S55-S58. IMS最新指南(2007年2月)： 不同孕激素对乳腺癌的影响不同 n“与合成孕激素相比，微粒化孕酮或地屈孕酮与雌 激素（口服或皮下给药）联合用药治疗4年（甚至 长达8年）后不增加甚至降低乳腺癌的
16、风险” Climacteric 2007, 10: 181-94 小结：达芙通 有良好的耐受性 n不引起嗜睡 n不给肝脏带来额外的负担 n不会引起痤疮，脂溢性皮炎，脱发或多毛 小结：达芙通 有可靠的安全性 n高度选择性，无雄激素或抗雄激素活性 n推荐剂量，不影响排卵及后代的生育力 n妊娠妇女服用没有明显风险 n不影响糖代谢 n不影响体重、血压、葡萄糖耐量或血脂比率 n不增加血栓形成的风险 小结：达芙通 有卓越的疗效 n提高不孕症、先兆流产及习惯性流产的妊娠成功率 n有效缓解痛经症状 n继发性闭经患者可以引起撤药性出血 n调节月经周期 n明显缓解子宫内膜异位症症状 n经前期综合症伴有月经过多及痛经时也有良好疗效 n用于围绝经妇女激素补充安全性高